Спосіб лікування раку передміхурової залози

Спосіб лікування раку передміхурової залози, що включає руйнування гіпофіза, який відрізняється тим, що виконують кріодеструкцію передньої долі гіпофіза з наступною хіміотерапією шляхом внутрівенного введення естрацита по 200 мг щодоби до зниження рівня простатичного специфічного антигену крові до 4 нг/мл. (19) (21) 99052574 (22) 06.05.1999 (24) 15.02.2001 (33) UA (46) 15.02.2001, Бюл. № 1, 2001 р. (72) Лісовий Володимир Миколайович, Сіпітий Віталій Іванович, Циганков Олександр Васильович, Грозний Сергій Володимирович, Андреєв Ігор Ілліч, Гарагатий Ігор Анатольович, Хареба Геннадій Геннадійович, Черниш Петро Борисович 33983 ком цього методу є велика кількість ускладнень з боку серцево-судинної системи (Henpilson P., Edhag О. // Brit. med. J. - 1986. - Vol. 293. - P. 413), а також порушення водно-електролітного обміну, поразка шлунково-кишкового тракту, пригнічення імунітету (Gardner А. М. N., Setakis N. // Bristol Med. Chir. J. - 1983. - Vol. 98. - P. 117). Для лікування гормонально-залежного раку передміхурової залози також застосовується метод фармакологічної кастрації за допомогою пролонгованих аналогів рилізинг-гормону лютеінізуючого гормону (Попко А. С., Локшин К. Л. "Золадекс" в терапии больных раком предстательной железы. // Урология и нефрология. - 1996. - № 6. - С. 5355). Відповідно до цього методу, місцем дії аналогів рилізинг-гормону лютеінізуючего гормону є гіпоталамо-гіпофизарно-гонадні зв'язки. При їхньому тривалому застосуванні спостерігається ефект супресії секреції гонадотропінів. Як наслідок цього, зменшується секреція лютеінізуючого гормону і рівень тестостерону в сироватці крові знижується до такого рівня, як і після орхіектомії. Суттєвим недоліком цього методу є те, що за наявності ефективності лікування рівної операції двосторонньої орхіектомії необхідно постійне тривале застосування дорогих препаратів. Наприклад, вартість місячного курсу лікування препаратом аналогом рилізанг-гормону лютеінізуючого гормону становить понад 1000 гривень. З метою лікування гормонально-незалежного раку передміхурової залози застосовується моноабо комбінована хіміотерапія. Наприклад, з цією метою застосовують препарати 5-фторурацил, циклофосфамід, стрептозоцин, вінкристін, цисплатина та інші препарати. Ефективним є препарат естрацит, що володіє цитостатичними та естрогенними властивостями і який має високу клінічну ефективність і мінімальну гематологічну токсичність (Портной А. С. Вопросы онкологии. - 1985. Том 31. - № 9. - С. 2-10.). Механізм дії естрациту пов'язаний із використанням фосфорилированого естрадіола, що транспортує частину препарату, що алкілирує, до тканини –“мішені” - раку передміхурової залози, де відбувається визволення nitrogen mustard, що завдає значно більшого гнітючого впливу на активність кислої фосфатази і bглюкуронідази, ніж препарати естрогенної дії. Добова доза препарату для прийому усередину становить 300-600 мг внутрівенно протягом 3-х тижнів. Суттєвим недоліком цього методу є те, що застосування препаратів групи цитостатиків у дозі, необхідної для одержання достатнього лікувального ефекту, супроводжується гематологічною токсичністю. Поряд із фармакологічними, існують також хірургічні методи лікування раку передміхурової залози. Відомий спосіб лікування раку передміхурової залози за допомогою виконання операції двосторонньої орхіектомії (Портной А. С. Хир ургическое лечение аденомы и рака предстательной железы. - Ленинград, 1989. - С. 205-207) Відповідно до цього способу, здійснення операції двосторонньої орхіектомії призводить до видалення головного джерела андрогенів в організмі. Суттєвим недоліком цього методу є те, що видалення гонад не надає впливу на інше джерело андрогенів в організмі - наднирники, що визначає високий від соток рецидиву раку простати