Стійкий до уф-випромінювання трансдермальний пластир

1. Трансдермальна терапевтична система, що складається з тильного шару, принаймні однієї матриці, що містить діючу речовину, та необов'язкової плівки, яка видаляється, а також містить УФпоглинач, яка відрізняється тим, що між тильним шаром і найбільш віддаленою від поверхні шкіри матрицею, яка містить діючу речовину, передбачений липкий шар, що містить принаймні один УФпоглинач, а між липким шаром, який містить УФпоглинач, і найбільш віддаленою від поверхні шкіри матрицею, яка містить діючу речовину, є принаймні один розділовий шар, непроникний для діючої речовини та УФ-поглинача. 2. Трансдермальна терапевтична система за п.1, яка відрізняється тим, що окремі шари розташовуються в наступній послідовності, рахуючи від дальньої від шкіри сторони: тильний шар, липкий шар, що містить УФ-поглинач, розділовий шар та одно- або двошарова матриця, що містить діючу речовину, поверхня якої, що приклеюється до шкіри, закрита захисною плівкою, 3. Трансдермальна яка видаляється. терапевтична система за будьяким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що віднесена до одиниці площі маса липкого шару становить від 5 до 50 г/м 2, краще від 20 до 30 г/м 2. 4. Трансдермальна терапевтична система за будьяким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розділовий шар має товщин у в межах від 4 до 23 мкм, краще від 4 до 10 мкм. 2 (19) 1 3 77902 4 метилбензиліденборнан-2-он, 3-(4тим, що УФ-поглинач(-і) є безбарвним(-и) або сульфон)бензиліденборнан-2-он і/або метилсульмає(мають) жовтувате забарвлення. фат 3-(4'-триметиламоній)бензиліденборнан-213. Трансдермальна терапевтична система за ону, похідну саліцилової кислоти, краще 4будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється ізопропілбензилсаліцилат, 2-етилгексиловий ефір тим, що вона є прозорою або злегка напівсаліцилової кислоти і/або 3,3,5прозорою. триметилциклогексилсаліцилат, бензотриазоли, 14. Трансдермальна терапевтична система за краще 2-(5-хлор-2Н-бензотриазол-2-іл)-6-(1,1будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється диметилетил)-4-метилфенол, 2,4,6'-трианілін-nтим, що діючою речовиною є принаймні один гор(карбо-2'-етилгексил-1'-окси)-1,3,5-триазин, 3мон. імідазол-4-ілакрилову кислоту, ефір 3-імідазол-415. Трансдермальна терапевтична система за ілакрилової кислоти, 2-феніленбензімідазол-5будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється сульфонову кислоту і/або її калієві, натрієві та тим, що фармацевтичною(-ими) діючої(-ими) ретриетаноламінові солі, 2-ціан-3,3-дифенілакрилову човиною(-ами) є гестаген(-и), краще гестоден або кислоту, терефталоїлідендикамфорсульфонову левоноргестрел. кислоту, бутилметоксидибензоїлметан, бензофе16. Трансдермальна терапевтична система за нон і/або похідні бензофенону, краще бензофенонбудь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється 3 і/або бензофенон-4. тим, що вона не має мембрани, яка регулює виві12. Трансдермальна терапевтична система за льнення діючої речовини. будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється Даний винахід стосується нової, стійкої до УФ-випромінювання трансдермальної терапевтичної системи (ТТС), що складається з тильного шару, принаймні однієї матриці, що містить діючу речовину, та необов'язкової плівки, що видаляється, а також містить УФ-поглинач та у якій між тильним шаром і найбільш віддаленою від поверхні шкіри матрицею, що містить діючу речовину, передбачений липкий шар, що містить принаймні один УФ-поглинач, а між липким шаром, що містить УФ-поглинач, і найбільш віддаленою від поверхні шкіри матрицею, що містить діючу