Препарат, що містить аскорбінову кислоту, для лікування та профілактики вагінальних грибкових інфекцій

1. Використання аскорбінової кислоти або її фізіологічно прийнятної солі для одержання препарату для профілактики та лікування вагінальних грибкових інфекцій, яке відрізняється тим, що вказаний препарат призначений для місцевого застосування, і тим, що вказаний препарат вводять після завершення стандартного лікування проти бактеріальних, грибкових чи протозойних інфекцій. 2. Використання за п. 1, де вказаний препарат вводять після завершення стандартного лікування одним або більше антибактеріальними агентами. 3. Використання за будь-яким з попередніх пунктів, де вказані антибактеріальні агенти вибрані з класів 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується композицій, що містять аскорбінову кислоту або її фізіологічно прийнятну сіль як єдиний активний компонент для виготовлення лікарського препарату, або медичного пристрою, або санітарного виробу, що використовуються для запобігання грибкових рецидивів інфекції або грибкових суперінфекцій у пацієнтів групи ризику. Кандидоз, також названий стоматитом (пліснявка), є грибкова, або дріжджовий грибок, інфекція, викликана Candida albicans. Хоча Candida часто є присутня у роті і шлунково-кишковому тракті, вона зазвичай не заподіює хворобу в людях зі здоровими імунними системами. У людей з ослабленою імунною системою, однак, вона часто переростає у захворювання, продукуючи характерне щільне, білясте покриття. Незважаючи на те, що кандидоз зазвичай обмежується в своєму розповсюдженні ротом, він може поширитися на стравохід та інші частини шлунково-кишкового тракту, на дихальну систему, ставлячи більш серйозні проблеми. Стравохідний (шлунковий) кандидоз, наприклад, може бути надзвичайно незручним, роблячи ковтання утрудненим і прийняття їжі болючим або, у деяких випадках, неможливим. Інша загальновідома локалізація грибкових інфекцій спостерігається у генітальному тракті обох осіб, як чоловічої так і жіночої статі, з вульвовагінальним або таким, що відноситься до чоловічого полового члена, кандидозом. Загальновідомі грибкові інфекції шкіри включають дерматофітоз, головним чином на волосистій частині шкіри голови, на волосистій шкірі і попрілих областях. Рецидивний вульвовагінальний кандидоз (WC) може бути визначений внаслідок принаймні чотирьох мікологічних підтверджених симптоматичних нападів за попередні 12 місяців з виключенням іншого загальновідомого вагінального патогенного фактора. Резистентні вагінальні грибкові дріжджі не можуть бути причиною рецидивного WC. Партнер чоловічої статі повинний бути досліджений на присутність стосовної до чоловічого полового члена колонізації Candida, хоча не було підтверджено, що лікування чоловіків запобігає рецидиву у жінок. Якби там не було, а локалізація патогенного рецидивного кандидоза - важка проблема. Пацієнти часто страждають від депресії. Вони можуть уже мати або виявити психічні проблеми в результаті їхньої хвороби. Правильний діагноз життєво важливий, і пацієнти повинні сприяти уникненню можливих прискорюючих факторів, хоча вони можуть бути не очевидними. Фізичний огляд, обстеження, вивчення для виключення цукрового діабету (і можливо ВІЧ інфекції), та мікологічне дослідження є істотними і, якщо можливо, повинні бути виконані, у випадку коли пацієнт має симптоми, але не проходив ніякого лікування [див. Denning D.W., BMJ 1995; 310:1241-1244]. У минулому клініцисти часто приписували рецидивний вагінальний кандидоз повторному щепленню полового тракту від стійкого інтестинального шлун 88446 4 ково-кишкового басейну. Ця віра базувалася на виявленні, що пацієнти часто накопичують в собі той же самий штам С.albicans у полових і кишкових трактах. З іншого боку, скорочення кишкової колонізації мікроорганізмів