Спосіб оцінки ефективності лікування пацієнтів з герпес-асоційованою багатоформною ексудативною еритемою

Реферат: Спосіб оцінки ефективності лікування пацієнтів з герпес-асоційованою багатоформною ексудативною еритемою, що включає визначення цитокінового профілю хворого до лікування й після нього, причому виконують моніторинг рівнів фактора некрозу пухлин- і інтерлейкіну-6 у сироватці крові хворого і при їх нормалізації лікування оцінюють як ефективне. UA 86980 U (12) UA 86980 U UA 86980 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до дерматології, і може бути використаною для оцінки ефективності лікування пацієнтів з герпес-асоційованою багатоформною ексудативною еритемою. Відомо, що вірус герпесу може не виступати як основний етіологічний фактор, а бути лише пусковою ланкою в розвитку патологічного процесу [Мавров И.И. Герпес-вирусная инфекция: клинические формы, патогенез, лечение / Руководство для врачей. - Харьков: Факт, 1998. – 80 с, Нагорная Н.В. Герпесвирусные заболевания как междисциплинарная проблема / Н.В. Нагорная // Новости медицины и фармации. - 2007. - № 5 (209). - С. 13]. До даної групи захворювань відносять герпес-асоційовану багатоформну ексудативну еритему (ГАБЕЕ) [Kokuba H. Herpes simplex virus associated erythema multiforme (НАЕМ) is mechanistically distinct from drug-induced EM: IFN- is expressed in НАЕМ lesions and ФНО- in drug-induced EM lesions / H. Kokuba, L. Aurelian, J.W. Burnett // J. Invest. Dermatol.-1999. - Vol. 113. - P. SOS-SIS]. ГАБЕЕ являє собою змішану реакцію гіперчутливості з імунокомплексним компонентом і високим рівнем сумарних імуноглобулінів, що сполучається зі зниженням числа NK-клітин і різким підвищенням інтерферону-гама й трансформуючого фактора росту-бета, а також інтерлейкінів [Самгин М.А. Простой герпес (дерматологические аспекты) / М.А. Самгин, А.А. Халдин. - М.: МЕДпресс-информ, 2002.-160 с; Herpes-simplex-virus-assotiated erythema multiforme-a clinical therapeutic d dilemma / J. Kats, A. Livneh, J. Shemer, Y. Danon // Pediatr. Dent.-1999. - Vol. 21. - No 6. - P. 359-362.]. Серед багатьох проблем, пов'язаних з вірусом простого герпесу, особливої уваги заслуговує питання його ефективного лікування. Актуальність цієї проблеми усе більше зростає у зв'язку зі збільшенням ступеня інфікування збудником і частоти клінічних проявів вірусного процесу. Успішна терапія стала можлива з розумінням патогенезу захворювання. Саме його розшифровка з'явилася ключем до рішення найважливішого завдання, що стояло перед клініцистами, у лікуванні хронічно персистуючої герпесвірусної інфекції - було встановлено, що особливості імуноцитокінового статусу можуть служити об'єктивним критерієм оцінки ефективності лікування пацієнтів з ГАБЕЕ [Самгин М.А. Простой герпес (дерматологические аспекты) / М.А. Самгин, А.А. Халдин. - М.: МЕДпресс-информ, 2002.-160 с]. Даний спосіб оцінки ефективності лікування пацієнтів з герпес-асоційованою багатоформною ексудативною еритемою є найбільш близьким до того, що заявляється, за технічною суттю й результатом, який може бути досягнутим, тому його вибрано за прототип. В основу корисної моделі поставлена задача оцінки ефективності лікування пацієнтів з герпес-асоційованою багатоформною ексудативною еритемою шляхом встановлення в цій процедурі найбільш значимих цитокінів. Задачу, поставлену в основу корисної моделі, вирішують тим, що у відомому способі оцінки ефективності лікування пацієнтів з герпес-асоційованою багатоформною ексудативною еритемою, що включає визначення цитокінового профілю хворого до лікування й після нього, згідно з корисною моделлю, виконують моніторинг рівнів фактора некрозу пухлин- (ФНП-) і інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) у сироватці крові хворого і при їх нормалізації лікування оцінюють як ефективне. Технічний ефект корисної моделі обумовлений тим, що такі цитокіни як ІЛ-6 і ФНП- більшою мірою, ніж інші цитокіни, є діагностичними маркерами активності герпес-асоційованих реакцій. Теоретичною передумовою способу став той факт, що гіперпродукція цитокінів веде до розвитку системної запальної реакції й може служити причиною ряду патологічних станів при герпесвірусних інфекціях. Відомо, що ряд цитокінів можуть індукувати порушення епідермальної адгезії через lamina lucida. Аутоантитіла при ГАБЕЕ спрямовані безпосередньо проти білкових "якірних" фібрил в області sublamina densa і дермо-епідермального з'єднання. При цьому формування бульозного елемента, як показали гістологічні дослідження, частіше відбувається на рівні lamina lucida. Все зазначене приводить до розвитку запалення й протеолітичної деградації дермо-епідермального з'єднання під впливом прозапальних цитокінів [Мавров И. И. Герпес-вирусная инфекция, клинические формы, патогенез, лечение / Руководство для врачей. - Харьков: Факт, 1998. - 80 с; Самгин М.