речовину, є принаймні один розділовий шар, непроникний для діючої речовини та УФпоглинача. З публікації Briscart & Plaizier-Vercammen [Proc. 2nd World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI/APV, 1998, cc.1231-1232] відомі спроби використання світлочутливих діючих речовин, що поглинають УФ-промені спектра А та спектра В, у складі сонцезахисних кремів. Відома далі можливість захисту ТТС, що містять світлочутливі діючі речовини, алюмінізованими або лакованими покривними плівками, що мають привабливий зовнішній вигляд та які використовуються як тильний шар подібних ТТС. [В DE 19912623 А1] описаний спосіб захисту терапевтичних лікарських форм, систем або їх компонентів, який повинен забезпечувати специфічний в кожному випадку захист від деструкції під шкідливим впливом таких факторів, як кисень повітря, волога і/або світло. В ци х цілях пропонується використовувати світлозахисні речовини, які поглинають, відповідно відбивають електромагнітні хвилі, як які застосовують поглиначі, відповідно відбивачі, до спектру поглинання, відповідно відбиття яких потрапляє такий діапазон довжин хвиль, що під впливом випромінювання, яке знаходиться у ньому, світлочутли ва речовина, відповідно її компоненти втрачають стабільність. Як покривні плівки про понується крім іншого використовувати забарвлені полімерні плівки, можливість застосування яких проілюстрована на прикладі діючої речовини лацидипіну, що являє собою похідну 1,4дигідропіридину. Однак забарвлення полімерних плівок, що мають високу гнучкість, є складним завданням і не забезпечує надійний захист від світла через розтріскування фарбового шару, що нерідко відбувається на полімерній плівці. Крім цього [з DE 10053375 С1] відома трансдермальна терапевтична система (ТТС), яка складається з полімерної матриці, що містить діючу речовину, та тильного шару, які міцно з'єднані між собою, відповідно, утворюють багатошаровий матеріал та які містять поглинаючу випромінювання УФ-області спектра безбарвну речовину, що не має власної фармакологічної дії. Недоліки такого технічного рішення полягають у тому, що: - взаємодія, що відбувається в деяких випадках у полімерній матриці, між поглинаючою випромінювання УФ-області спектра безбарвною речовиною та діючою речовиною впливає на стабільність ТТС; - міцне сполучення полімерної матриці з проникним для діючої речовини тильним шаром може стати причиною неприпустимо високої дифузії діючої речовини з полімерної матриці в тильний шар, що стосується насамперед тильних шарів з поліпропілену, поліетилену або поліуретану, і в остаточному випадку може привести до проступання або викристалізовування діючої речовини на зовнішній поверхні тильного шару/захисної плівки; - безпосередній контакт шкіри з поглинаючими випромінювання УФ-області спектра речовинами, що присутні у тильному шарі/захисній плівці, може викликати подразнення шкіри. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу було покладено завдання запропонувати оснащену світлочутливою діючою речо 5 77902 6 виною лікарську форму для трансдермального поглинач(-і) може(можуть) бути присутнім тільки в застосування, яка мала б високу стабільність або липкому шарі й може(можуть) бути безбарвним(стійкість і не мала б зазначених вище недоліків. и) або мати жовтувате забарвлення. Зазначене завдання вирішується відповідно Крім цього в пропонованій у винаході ТТС до винаходу за допомогою пропонованої в ньому УФ-поглинач, що міститься в липкому шарі, може трансдермальної терапевтичної системи, що являти собою суміш двох або більше поглинаюскладається з тильного шару, принаймні однієї чих випромінювання УФ-області спектра