С.albicans в результаті орального прийому нистатину, не може запобігати повторенню симптомів вагінальної інфекції. Безсимптомна колонізація чоловічого полового тракту штамом С.albicans приблизно в чотири рази більш аналогічних в партнерах інфікованих жінок. Роль сексуальної передачі у вагінальному зараженні невідома, і місцеве(локальне) або оральне лікування партнера чоловіка, не запобігає рецидиву у жінки. Яким би не було джерело вагінальної повторної інфекції або рецидиву, жінки з рецидивним кандидозом відрізняються від жінок з нечастими нападами, будучи не в змозі виносити невеликі кількості повторно введених або збережених організмів у половому тракті. Більшість пацієнтів з рецидивним кандидозом може обходитись періодичним профілактичним лікуванням одиничною дозою або багаторазовими дозами протигрибкового засобу, застосовного місцево чи орально, для запобігання симптоматичних нападів. Пацієнти з рецидивним кандидозом часто звертаються до домашніх засобів, типу вагінальних йогуртових зрошувань або спеціальних дієт, і деякі жінки одержують деяку користь від цього. Інші загальні міри, рекомендовані для запобігання кандидоза, включають носіння вільної відповідної нижньої бавовняної білизни і уникають носіння колготок взагалі. Ефективність цих заходів невелика. Аналогічно, невелику наукову підтримку має припинення орального прийому протизаплідних пігулок. У перспективних контрольованих дослідженнях у жінок з рецидивним вульвовагінальним кандидозом був одержаний благотворний ефект під час профілактичного довгострокового орального введення похідних імідазолу, але після відміни препарату зазвичай цей рецидив був. З-за ризику гепатотоксичності необхідно дуже обережно добирати пацієнтів для довгострокової терапії і піддаючи вищевказаних пацієнтів такому лікуванню треба уникати небезпеки. Аскорбінова кислота дуже добре відома в мистецтві врачування [див. Martindale, The complete drug reference, 33rd edition, S.C. Sweetman Ed., Pharmaceutical Press 2002]. Аскорбінова кислота (Вітамін С), водорозчинний вітамін, є дуже важливим для синтезу колагена і міжклітинного матеріалу. Коли харчовий раціон не повноцінний, розвивається недостатність вітаміну С. У дорослих це трапляється рідко, але може спостерігатися у дітей, алкоголіків, або у людей літніх. Дефіцит веде до дуже добре визначеного синдрому, відомому як цинга (авітаміноз С). Це характеризується ломкістю капілярів, кровотечами (особливо з маленьких кровоносних судин і ясен), нормоцитарною або макроцитарною анеміями, хрящевими та кістковими ушкодженнями, та повільним загоєнням ран. Аскорбінова кислота використовується в лікуванні і запобіганні дефіциту вітаміну С. Вона повністю 5 88446 6 змінює симптоми дефіциту. Зазвичай вона приніколи не викладалося і не пропонувалося попеймається через рот, переважно, у формі таблеток реднім рівнем знань. або капсул, а дітям вона дається у формі підходяУ пацієнтів, які піддавались стандартному тещого фруктового соку, типу помаранчового соку рапевтичному лікуванню метронідазолом (трихоабо такого як чорна смородина чи сиропу шипшиполом) (при вагінальному трихомонозі чи бактеріни. Водорозчинні солі аскорбінової кислоти можуть озі), метронідазолом або міконазолом (при бути введені парентерально або підшкірно. Теравагінальному кандидозі), аскорбінова кислота припевтично, вітамін С також використовується після значалась після знищення збудника інфекції і була хірургічних утручань, як ад'ювант хелатоутворююздатна запобігти грибковій реінфекції чи суперінчого агенту, для покращення виведення препарафекціі у пацієнтів підвищеного ризику. тів заліза, або у сполученні з композиціями заліза, Об'єктом даного винаходу є використання асдля покращення розсмоктування при оральному корбінової кислоти або її фізіологічно прийнятної прийманні заліза, для