А. Простой герпес (дерматологические аспекты) / М.А. Самгин, А.А. Халдин. - М.: МЕДпресс-информ, 2002.-160 с]. Спосіб виконують наступним чином: пацієнтові з герпес-асоційованою багатоформною ексудативною еритемою в сироватці крові моніторують рівень ФНП- і ІЛ-6 і при їх нормалізації лікування оцінюють як ефективне. Ефективність способу доведена клінічними дослідженнями. Під спостереженням перебувало 122 особи, з яких 40 були практично здоровими й склали контрольну групу. Основну групу склали 82 хворих з ГАБЕЕ (38 чоловіків і 44 жінки) у віці від 18 до 65 років (середній вік 43,4±11,5 років). У всіх пацієнтів в анамнезі встановлені рецидивуючі 1 UA 86980 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 форми герпесу. Діагноз інфекції вірусу простого герпесу (ВПГ) підтверджувався на підставі виявлення антигенів і антитіл (ВПГ-1 і ВПГ-2) в ІФА, у тест-системі "Герпескрін" (Ніармедик плюс, Росія), а також за допомогою ПЛР (in house). Використовували ПЛР-праймери, специфічні для Herpes simplex, тип 1 і 2-5'-GTACAGACCTTCGGAGG-3' і 5'-CGCTTCATCATGGGC-3'. Режим ампліфікації (40 циклів): 94 °C - 30 с, 60 °C - 40 с, 72 °C - 50 с на ампліфікаторі "Терцік" (Росія). Амплікон розміром 227 нуклеотидних пар виявляли електрофорезом у гелі агарози з етидію бромідом. Вміст у сироватці крові фактора некрозу пухлин альфа, інтерлейкінів-1, 4, 6, 8 визначали за допомогою тест-систем "Ргосоп", що випускаються ТОВ "Протеїновий контур", м. Санкт-Петербург, методом ІФА з використанням автоматичного фотометра для мікропланшетів. Статистичну обробку проводили із застосуванням пакета "STATISTICA 6.0 for Windows" (StatSoft Inc., USA). Для порівняння кількісних ознак застосовувалися U-критерій Манна-Уітни й критерій Колмогорова-Смирнова. При зіставленні частот (в %) використовувався метод Фішера. Розходження вважали значимими при Р менше 0,05. Відомо, що ІЛ-4 належить до групи гемопоетинів і є регулятором росту й диференціації Влімфоцитів, а також процесів біосинтезу ними антитіл. Зазначений інтерлейкін стимулює вироблення IgE і IgGl, активацію Th2 лімфоцитів, накопичення еозинофілів, експресію на Влімфоцитах і гладких клітинах низькоаффінного рецептора для IgE (CD23). ІЛ-4 пригнічує процеси диференціювання CD4+Тh1 типу й продукування ними цитокінів [Мавров Г.И. Иммунные нарушения при половых инфекциях множественной этиологии (Herpes simplex-2, Chlamydia trachomatis, Ttrichomonas vaginalis) / Г.И. Мавров, A.E. Нагорный // Український журнал дерматології, венерології, косметології.-2010. - № 3 (38). - С 117-122.]. Для вивчення протизапальної активності ІЛ-4 в основній і контрольній групах провели аналіз його показників у динаміці захворювання. У гострий період захворювання рівень ІЛ-4 в основній групі вище середніх значень норми на 14 %. Рання фаза активації інтерлейкіну-4 обумовлена посиленням цитокінопродукуючої функції макрофагів, моноцитів і Т-хелперів у гострий період герпесасоційованого процесу. Незначне наростання рівня ІЛ-4 спостерігалося до 14-20 дня захворювання у пацієнтів основної групи (12 %). Паралельно до 14-20 днів захворювання спостерігали підвищення рівня CD4+(10 %) і CD22+(10 %) у пацієнтів основної групи. Рівень імуноглобуліну G у перші два тижні захворювання в пацієнтів основної групи підвищився, що збіглося з підвищенням ІЛ-4 за аналогічний період. Таким чином, підвищення рівня ІЛ-4 збігається з періодом активації гуморального імунітету й, зокрема, імуноглобулінпродукуючої функції В-лімфоцитів. Однак функція ІЛ-4 опосередковано блокувати активність ФНП- на ранніх етапах захворювання не реалізовувалася. Показники фактора некрозу пухлини-альфа виявилися трикратно підвищеними в перші дні захворювання стосовно групи контролю. Надлишкова продукція ФНП- викликає гемодинамічні розлади, що приводять до зниження хвилинного обсягу крові, збільшення проникності капілярів. Показники протизапального ІЛ-4 у частини пацієнтів основної групи трохи зросли на тлі розв'язування захворювання (з 43,2±0,3 до 49,6±0,4 нг/мл), що говорить про активацію протизапальних імунних реакцій на тлі проведеної терапії. При цьому в інших пацієнтів основної групи показники протизапального цитокіну ІЛ-4 знизилися з 55,3 нг/мл до 38,9±0,2 нг/мл, що говорить про порушення імунорегуляторної функції й активації імунозапальних реакцій при ГАБЕЕ. Проведений аналіз виявив помірний ріст прозапальних цитокінів ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8 у гострий період захворювання, що було адекватною адаптаційною реакцією організму. Збільшення рівня ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8 у розпал захворювання й достовірне (р