речовин матриці, що містить діючу речовину, та необов'яі може бути вибраний із групи, що включає nзкової плівки, що видаляється, а також містить амінобензойну кислоту, похідну амінобензойної УФ-поглинач та у якій між тильним шаром і найкислоти, бажано 2-етилгексиловий ефір 4більш віддаленою від поверхні шкіри матрицею, диметиламінобензойної кислоти і/або поліетоксіщо містить діючу речовину, передбачений липкий етиловий ефір 4-біс-(поліетоксил)амінобензойної шар, що містить принаймні один УФ-поглинач, а кислоти, коричну кислоту, по хідні коричної кисломіж липким шаром, що містить УФ-поглинач і ти, краще ізоаміловий ефір 4-метоксикоричної найбільш віддаленою від поверхні шкіри матрикислоти і/або 2-етилгексиловий ефір 4цею, що містить діючу речовину є принаймні один метоксикоричної кислоти, 3-бензиліденборнан-2розділовий шар, непроникний для діючої речовион, похідні бензиліденборнан-2-ону, краще 3-(4')ни та УФ-поглинача. метилбензиліденборнан-2-он, 3-(4Окремі шари в пропонованій у винаході ТТС сульфон)бензиліденборнан-2-он і/або метилсуможуть розташовуватися в наступній послідовнольфат 3-(4'-триметиламоній)бензиліденборнан-2сті, рахуючи від дальньої від шкіри сторони: ону, похідну саліцилової кислоти, краще 4тильний шар, липкий шар, що містить УФізопропілбензилсаліцилат, 2-етилгексиловий ефір поглинач, розділовий шар та одно- або двошаросаліцилової кислоти і/або 3,3,5ва матриця, що містить діючу речовину, поверхня триметилциклогексилсаліцилат, бензотриазоли, якої, що приклеюється до шкіри, закрита захискраще 2-(5-хлор-2Н-бензотриазол-2-іл)-6-(1,1ною плівкою, яка видаляється. диметилетил)-4-метилфенол, 2,4,6'-трианілін-лКрім цього розділовий шар пропонованої у (карбо-2'-етилгексил-1'-окси)-1,3,5-триазин, 3винаході ТТС може мати товщину в межах від 4 імідазол-4-ілакрилову кислоту, ефір 3-імідазол-4до 23мкм, краще від 4 до 10мкм, і може бути ілакрилової кислоти, 2-феніленбензімідазол-5утворений бар'єрним полімером. Як такі бар'єрні сульфонову кислоту і/або її калієві, натрієві та полімери можна використовувати поліетилентетриетаноламінові солі, 2-ціан-3,3рефталат, поліакрилонітрил, полівінілхлорид, дифенілакрилову кислоту, терефталоїлідендикаполівініліденхлорид або їх співполімери або багамфорсульфонову кислоту, бутилметоксидибензотошарові плівки, що складаються з них. Матриця їлметан, бензофенон і/або його похідні, краще пропонованої у винаході ТТС може бути виконана бензофенон-3 і/або бензофенон-4. УФ-поглинач(такою, що самоклеїться, й може не мати мембраі) може(можуть) бути безбарвним(-и) або мати ни, яка регулює вивільнення діючої речовини, а жовтувате забарвлення. також може бути виконана в основному з полімеПропонована у винаході ТТС може бути, крім рів, вибраних із групи, що включає поліізобутитого, прозорою або трохи напівпрозорою. лен, полібутен, поліакрилат, полідиметилсилокЯк фармацевтично діюча речовина в пропосан, блок-співполімер стиролу й ізопрену та нованій у винаході ТТС може використовува тися поліізопрен. Віднесена до одиниці площі маса принаймні один гормон) що може являти собою матриці може відповідно до винаходу становити гестаген(-и), бажано гестоден або левоноргествід 30 до 150г/м 2, краще від 50 до 120г/м 2, особрел. ливо краще приблизно 100г/м 2. Пропонована у винаході ТТС має наступні Тильний шар пропонованої у винаході ТТС переваги перед традиційними ТТС з світлочутлиможе бути утворений прозорою плівкою з полімевими діючими речовинами: ру, вибраного із групи, що включає поліпропілен, - варіювання товщини шару, що містить УФполіетилен, поліуретан, складний поліефір, співпоглинач або концентрації УФ-поглинача, що місполімер етилену та вінілацетату, поліетилентетиться в ньому, дозволяє точно відрегулювати рефталат та їх суміші, і може бути проникним для ступінь захисту від УФ-випромінювання на необдіючої речовини. хідний. У цьому полягає особлива перевага пеКрім цього в пропонованій у винаході ТТС ред традиційними ТТС із закладеним в них захиУФ-поглинач може міститися в розчиненому вистом від УФ-випромінювання; гляді в липкому шарі в концентрації в межах від - виключається 1 контакт УФ-поглинача з дію0,5 до 10мас.