після нетривалого ефекту досягн утого в результаті білатеральної орхіектомії (F. Labrie and other // Clin. Invest. Med. 1993. - Vol. 6. - P. 475 - 492). Відомий також спосіб лікування раку передміхурової залози за допомогою трансназального трансфеноїдального нейроаденоліза гіпофіза. (F. Takada. Result of cancer pain relief and tumor regression by pituitary neuroadenolysis and surgical hypophysectomy // Ishia S., Lipton S., Maffe zzoli G.F. (Eds.), Pain Treatment, Verona, Cortina International, 1983. - P. 103-114). Спосіб виконується за допомогою пункційних голок оригінальної авторської конструкції. У більшості випадків використовується нейролептанальгезія. Місцева анестезія використовується тільки у випадках із високим операційним ризиком. Носова порожнина обполіскується антисептичним розчином. Голка вводиться через праву ніздрю в напрямку до турецького сідла. Виконується рентгеноскопія в бічній і прямій проекції для корекції напрямку голки. Після цього клиновидна пазуха пунктується та обполіскується антисептичним розчином через голку. Потім голка вводиться далі і зупиняється біля зовнішньої поверхні дна турецького сідла. Інша голка вводиться через голку замість тонкого зонда і за допомогою постукування молоточком, під рентгенологічним контролем, вводиться в порожнину турецького сідла. Після цього в порожнину турецького сідла вводиться чистий етиловий спирт у кількості від 0,8 до 2,0 мл, чим досягається деструкція всього гіпофіза. Після чого голки видаляються. Зазначений спосіб є найбільш близьким за технічною суттю і результатом до того, що заявляється, і тому цей спосіб обраний прототипом. Суттєвим недоліком цього методу є ушкодження гіпофіза в цілому, у тому числі і задньої долі, внаслідок чого в післяопераційному періоді в більшості випадків розвивається нецукровий діабет. Крім того, відбувається затікання етилового спирту в третій шлуночок, що призводить до ушкодження прилеглих структур головного мозку, а також необхідність багатократного виконання вищевказаної маніпуляції для досягнення ефекту купірування больового синдрому і відсутність впливу на популяції андрогеннечутливи х клітин, резистентних до гормональної терапії, унаслідок чого неминуче настає рецидив захворювання. У основу даного винаходу покладено задачу підвищення ефективності лікування раку передміхурової залози шляхом впливу, як на андрогенчутливі, так і на андрогеннечутливі клітини пухлини раку передміхурової залози, а також зниження кількості післяопераційних ускладнень, шляхом запобігання ушкодження задньої долі гіпофіза і прилеглих структур головного мозку. Покладена задача вирішується тим, що у відомому способі лікування раку передміхурової залози, що включає р уйнування гіпофіза, відповідно до винаходу, виконують деструкцію передньої долі гіпофіза з наступною хіміотерапією. При цьому руйнування долі гіпофіза виконують шляхом кріодеструкції, а хіміотерапію виконують вн утрівенним введенням естрациту, починаючи з першої доби після операції, щодня по 200 мг на добу до 2 33983 зниження рівня простатичного специфічного антигену крові до 4 нг/моль. Індивідуально, залежно від анатомічних особливостей хворого, роблять кріодеструкцію не усього гіпофіза, а лише його передньої долі, що виключає таке ускладнення як нецукровий діабет. Контакт кріозонду з тканиною гіпофіза не передбачає введення якихось речовин в область турецького сідла, що виключає підвищення тиску в цій зоні і таким чином виключає ішемічні розлади мозкової тканини, а також виключає деструкцію прилеглих субстратів унаслідок затікання препарату, що вводять, в ділянку третього шлуночка головного мозку, як у способі-прототипі. Однократний селективний вплив на гіпофіз призводить до деструкції передньої долі, що обумовлює стійкий довгостроковий ефект пригнічення синтезу андрогенів наднирників і