Спосіб наногіпертермії злоякісних пухлин

Реферат: Спосіб наногіпертермії злоякісних пухлин включає сумісне застосування магнітної нанорідини та зовнішнього змінного магнітного поля. Магнітну рідину манганіту перовскіту La1-xSrxMnO3 (0≤х≥0,3) з розміром наночасток 30-40 нм та значенням втрати специфічної енергії 360 W/g вводять у пухлину за 3 хвилини до початку дії змінного магнітного поля. UA 80013 U (12) UA 80013 U UA 80013 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме онкології, і може бути застосована при комплексному лікуванні онкологічних хворих. Серед різних методів підвищення ефективності променевої та хіміотерапії злоякісних пухлин найбільш дієвим є метод гіпертермії (ГТ), використання якого протягом вже більш як 30 років у комплексному лікуванні деяких категорій онкологічних хворих дозволило підвищити показник 5річної виживаності у 1,5-2,0 рази [1]. Метод ГТ включено у протоколи лікування онкологічних хворих у клініках Європи, США, Японії, Китаю, Південної Кореї, Індії, Росії, України, Білорусі. ГТ (локальна та регіонарна) є селективним нагрівом пухлинної тканини до 43-44 °C, при якій спостерігаються пряма цитотоксична дія на клітини та радіосенсибілізуючий ефект, що найбільш виражений серед існуючих радіомодифікаторів [2]. Встановлено також хіміосенсибілізуючу дію ГТ [3] та імуномодулючий ефект, що позитивно впливає на результати лікування [4]. Більш ефективне та широке застосування ГТ в клініці ускладнюється тим, що для індукції ГТ пухлин використовують генератори електромагнітного випромінювання у діапазоні частот 8-434 МГц (мікрохвильове випромінювання), які не здатні забезпечити гомогенний розподіл температури (43-44 °C) у пухлинному вузлі через особливості мікрофізіології пухлинної тканини [5]. Це знижує терапевтичну ефективність ГТ та призводить до перегріву оточуючих пухлину нормальних тканин з ураженням їх функцій [6]. Застосування сучасних мікрохвильових генераторів практично неможливо для ГТ пухлин внутрішніх органів, тому що випромінювання у мікрохвильовому діапазоні не проникає глибше 7-10 см від поверхні тіла. Як найближчий аналог вибраний спосіб гіпертермії (Presentation of a new magnetic field therapy system for the treatment of human solid tumors with magnetic fluid hyperthermia / A. Jordan, R. Scholz, K. Maier-Hauff [et al.] // J. Magn. Magn. Mater.-2001. - V. 225. - P. 118-126), який використовує нанорозмірні частки магнетиту (Fе3О4), вкриті аміносиланом, що здатні нагріватись у змінному магнітному полі (ЗМП) та нагрівати при цьому оточуюче середовище, зокрема пухлину. Позитивним в найближчому аналозі є те, що магнітну рідину з наночастками феромагнетику вводять у пухлину, на яку діють змінним магнітним полем, що призводить до нагріву наночасток та підвищенню температури пухлини. Недоліком найближчого аналога є те, що наночастки магнетиту мають високу температуру фазового переходу (точка Кюрі), що призводить до гетерогенного нагріву пухлини та перегріву оточуючих нормальних тканин. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб наногіпертермії злоякісних пухлин шляхом використання гетерозаміщених манганітів перовскиту (La 1-xAxMnO3), які характеризуються феромагнетизмом в області х=0,25÷0,5 з температурою Кюрі, котра дорівнює 50-77 °C, що дасть можливість нагріти пухлину до терапевтичних значень температури без підвищення температури оточуючих пухлину нормальних тканин. Поставлена задача вирішується наступним чином. У пухлину повільно вводять певний об'єм магнітної рідини наночасток манганіту перовскиту (розмір наночастинок 30-40нм, значення втрати специфічної енергії 360 W/g), після чого на пухлину починають діяти зовнішнім змінним магнітним полем, дія якого триває 30 хвилин. Температура пухлини на 30-й хвилині дії змінного магнітного поля становить 43-44 ºС, в оточуючій м'язовій тканині - 37-39 °C. Процедуру повторюють тричі, при цьому у наступні рази магнітну рідину або не вводять, або додають в залежності від зміни об'єму пухлини (у разі його збільшення магнітну рідину вводять повторно). Прикладами реалізації заявленого способу можуть вважатися наведені приклади експериментальних досліджень. І. Щура (маса 180 г) з перещепленою у м'яз стегна карциномою Герена (об'єм пухлини на 3 момент впливу 1,5 см ) ввели у наркоз (каліпсовет