Комбінована фармацевтична композиція дерамциклану та опіоїдів як знеболюючий засіб

1. Комбінована знеболююча фармацевтична композиція, що містить (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетокси)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль як компонент А) і морфін, анальгетик опіоїдного типу і/або анальгетик неопіоїдного типу як компонент В) у суміші з фармацевтично прийнятними носіями і/або допоміжними речовинами. 2. Комбінована фармацевтична композиція за п. 1, що містить як компонент А) (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетокси)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендіоат (1:1). 3. Комбінована фармацевтична композиція за п. 1, що містить як компонент А) (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан Формули: 2 3 83903 4 втично прийнятної кислотно-адитивної солі як компонент А) і морфіну, анальгетика опіоїдного типу і/або анальгетика неопіоїдного типу як компонент В) з інертними фармацевтично прийнятними носіями і/або допоміжними речовинами і здійснюють перетворення суміші у форму галенового препарату. 10. Застосування комбінованої фармацевтичної композиції, що містить (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетокси)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль як компонент А) і морфін, анальгетик опіоїдного типу і/або анальгетик неопіоїдного типу як компонент В), для полегшення болю. 11. Застосування комбінованої фармацевтичної композиції, що містить (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетокси)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль як компо нент А) і морфін, анальгетик опіоїдного типу і/або анальгетик неопіоїдного типу як компонент В), для одержання знеболюючих фармацевтичних композицій. 12. Спосіб полегшення болю, при якому здійснюють введення пацієнту, у разі потреби такого лікування, фармацевтично активної дози комбінованої фармацевтичної композиції, що містить (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламіноетокси)]-2феніл-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль як компонент А) і морфін, анальгетик опіоїдного типу і/або анальгетик неопіоїдного типу як компонент В). 13. Застосування (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетокси)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептану або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для посилення ефекту морфіну. Винахід відноситься до комбінованої знеболюючої фармацевтичної композиції. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламіноетоксі)]-2феніл-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан формули Ew. J.Pharmacol. 126: p.223-229, (1986)] препарат впливав в дозах 10 і 30мг/кг при оральному введенні. Дерамциклан не мав знеболюючої дії в зазначених вище дозах. Крім своєї знеболюючої дії, морфін, на жаль, має безліч побічних ефектів, що звужує область його можливого терапевтичного застосування. Його побічні ефекти - вироблення стійкості до ліків, психологічної і фізіологічної залежності й, у деяких випадках, летальне пригнічення дихальної функції. Задачею даного винаходу є розробка фармацевтичного препарату, що підсилює знеболюючу дію морфіну. Ще однією задачею даного винаходу є розробка фармацевтичного препарату, що володіє знеболюючим ефектом. Обидві зазначені задачі вирішуються завдяки комбінованому лікарському препарату згідно з даним винаходом. Винахід заснований на відкритті, що (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламіноетоксі)]-2феніл-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан Формули І, а також його фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі підсилюють знеболюючий ефект морфіну. Також винахід заснований на відкритті, що поєднання (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептану Формули І, а також його фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей з морфіном, що знеболюють препаратами опіоїдного типу і/або анальгетиками інших типів має дуже сильний знеболюючий ефект. З терапевтичної точки зору здатність дерамциклана підсилювати дію морфіну є дуже перспективною, тому що завдяки їй можна знизити ефективну доз у морфіну, що, у свою чергу, приведе до зменшення небажаних побічних ефектів. (Міжнародне непатентоване найменування: дерамциклан) є фармацевтичним інгредієнтом, що виявляє анксіолітичну активність, структура якого попадає під загальну формулу, розкриту в [HU 179,174]. Одержання дерамциклана описано в [HU 212,574]. Висока ефективність дерамциклана була продемонстрована в різних моделях тривожності і стресу на тваринах. У тесті Фогеля (тест, у якому піддослідна тварина при спробі пиття одержує розряд електричного струму) дерамциклан був ефективний у дозах 1 і 10мг/кг при оральному введенні [Gacsalyi et. al, Receptor binding profile and anxyolitic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40: p.338-348, (1997)]. У тесті "соціальної взаємодії", препарат збільшував час соціальних взаємодій після однократного орального введення в дозі 0,7мг/кг. У моделі "світла-темряви" [Crawley, J.N. Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for behavioral actions of benzodiazepine, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: p.695-699 (1981)] дерамциклан показав ефективність при однократному оральному введенні в дозі 3мг/кг. При використанні моделі "закапування кульок" [Broekkamp, CL. et al, Major Tranquillizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillizers on the Basis of Effects on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice. 5 83903 Поєднання дерамциклана і невеликої дози морфіну має наступні переваги: 1) Морфін можливо успішно застосовувати в низьких дозах, у яких він не виявляє ефекту і, отже, не робить побічної дії (Таблиця). Комбінація морфіну з дерамцикланом виявляє знеболюючу дію, причому знеболюючий ефект морфіну підсилюється, однак погрози виникнення залежності не виникає (дерамциклан не викликає залежності). 2) У випадку застосування морфіну в дозах, при яких він виявляє знеболюючий ефект (наприклад, при лікуванні раку), дерамциклан буде підсилювати знеболюючий ефект морфіну. Це означає, що для досягнення такого ж знеболюючого ефекту можна використовувати морфін у більш низьких дозах, у яких він буде викликати менше побічних ефектів. 3) Для пацієнтів, у яких уже розвилася стійкість до морфіну, поєднання морфіну з дерамцикланом дозволяє знизити і/або більше не збільшувати дозу морфіну. Даний винахід відноситься до комбінованих фармацевтичних композицій, що використовується для лікування болю і запобігання абстинентного синдрому при відмові від морфіну. Відповідно до даного винаходу, створена комбінована знеболююча фармацевтична композиція, що включає (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль як компонент А) і морфін, анальгетик опіоїдного типу, і/або анальгетик неопіоїдного типу як компонент В) у суміші з придатними фармацевтичними носіями і/або допоміжними речовинами. Комбінована знеболююча фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу переважно включає як компонент А) (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-(Е)бутендіоат(1:1). Комбінована знеболююча фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу особливо переважно включає як компонент A) (1R,2S,4R)(-)-2-[N,N-(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан Формули І або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, що містять не більше 0,2% (1R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(димeтилaмiнoeтил)1,7,7-тpимeтилбiциклo[2.2.1]гeптaн-2-oнy Формули: або його фармацевтично прийнятної кислотноадитивної солі. Комбінована знеболююча фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу особливо переважно включає як компонент A) (1R,2S,4R)(-)-[N,N-(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендіоат (1:1), що містить не більше 0,2% (1R,3S,4R)-(-)-3[2-N,N-(диметиламіноетоксі)]-1,7,7 6 триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он-2-(Е)бутендіоату (1:1). (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан Формули І і його фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, що містять не більше 0,2% (1R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(диметиламіноетил)]1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону Формули II або його фармацевтично прийнятної кислотноадитивної солі, описані в [Угорській патентній заявці HU 1559/99]. Комбінована знеболююча фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу переважно включає в якості анальгетиків опіоїдного типу трамадол, кодеїн, дигідрокодеїн, налбуфін або бупренорфін або їхні фармацевтично прийнятні солі. Комбінована знеболююча фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу переважно включає в якості анальгетика неопіоїдного типу ацетилсаліцилову кислоту, парацетамол, амінофеназон, диклофенак, напроксен, ібупрофен, піроксикам або їхні фармацевтично прийнятні солі. Комбінована знеболююча фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить компонент А) і морфін або анальгетик опіоїдного типу як компонент В) у масовому співвідношенні 500:1, переважно 100:1, особливо переважно 30:1. Комбінована знеболююча фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить компонент А) і анальгетик неопіоїдного типу як компонент В) у масовому співвідношенні 1:500, переважно 1:100, особливо переважно 1:30. Добова доза комбінованої знеболюючої фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу складає, як правило, 0,1-150мг/кг, переважно 1-150мг/кг, найбільш переважно 10-150мг/кг. Термін "фармацевтично прийнятна кислотноадитивна сіль" означає сіль,утворену з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними кислотами. Для утворення солей можуть бути використані, наприклад, соляна кислота, бромоводень, сірчана кислота, фосфорна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота і т.