більш швидкого загоєння солі для одержання лікарських засобів для запобіпереломів кісток, і як загальний тонік. Більш високі гання та лікування грибкових інфекцій. дози вітаміну С рекомендуються як профілактичБільш докладно, об'єктом винаходу є викорисний засіб проти застуди і для прискорення загоєнтання аскорбінової кислоти або її фізіологічно ня ран. Аскорбінова кислота використовується як прийнятної солі для одержання лікарських засобів антиоксидант у виробництві фармацевтичної продля запобігання та лікування рецидивів грибкових дукції й у харчовій промисловості. інфекцій (тобто повторна інфекція, викликана тим Благотворний ефект терапії "мегадозами" асже самим патогенним агентом) або суперінфекцій корбінової кислоти був заявлений для екстраор(тобто повторна інфекція, викликана іншим (віддинарного числа патологічних станів, включаючи мінним) патогенним агентом). Напівтверді або рідкі астму, атеросклероз, рак, психіатричні розлади, препарати аскорбінової кислоти у формі крему, безплідність і остеопсатироз, але тут - невелике мазі, гелю, лосьйона, піни або розчину для полоссвідчення реальної ефективності. кання роту, в яких вміст аскорбінової кислоти від Благотворний ефект вагінального застосуван0.1 до 25ваг.%, більш переважно від 0.5 до ня аскорбінової кислоти був заявлений [див., па15ваг.%, найбільше переважно від 1.0 до 10%, є тент США 5371107] в лікуванні або профілактиці найбільш підходящими для запобігання грибковій деяких бактеріальних інфекцій, де рН, що знижує реінфекції або суперінфекції волосистої частини ефект аскорбінової кислоти, грає роль у інгібуванні шкіри голови, шкіри або вагіни, коли застосована бактеріального росту штамів подібних Gardnerella після стандартного лікування пацієнта протигрибабо Е. соlі [див. Petersen E., Gyne 3, 1998], відповіковими засобами чи антибіотиками. Тверді препадальних за інфекції, подібні бактеріальному вагірати у формі вагінальних супозиторіїв, таблеток нозу. Аналогічно, благотворний ефект вагінальноабо свічок із вмістом аскорбінової кислоти від 10 го застосування аскорбінової кислоти був до 1000мг на одиничну дозу, більш переважно від заявлений при лікуванні деяких вагінітів вірусного 50 до 500мг на одиничну дозу, найбільше перевапоходження, хоча механізм цього ефекту не був жно від 100 до 400мг на одиничну дозу, є придатясно зрозумілий. З іншого боку, вагінальне застоними для запобігання грибкової вагінальної реінсування аскорбінової кислоти служить протипокафекції чи суперінфекції у разі застосування їх занням у вагінальних грибкових інфекціях, тому після стандартного лікування протигрибковими що це вважається марним або потенційно небеззасобами чи антибіотиками пацієнтів підвищеного печним процесом, оскільки гриби взагалі і Candida ризику. spp. зокрема, на відміну від бактерій, можуть легко Фармацевтичні композиції можуть бути одеррости в кислотному середовищі [див. Vagi С, Tauжані звичайними методами, використовуючи суміrus Pharma Gmb, Germany, Gebrauchsinformation]. сні ексціпієнти та фармацевтично прийнятні носії, і Крім того, навіть коли орально вводиться з їжею, можуть містити, у комбінації, інші активні компонебудь-який ефект аскорбінової кислоти на резистенти з додатковою або, у будь-якому випадку, коринтність, взятий на експериментальний нирковий сною активністю. Приклади цих композицій, одеркандидоз у пацюків, був непереконливий, будучи жаних відповідно до даного винаходу, включають: ясно вираженим у дуже низькій дозі, але зникаюкрем, мазь, гель, лосьйон або піна для будь-якої чий на рівні більш високих доз [див. Rogers TJ, J шкіри (включаючи, але не обмежуючи наружними Nutr. 1983; 113 (1): 178-83]. геніталіями, волосистою частиною шкіри голови, Як не дивно, місцеве використання аскорбінопопрілими областями) чи вагінального застосувої кислоти, не зважаючи на те, що вона не вияввання; крім того таблетки, вагінальні супозиторії, ляє активної дії або навіть погіршує стан під час капсули для вагінального застосування; можливі протікання гострого вагінального кандидоза чи форми для сповільненого плавлення, призначені інших грибкових інфекцій, було дуже активним в для пролонгованої дії активного начала; розчин запобіганні грибкової реінфекції або суперінфекції, для полоскання рота і т.