гонад, що призводить до відсутності андрогенної стимуляції залози. Застосування ад'ювантної хіміотерапії препаратом естрацит проводять у малих дозах одночасно, що зводить до мінімуму його побічну дію, зокрема, гематологічну токсичність, і в той же час це дозволяє достатньо ефективно впливати на гормоннечутлнві клітини раку передміхурової залози. Таке комплексне лікування в кінцевому рахунку призводить до регресу пухлинної тканини передміхурової залози і його метастазів, купіруванню больового синдрому, зменшенню обструкції сечовидільних шляхів і, як наслідок, зменшенню дизурічних явищ, підвищенню якості життя хворих раком передміхурової залози. Спосіб виконують таким чином. Роблять комп’ютерно-томографічне дослідження гіпофіза. На знімках комп'ютерних томограм наносять координати у вигляді квадратної сітки 3х3 мм і розраховують розмір і зони селективної кріодеструкції гіпофіза. Хворого вкладають у стереотаксичний апарат, голову фіксують у 3-х точках (лобові бугри - потилична кістка). За допомогою спеціального направляючого фіксуючого пристрою вводять трепан-напрямувач у порожнину носа. Внутрішній діаметр трепана 1,6 мм. Виконують рентген - контроль напрямку трепану у 2-х проекціях. Виконують корекцію напрямку трепана і роблять трепанацію передньої стінки головної пазухи, аналогічно трепанації кістки корончатою фрезою. Трепан просувається за допомогою напрямувача до дна турецького сідла. На цьому етапі виконується черговий рентген-контроль для визначення напрямку і місця місцезнаходження трепана в 2-х проекціях. Потім за допомогою спеціальних фрез накладають фрезевий отвір у дні турецького сідла. За допомогою гострого аспіратора діаметром 1,4 мм роблять пункцію твердої мозкової оболонки. У центр гаданої кріодеструкції вводять кріозонд діаметром 1,2 мм під рентген контролем у 2-х проекціях. Виконують селективну кріодеструкцію передньої долі гіпофіза шляхом перфузії рідкого азоту через кріозонд. Витягають кріозонд, тампонують дно турецького сідла м'язом хворого з біологічним клеєм. З першого дня після операції призначають естрацит у дозі 200 мг на добу вн утрівенно. У процесі лікування регулярно, через тиждень проводяться дослідження рівня простатичного специфічного антигену крові. При зниженні рівня простатичного специфічного анти гену крові нижче 4 нг/мл, лікування естрацитом припиняють. Надалі естрацит призначають при виявленні підвищення рівня простатичного специфічного антигену крові до 20 нг/мл при періодичному обстеженні хворого. Таким чином, у результаті виконання селективної стереотаксичної пункційної кріодеструкції передньої долі гіпофіза, хворий надалі не потребує проведення гормональної терапії для впливу на андрогенчутливі клітини раку передміхурової залози, а лікування здійснюють шляхом періодичного застосування естрациту в мінімальній дозі. Наводимо таке спостереження. Хворий Семенихін А. Я., 1943 p. н., поступив у Нефроурологічний центр на базі обласної клінічної лікарні 27.08.97 p. із скаргами на виражені болі в поперековій області, різку кволість, біль в животі, відсутність апетиту, зменшення добової кількості сечі до 200-300 мл, утр уднене сечовипускання. Відомо, що хворий протягом 2-х тижнів знаходився в ЦРЛ із діагнозом: гіпертонічна хвороба ІІІ ст. Первинно зморщена нирка. ХНН ІІІ ст. Хронічний гепатит. Хворий був госпіталізований в урологічне відділення ХОКЛ для уточнення діагнозу. При надходженні стан хворого важкий. Хворий зниженого харчування, шкірні покрови бліді, є трофічні виразки шкіри нижніх кінцівок. Аускультація серця: ритм галопу, ЧСС -140 уд/хв., артеріальний тиск 170/100 мм.