%, краще від 1,0 до 5,0мас.%, найчою речовиною, відповідно з діючими речовинабільш краще від 2,0 до 4,0мас.%, а сам липкий ми в матриці, що містить її(їх), а тим самим вишар може бути таким, що самоклеїться, й може ключається й можливість реакції між УФбути виконаний в основному з полімерів, вибрапоглиначем, відповідно продуктами його розкланих із групи, що включає поліізобутилен, полібудання, які можуть утворитися під дією світла, з тен, поліакрилат, полідиметилсилоксан, блокдіючою речовиною, відповідно діючими речовиспівполімер стиролу та ізопрену та поліізопрен. нами; Віднесена до одиниці площі маса липкого шару - при використанні проникної для діючих реможе становити від 5 до 50г/м 2, краще від 20 до човин покривної плівки дифузія діючої речовини 30г/м 2. при зберіганні ТТС може досягати неприпустимо Крім того, у пропонованій у винаході ТТС УФвисокого рівня, внаслідок чого діюча речовина 7 77902 8 може проступати або викристалізуватися на зовопромінення все ще становив близько 99% від нішній поверхні покривної плівки. Подібний ефект початкової кількості світлочутливої діючої речоможна спостерігати, наприклад, при використанні вини, тоді як вміст діючої речовини в ТТС, що покривних плівок з поліпропілену, поліетилену відповідає лікарській формі II, вже після 7або поліуретану. Передбачений ж відповідно до годинного її УФ-опромінення становив лише бливинаходу розділовий шар між шаром, що містить зько 24% від початкової кількості світлочутливої УФ-поглинач, та шаром, що містить діючу речодіючої речовини (див. прикладену до опису діагвину, виконує функції бар'єру, який запобігає раму). Сказане свідчить про те, що пропонована втраті діючої речовини внаслідок її дифузії через у винаході ТТС у реальних умовах її застосуванпокривну плівку. ня має поліпшений захист від сонячних променів, Крім цього при використанні пропонованої у оскільки відповідний ефект захисту від УФвинаході ТТС вдається уникнути контакту шкіри з випромінювання в пропонованій у винаході ТТС УФ-поглиначами, а тим самим і можливого по(лікарська форма І) набагато вищий в порівнянні дразнення шкіри. з порівняльною ТТС (лікарська форма II). Нижче даний винахід і його переваги більш Приклад 2 докладно розглянуті на прикладах. У цьому прикладі виготовляли лікарську фоПриклад 1 рму, що містила світлочутливу діючу речовину із У цьому прикладі виготовляли дві лікарські групи гестагенів та яка мала один липкий шар та форми, що містять світлочутливу діючу речовину один розділовий шар з поліетилентерефталату із групи гестагенів. Лікарська форма І мала один (Hostaphan®, фірма Mitsubishi Polyester, Вісбалипкий шар, що містив 3мас.