д. коли вона застосована після завершення успішноФармацевтичні композиції та їх використання го стандартного лікування пацієнта протигрибкопо даному винаході будуть тепер більш повно вими засобами чи антибіотиками. Цей феномен описані наступними прикладами. Однак, повинно приводить до такого відкриття, що аскорбінова бути відзначено, що подані приклади ілюструють, кислота, будучи позбавлена безпосереднього але ніяк не обмежують заявлений об'єм. ефекту на грибкові клітини у їх вегетативній формі, Приклад 1 створює непридатне середовище для проростання Одержання гелю, що має наступний склад нових вегетативних форм з грибкових спор, що компонентів ваг/ваг. %: 7 88446 8 L-аскорбінова кислота 7.1% зу й аскорбінову кислоту завантажували у вакуумГліцерин 5.0% ний гранулятор-ексікатор ротогранулятора і Гідрований лецитин 1.0% гранулювали розпиленням попередньо приготоваХолестерин 0.26% ного розчину. Готовий продукт висушували під Ксантанова смола 1.0% вакуумом. Нарешті, гранулят подавали у корозійно Гідроксіетил целюлоза 0.7% стійкий сталевий V-подібний міксер і при переміНатрій метилпарабен 0.37% шуванні додавались натрій карбоксиметилцелюНатрій пропілпарабен 0.04% лоза і ароматизатор. Імідазолідиніл сечовина 0.21% Отриманий порошок мав вигляд білої і гомоДинатрій EDTA 0.1% генної маси навіть після тривалого збереження. Дистильована вода 84.22%. Порошок розділяли на дози і герметично запечаЛецитин і холестерин розчиняли при 45-50°С у тували термічним методом у пакетики з папермінімальній кількості етилового спирту. Цей розчин алюмінієвого поліетилену. диспергували при перемішуванні у водному розПісля додавання до порошку 50мл води утвочині, що містить аскорбінову кислоту, гліцерин, рювався імпровізований розчин. Розчин, що викодинатрій EDTA, натрій парабенати. Після випарюристовували для полоскання рота, здатний ствовання розчинника, компоненти, що залишаються, рювати тонкий дисперсний шар аскорбінової додавалися при перемішуванні. Отриманий гель кислоти у виді плівки на слизистій оболонці рота. мав білий, прозорий, гомогенний вид навіть після Приклад 4 тривалого збереження. При застосуванні до шкіри Сорок жінок з гострим рецидивним вагінальчи введенні у вагіну за допомогою аплікатора, гель ним кандидозом піддалися наступній профілактичздатний вивільняти аскорбінову кислоту протягом ній терапії аскорбіновою кислотою. Найважливіші багатьох годин, таким чином створюючи тонкий критерії для включення у цю групу були: дорослі шар дисперсної аскорбінової кислоти на непошкожінки в родючому віці (18-50); ³3 епізоди гострого дженій застосовній поверхні. вагінального кандидоза за минулі 12 місяців; гостПриклад 2 рий вагінальний кандидоз за минулі 14 днів; ліквіПрепарат у формі вагінальної таблетки має дація осередків інфекції Candida (нове обстежентакі компоненти у наступному ваговому співвідноня) після відповідного лікування міконазолом. шенні: Критеріями виключення були: серйозні вагінальні L-аскорбінова кислота 250мг інфекції; позитивність ВІЧ; діабет; вагітні жінки. Кремнійорганічна смола 10мг Проект був подвійним сліпим, паралельним групам Моногідрат лактози 690мг порівняння плацебо. Гідроксипропілметилцелюлоза 2910 40мг Після завершення стандартного лікування міСтеарат магнію 10мг. коназолом, усі респонденти (пацієнти зі знищеною Виготовлення було здійснено шляхом попереCandida наприкінці