плюс у дозі 0,1 мл/100 г маси). У пухлину ввели 1 мл магнітної рідини манганіту перовскіту La1-xSrxMnO3 (0≤х≥0,3). Щура розмістили у спеціально розробленій сітці-гамачку для фіксації, при цьому стегно з пухлиною локалізували у спіралі генератора змінного магнітного поля (частота 300 кГц, амплітуда 7,7 кА/м). Генератор увімкнули і пухлину, тим самим, піддали дії змінного магнітного поля протягом 30 хвилин. Температура пухлини на 30-й хвилині процедури дорівнювала 44 °C. Через 2, 6 та 8 днів після першої процедури вплив змінного магнітного поля на пухлину повторили без додавання магнітної рідини. У подальшому об'єм залишився без змін. II. Щура (маса 240 г) з перещепленою у м'яз стегна карциномою Герена (об'єм пухлини на 3 момент впливу 7,2 см ) ввели у наркоз (каліпсовет плюс у дозі 0,1 мл/100 г маси). У пухлину ввели 2 мл магнітної рідини манганіту перовскіту La1-xSrxMnO3 (0 ≤ х ≥ 0,3), з розміром наночастинок 30-40нм і значенням втрати специфічної енергії 360 W/g. Щура розмістили у 1 UA 80013 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спеціальній сітці-гамачку для фіксації, при цьому стегно з пухлиною локалізували у спіралі генератора змінного магнітного поля (частота 300 кГц, амплітуда 7,7 кА/м). Генератор увімкнули і пухлину, тим самим, піддали дії змінного магнітного поля протягом 40 хвилин. Температура пухлини на 40-й хвилині процедури дорівнювала 45,3 °C. Через 1, 3 та 6 днів після першої процедури вплив змінного магнітного поля на пухлину повторили з введенням 0,5 мл магнітної рідини на 1-й та 3-й дні, іншими словами під час другого та третього впливів. На 16-у добу після першого впливу об'єм пухлини виявився зменшеним у 2,4 разу, у подальшому пухлина некротизувалась та відторглась. III. Щура (маса 220 г) з перещепленою у м'яз стегна карциносаркомою Walker-256 (об'єм 3 пухлини на момент впливу 2,4 см ) ввели у наркоз (каліпсовет плюс у дозі 0,1 мл/100 г маси). У пухлину ввели 1,5 мл магнітної рідини манганіту перовскіту La1-xSrxMnO3 (0≤х≥0,3) з розміром наночастинок 30-40 нм і значенням втрати специфічної енергії 360 W/g., у черевну порожнину цисплатин у дозі 1,5 мг/кг маси. Щура розмістили у спеціальній сітці-гамачку для фіксації, при цьому стегно з пухлиною локалізували у спіралі генератора змінного магнітного поля (частота 300 кГц, амплітуда 7,7 кА/м). Генератор увімкнули і пухлину, тим самим, піддали дії змінного магнітного поля протягом 30 хвилин. Температура пухлини на 30-й хвилині процедури дорівнювала 45 °C. На 15-у добу пухлина повністю регресувала, у подальшому ріст пухлини не відновився. IV. Щура (маса 220 г) з перещепленою у м'яз стегна карциномою Герена (об'єм пухлини на 3 момент впливу 0,92 см ) ввели у наркоз (каліпсовет плюс у дозі 0,1 мл/100 г маси). У пухлину ввели 1 мл магнітної рідини манганіту перовскіту La1-xSrxMnO3 (0≤х≥0,3) з розміром наночастинок 30-40нм і значенням втрати специфічної енергії 360 W/g, у черевну порожнину цисплатин (1,5 мг/кг маси). Щура розмістили у спеціальній сітці-гамачку для фіксації, при цьому стегно з пухлиною локалізували у спіралі генератора змінного магнітного поля (частота 300 кГц, амплітуда 7,7 кА/м). Генератор увімкнули і пухлину, тим самим, піддали дії змінного магнітного поля протягом 30 хвилин. Температура пухлини на 30-й хвилині процедури дорівнювала 44,1 °C. Через 3 та 9 днів після першої процедури вплив змінного магнітного поля на пухлину повторили з введенням у пухлину 0,5 мл магнітної рідини на 3-ю та 9-у добу. Платину ввели лише на 3-ю добу. На 14-у добу пухлина повістю регресувала. У подальшому ріст пухлини не відновився. V. Мишу F1 (C57B1/6xDBA2) (маса 20 г) з лімфоцитарною лейкемію Р388 (асцитна форма, перещеплення шляхом введення у черевну порожнину 0,3 мл асцитної рідини на мишу) на наступний день після перещеплення ввели у наркоз (каліпсовет плюс у дозі 0,01 мл/20 г маси). У черевну порожнину ввели 0,5 мл магнітної рідини манганіту перовскіту La 1-xSrxMnO3 (0≤х≥0,3) з розміром наночастинок 30-40 нм і значенням втрати специфічної енергії 360 W/g. Мишу розмістили у спеціальній сітці-гамачку для фіксації, при цьому область черевної порожнини локалізували у спіралі генератора змінного магнітного поля (частота 300 кГц, амплітуда 7,7 кА/м). Генератор увімкнули і черевну порожнина з асцитною