% УФ-поглинаючої ден). речовини, і один розділовий шар. Лікарська форЛікарська форма мала наступний склад: ма II не містила ні липкого, ні розділового шарів і 1. матриця, що містить діючу речовину, яка використовувалася як порівняльна лікарська фоскладається на 1,9% з гестагену та на 98,1% із рма. Обидві лікарські форми мали матрицю, що клею на основі поліізобутилену, містила як діючу речовину світлочутливий геста2. липкі шари 1 та 2, що складаються на 3% із ген, і були оснащені тильним шаром з поліетилепродукту U vinul®MC80 і на 97% із клею на основі ну, утворюючи тим самим ТТС. поліакрилату. Лікарська форма І мала наступний склад: Uvinul®MC80 (фірма BASF, Людвігсха фен) 1. матриця, що містить діючу речовину, і яка являє собою похідну метоксикоричної кислоти. складається на 1,9% з гестагену та на 98,1% із Приклад 3 клею на основі поліізобутилену, У цьому прикладі виготовляли лікарську фо2. липкий шар, що складається на 3% із прорму, що містила світлочутливу діючу речовину із дукту Tinuvin ® 326 і на 97% з клею на основі полігрупи гестагенів та яка мала два липких шари та ізобутилену. два розділових шари з поліетилентерефталату Tinuvin® 326 (фірма США, Лампертгейм) яв(Hostaphan®, фірма Mitsubishi Polyester, Вісбаляє собою УФ-поглинач із класу гідроксифенілбеден). нзотриазолів. Лікарська форма мала наступний склад: Для дослідження світлозахисної дії обидві лі3. матриця, що містить діючу речовину, яка карські форми впродовж проміжку часу, що досяскладається на 1,9% з гестагену та на 98,1% із гає 14 год., піддавали впливу світла, що включає клею на основі поліізобутилену, УФ-область спектра, з довжиною хвилі в діапазо4. липкі шари 1 та 2, що складаються на 3% із ні від 300 до 800нм. Як джерело випромінювання продукту Uvinul®M40 і на 97% із клею на основі використовували ксенонову лампу. Між джереполіакрилату. лом випромінювання та зразками, що піддавали Uvinul®M40 (фірма BASF, Людвігсхафен) явУФ-випромінюванню, поміщали фільтруючу сисляє собою похідну бензофенону. тему (тип: фільтр Suprax®), моделюючи таким Приклади 4-12 шляхом опромінення, якому ТТС піддається в У цьому прикладі виготовляли лікарські форреальних умовах її застосування. Після цього ми, які містили світлочутливу діючу речовину із визначали вміст у ТТС діючої речовини. При групи гестагенів і мали принаймні по одному липцьому було встановлено, що вміст діючої речокому шару, що містив клей на основі поліізобутивини в ТТС, що відповідає лікарській формі І та лену та який мав зазначений нижче склад, і розмає липкий шар з УФ-поглинаючою речовиною, і діловому шару та виконану аналогічно прикладам розділовий шар, після 14-годинного УФ1-3 матрицю, що містить діючу речовину. Склад липкого шару Tinuvin® 326 [%] Клей на основ і поліізобутилену [%] Віднесена до одиниці площі маса [г/м 2] Приклади 13-21 У цьому прикладі виготовляли лікарські форми, які містили світлочутливу діючу речовину із групи гестагенів і мали принаймні по одному лип 4 2 98 20 5 2 98 30 6 2 98 50 7 3 97 20 Приклади 8 3 97 30 9 3 97 50 10 4 96 20 11 4 96 30 12 4 96 50 кому шар у, що містив клей на основі поліакрилату та який мав зазначений нижче склад, і розділовому шару та виконану аналогічно прикладам 1-3 матрицю, що містить діючу речовиную. 9 77902 Склад липкого шару 13 2 98 20 Tinuvin® 326 [%] Клей на основ і поліакрилату [%] Віднесена до одиниці площі маса [г/м 2] Приклади 22-30 У цьому прикладі виготовляли лікарські форми, які містили світлочутливу діючу речовину із групи гестагенів і мали принаймні по одному липСклад липкого шару UvinurMC80 Uvinul® M40 Клей на основ і поліізобутилену Клей на основ і поліакрилату Г%] Віднесена до одиниці площі маса [г/м 2] Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 10 14 2 98 30 15 2 98 50 16 3 97 20 Приклади 17 18 3 3 97 97 30 50 19 4 96 20 20 4 96 30 21 4 96 50 кому шару, що мав зазначений нижче склад, і розділовому шару та виконану аналогічно прикладам 1-3 матрицю, що містить діючу речовину. 22 2 98 23 5 95 24 8 92 25 2 98 Приклади 26 5 95 27 8 92 20 30 50 20 30 50 Підписне 28 2 29 5 30 8 98 20 95 ЗО 92 50 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601