д. (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1 ]гептан Формули І особливо переважно використовува ти у формі фумарата, тобто у формі (1R,2S,4R)-(-)-2-N,N(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-(Е)бутендіоата(1:1). Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може бути приготовлена у вигляді галенових препаратів, звичайно використовуваних у фармацевтичній промисловості. Композиція може бути у твердій або рідкій формі (наприклад, таблетки, покриті оболонкою таблетки, драже, капсули, розчини і т.д.). Фармацевтичні композиції можна вводити орально або парентерально, переважно, орально. Комбіновані фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані за допомогою способів хімічної промис 7 83903 ловості, відомих per se. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, запропонований спосіб одержання комбінованих знеболюючих фармацевтичних композицій, що включає змішування (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламіноетоксі)]-2феніл-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептану або його фармацевтично прийнятної кислотноадитивної солі як компонент А) і морфіну, анальгетика опіоїдного типу і/або анальгетика неопіоїдного типу як компонент В) з інертними фармацевтично прийнятними носіями і/або допоміжними речовинами і перетворення суміші у форму галенового препарату. У відповідності до ще одного аспекту даного винаходу запропоновано використання комбінації, що включає (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль як компонент А) і, морфін, анальгетик опіоїдного типу і/або анальгетик неопіоїдного типу як компонент В), для полегшення болю. У відповідності до ще одного аспекту даного винаходу, запропоновано використання комбінації, що включає (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль як компонент А) і, морфін, анальгетик опіоїдного типу і/або анальгетик неопіоїдного типу як компонент В), для готування знеболюючих фармацевтичних композицій. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, запропонований спосіб полегшення болю, що включає введення пацієнту при необхідності подібного лікування, фармацевтично активної дози комбінації, що містить (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7 8 триметилбіцикло[2.2.1]гептан чи його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль як компонент А) і, морфін, анальгетик опіоїдного типу і/або анальгетик неопіоїдного типу як компонент В). Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, запропоновано використання 1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламіноетоксі)]-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептану його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для посилення ефекту морфіну. Посилення знеболюючого ефекту морфіну дерамцикланом було показано на мишах за допомогою тесту гарячої пластинки. Використовували модифіковану методику Едді та співавторів [Eddy, KB, Leimback, D.,Synthetic Analgasics IIDithienylbutenyl and Dithienylbutilamines. J. Pharmacol.Exp.Ther.107: р.385-393, 1953]. Самців мишей лінії NMRI (маса 20-25г) поміщали на гарячу пластинку (56±0,5°С) і вимірювали час до моменту, коли миші починали лизати передні лапи. Час реакції вимірювали двічі перед застосуванням медикаменту. Мишей виключали з експерименту, якщо споконвічний час реакції був більше 5сек. або якщо різниця між двома контрольними вимірами перевищувала 3сек. Мишам уводили, підшкірно або фізіологічний розчин, або морфін HCl 1мг/кг і одночасно вводили внутрішньочеревинно, відповідно, або носій дерамциклан або буспірон, HCl 30мг/кг. Після застосування медикаменту (15, 30, 45 і 60 хвилин) час реакції знову вимірювали. Тварин розглядали як таких, що демонструють позитивну відповідь на медикамент, якщо їхній час реакції зростав у 2,5 рази в порівнянні зі початковими даними, принаймні, у дво х вимірах. Статистичний аналіз проводили за допомогою методу хіквадрат. Результати представлені в Таблиці. Таблиця Вплив дерамциклану і буспірону на знеболюючу дію морфіну в тесті гарячої пластинки на мишах Вплив Фізіологічний розчин підшкірно +0,4% метилцелюлоза внутрішньочеревинно Фізіологічний розчин підшкірно +Дерамциклан -30мг/кг внутрішньочеревинно Морфін НСl-1мг/кг підшкірно +0.4% метилцелюлоза внутрішньочеревинно Морфін НСl-1мг/кг підшкірно +Дерамциклан -30мг/кг внутрішньочеревинно Фізіологічний розчин підшкірно + Фізіологічний розчин внутрішньочеревинно Фізіологічний розчин підшкірно + Буспірон HCl -30мг/кг внутрішньочеревинно Морфін HCl -1мг/кг підшкірно + Фізіологічний розчин внутрішньочеревинно Морфін HCl -1мг/кг підшкірно + Буспірон HCl -30мг/кг внутрішньочеревинно *р