рт. ст. Язик сухий, обкладений сірим нальотом. Живіт м'який, симптомів подразнення очеревини немає. Печінка збільшена: на 15 см нижче краю реберної дуги. Симптом Пастернацького позитивний по обидва боки. Додаткові дослідження. Клінічний аналіз крові: зр-2,9х1012/л, Hb-77 г/л, Л -6,9х109/л, пал - 9%, сегм - 70%. Б - 2%. Л - 13%. М - 6%, ШОЕ - 4 мм/г. Клінічний аналіз сечі: кіл-ть - 70 мл; колір - св. жовтий; прозорість - поміркована; РН - 6,0; білок - немає; глюкоза - немає; епітелій: перехідний 1-2 у полі зору, нирковий - одиничні в полі зору; лейкоцити: 8-10 у полі зору; еритр: 1-2 у полі зору; циліндри: епітеліальні місцями; слиз - поміркована кіл-ть; солі, бактерії: немає. Сечовина крові: 57,5 ммоль/л. Креатинін крові: 1581 мкмоль/л., цукор крові: 6,4 ммоль/л. ПСА: 44 нг/моль. Тестостерон крові: 38,5 нмоль/л. УЗД: нирки в типовому місці. Права нирка: 14,8х7,5 см. Паренхіма підвищеної ехогенності, ЧМС розширена, ниркова миска 4,0 см. Ліва нирка: 13,5х8,4 см. Паренхіма підвищеної ехогенності, ЧМС розширена, ниркова миска 3,0 см. Передміхурова залоза: 4,5х4,0 х4,0 см ехогенность підвищена, капсула ущільнена, ехоструктура однорідна. Ректально: ампула прямої кишки вільна. Передміхурова залоза розміром 4,5х4х4 см дерев'янистої щільності, горбиста. Міждольова борозна не визначається, слизова над залозою рухлива. Рентгенологічно виявлена наявність метастазів у легких і хребті . Клінічний діагноз: рак передміхурової залози з проростанням усть сечоводів. Т4N1 M1. Двосторонній уретерогідронефроз. ХНН - 4 ст. Хворому була виконана крізьшкіряна пункційна нефростомія правої нирки, проводилася інтенсивна терапія з кількаразовим виконанням сеансів гемодіалізу. Анемія коригувалась шляхом гемотрансфузій. Після зменшення тяжкості стана хворому виконана 3 33983 селективна стереотаксична пункційна кріодеструкція передньої долі гіпофіза вищеописаним способом. Післяопераційний період гладкий. З першого дня після операції призначено естрацит у дозі 200 мг на добу внутрівенне. Контроль ПСА крові через 1 тиждень - 3,8 нг/моль. Лікування естрацитом припинено. Через 2 тижні після операції: стан задовільний, сечовипускання вільне, біль в поперековій області, обумовлена наявністю метастазів у хребет, хворого не турбує. УЗД: нирки в типовому місці. Права нирка: 13,6х7,6 см. Паренхіма підвищеної ехогенності, ЧМС розширена, ниркова миска: 1,3 см. Ліва нирка: 13,8х7,6 см, паренхіма підвищеної ехогенності, ЧМС розширена, ниркова миска: 2,4 см. Передміхурова залоза: 4,2х3,7х 3,2 см, ехогенность підвищена, капсула ущільнена, ехостр уктура однорідна. Клінічний аналіз крові: ер - 3,1х1012/л Нb - 87 г/л. Л - 9,2х109/л, пал - 16%, сегм - 59%, Б – зрідка, Л - 11%. М - 13%, ШОЕ – 55 мм/г. Клінічний аналіз сечі: кіль-ть: 150 мл; колір - св. жовтий; прозорість - каламутна; питома вага 1,009; РН - 6,0; білок - 0,091 г/л; глюкоза - немає; епітелій: перехідний місцями; лейкоцити: на все поле зору; еритр: 5-10 у полі зору; циліндри - не має; слиз - збільшена кіль-ть. Сечовина крові: 6,2 ммоль/л. Креатин: крові: 110,6 мкмоль/л., цукор крові: 4,9 ммоль/л. ПСА: 3,9 нг/мл, тестостерон крові: 10,5 нмоль/л. Хворий виписаний у задовільному стані. Нами проведений аналіз ефективності лікування хворих раком передміхурової залози за способом прототипом і заявленим способом (див. таблицю). Наведені дані ілюструють більш високу ефективність запропонованого способу лікування раку передміхурової залози порівняно з прототипом, після застосування якого спостерігається більша кількість ускладнень. Таким чином, спосіб, що заявляється, дозволяє проводити лікування раку передміхурової залози з достатньо високим клінічним ефектом, вираженому в стійкому регресі пухлинної тканини і, як наслідок, зменшенні обструкції сечовивідних шляхів та зниженні дизурічних явищ, купіруванню больового синдрому, зниженні рівня тестостерону та простатичного специфічного антигену крові, що призводить до підвищення якості життя хворих за наявності мінімальної кількості ускладнень. 4 33983 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 5