рідиною піддали, тим самим, дії змінного магнітного поля протягом 20 хвилин. Процедура була одноразова. Тривалість життя миші була на 4 доби довша за таку мишей, яких не піддавали впливу магнітної рідини та змінного магнітного поля. При секційному обстеженні у черевній порожнині миші асцит не був виявлений на відміну від контрольних тварин, в черевній порожнині яких в середньому було 2,1 мл асциту на 6-у добу після перещеплення. VI. Мишу F1 (C57B1/6xDBA2) (маса 20 г) з лімфоцитарною лейкемію Р388 (асцитна форма, перещеплювання шляхом введення у черевну порожнину 0,3 мл асцитної рідини на мишу) на наступний день після перещеплення вводили у наркоз (каліпсовет плюс у дозі 0,01 мл/20 г маси). У черевну порожнину вводили 0,5 мл магнітної рідини манганіту перовскіту La 1-xSrxMnO3 (0≤х≥0,3) з розміром наночастинок 30-40нм і значенням втрати специфічної енергії 360 W/g. Мишу розміщували у спеціальній сітці-гамачку для фіксації, при цьому область черевної порожнини локалізували у спіралі генератора змінного магнітного поля (частота 300 кГц, амплітуда 7,7 кА/м). Генератор увімкнули і черевну порожнину з асцитною рідиною піддали, тим самим, дії змінного магнітного поля протягом 20 хвилин. Процедура була одноразова. На 9-у добу після перещеплення (на 8-у добу після впливу) мишу ввели у глибокий наркоз, який спричинив смерть. Після цього миша була піддана секційному обстеженню. У черевній порожнині миші асцит не був виявлений. VII. Мишу F1 (C57B1/6xDBA2) (маса 20 г) з карциномою легені Льюїс (перещеплення у м'яз 3 стегна) при досягненні об'єму пухлини 200 мм ввели у наркоз (каліпсовет плюс у дозі 0,01 мл/20 г маси). У пухлину ввели 0,5 мл магнітної рідини манганіту перовскіту La 1-xSrxMnO3 (0≤х≥0,3) з розміром наночастинок 30-40нм і значенням втрати специфічної енергії 360 W/g. Мишу розмістили у спеціальній сітці-гамачку для фіксації, при цьому стегно з пухлиною 2 UA 80013 U 5 10 15 20 25 30 локалізували у спіралі генератора змінного магнітного поля (частота 300 кГц, амплітуда 7,7 кА/м). Генератор увімкнули і пухлину, тим самим, піддали дії змінного магнітного поля протягом 15 хвилин. Процедура була дворазова. Ріст первинної пухлини почав гальмуватися на 3-4-у добу після другого впливу, після чого пухлина регресувала. Рецидиву росту пухлини не відмічено протягом 90 днів, що згідно з міжнародними стандартами дозволяє таку мишу вважати вилікованою. Джерела інформації: 1. The Kadota Fund International 2004-clinical group consensus / J. van der Zee, Z. Vujaskovic, M. Kondo [et al.] // Int. J. Hyperthermia.-2008. - V. 24. - P. 111-132. 2. Horsman M.R. Hyperthermia: a potent enhancer of radiotherapy // M.R. Horsman, J. Overgaard // Clin. Oncol.-2007. - V. 19. - P. 418-425. 3. Thermochemotherapy in pateints with extremity high-risk soft tissue sarcomas / M. Schlemmer, C.M. Wendtner, L. Lindner [et al.] // Int. J. Hyperthermia.-2010. - V. 26. - P. 127-135. 4. Hyperthermia on immune regulation: a temperature's story / H.-G. Zhang, K. Mehta, P. Cohen [et al.] // Cancer Lett.-2008. - V. 271. - P. 191-204. 5. Vaupel P. Pathophysiological and vascular characteristics of tumors and their importance for hyperthermia: heterogeneity is the key issue // P. Vaupel, D.K. Kelleher // Int. J. Hyperthermia.-2010. V. 26. - P. 211-223. 6. Thresholds for thermal damage to normal tissues: an update / P.S. Yarmolenko, E.J. Moon, C. Landon [et al.] // Int. J. Hyperthermia.-2011. - V. 27. - P. 320-343. 7. Presentation of a new magnetic field therapy system for the treatment of human solid tumors with magnetic fluid hyperthermia / A. Jordan, R. Scholz, K. Maier-Hauff [et al.] // J. Magn. Magn. Mater.-2001. - V. 225. - P. 118-126 (прототип). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб наногіпертермії злоякісних пухлин, що включає сумісне застосування магнітної нанорідини та зовнішнього змінного магнітного поля, який відрізняється тим, що магнітну рідину манганіту перовскіту La1-xSrxMnO3 (0≤х≥0,3) з розміром наночасток 30-40 нм та значенням втрати специфічної енергії 360 W/g вводять у пухлину за 3 хвилини до початку дії змінного магнітного поля частотою 300 кГц та амплітудою 7,7 кА/м протягом 30 хвилин та повторюють дію змінного магнітного поля через 2-3 доби. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3