лікування) були призначені днього гранулювання активного компонента, змібезвибірковим методом до стандартизованого шування та пресування стандартними методами. профілактичного вагінального застосування аскоСпочатку, покриту кремнієм аскорбінову кислоту і рбінової кислоти (у формі гелю, що містить 7.1% лактозу змішували протягом 10 хвилин у міксері, аскорбінової кислоти як єдиний активний композмочували розчином гідроксипропілметилцелюлонент, тієї ж самої композиції відповідно до Призи 2910 у воді і гранулювали протягом 10 хвилин. клада 1, або до застосування невідмітного плацеПісля висушування протягом 12 годин, дрібнозербо. Продукт був застосований один раз щодня нистий гранулят був просіяний. Під час просівання ввечері, перед тим, як лягати спати, протягом 6 додавалися лактоза та магній і суміш перемішувапослідовних днів. 6-денний цикл був повторений ли протягом 10 хвилин у корозійно стійкому сталещомісяця протягом 6 послідовних місяців, починавому барабані, у режимі руху. Після цього суміш ючи з першого місяця безпосередньо після сліпого була спресована. Отримані таблетки мали вигляд відбору пацієнтів; протягом наступних 5 місяців білої і гомогенної маси навіть після тривалого збетерапевтичний цикл з аскорбіновою кислотою пореження. Після введення у вагіну, таблетки були чинали у день після завершення менструального здатні вивільняти аскорбінову кислоту протягом циклу. Первинним результатом вивчення було багатьох годин, таким чином створюючи тонкий виявлення епізодів реінфекції Candida, підтвершар дисперсної аскорбінової кислоти по всій вагідженої свіжою експертизою вагінального мазку. У нальній слизистій оболонці. випадку реінфекції, додатково до стандартного Приклад 3 лікування міконазолом проводили подальшу оброРозчин для полоскання рота одержують викобку аскорбіновою кислотою, що було проведено ристовуючи наступну композицію компонентів у негайно після підтвердження мікробіологічного такому ваговому співвідношенні: знищення. Усі пацієнти в групі аскорбінової кислоL-аскорбінова кислота 250мг ти закінчили дослідження, 2 пацієнта групи плацеНатрій карбоксиметилцелюлоза 150мг бо були втрачені для подальших досліджень. РеСахарин натрію (натрій імід ортосузультати показали 15 епізодів реінфекції в групі льфобензойної кислоти) 10мг аскорбінової кислоти (гостра інфекція:стійка норма Ароматизатор малини 150мг = 0.75/6 місяців) у порівнянні з 25 епізодами в групі Сахароза 4500мг. плацебо (гостра інфекціяхтійка норма = 1.38/6 міВодний розчин сахарину натрію і сахарози сяців). У цьому дослідженні коефіцієнт захисту одержували у корозійно стійкому сталевому зміаскорбіновою кислотою проти реінфекції Candida шувачі при перемішуванні при 70°С. Потім сахародорівнював 46%. 9 88446 10 Приклад 5 один раз щомісяця протягом 3 місяців, починаючи Двісті пацієнтів з негативною мікробіологією після менструацій. Плацебо було невідмітним від їхньої вагінальної проби після стандартного лікуактивної обробки (лікування). вання метронідазолом були включені в контрольоДев'яносто п'ять пацієнтів у активній групі і ване вивчення, націлене на оцінку здатності асковідповідно 92 у групі плацебо закінчили вивчення і рбінової кислоти запобігати суперінфекції Candida були включені в аналіз ефективності. у цих пацієнтів. Результати показали суперінфекцію Candida у Вивчення було рандомізованим, подвійним 14 пацієнтів (15%) групи плацебо і відповідно у 9 сліпим, паралельні групи проти плацебо. Таке ж пацієнтів (9%) активної групи. Коефіцієнт захисту активне лікування, 6-денний курс вагінальних табаскорбінової кислоти проти суперінфекції Candida леток, що містять 250мг покритої кремнієм аскорв цьому експерименті був 40%. бінової кислоти відповідно до Приклада 2, давався Комп’ютерна верстка М. Мацело Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601