Стабілізована ліпідна препаративна форма промотору апоптозу
Номер патенту: 107351
Опубліковано: 25.12.2014
Автори: Кетрон Натаніель, Фікс Майкл, Чжоу Делян, Шмітт Ерік, Санзгірі Єшвант, Тун Пін, Чжан Джефф, Хімстра Кетрін, Фішер Крістіна, Хейт Ентоні Р.
Формула / Реферат
1. Пероральна фармацевтична композиція, що доставляється, яка містить (a) сполуку формули I:
,
де X представляє хлор або фтор; і
(1) X4 представляє азепан-1-іл, морфолін-4-іл, 1,4-оксазепан-4-іл, піролідин-1-іл, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-азабіцикло[2.2.1]гептан-1-іл або 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил; і R0 представляє
,
де
X5 представляє CH2, C(CH3)2 або CH2CH2;
обидва X6 і X7 представляють водень або метил; і
X8 представляє фтор, хлор, бром або йод; або
(2) X4 представляє азепран-1-іл, морфолін-4-іл, піролідин-1-іл, N(CH3)(CH(CH3)2) або 7-азабіцикло[2.2.1]гептан-1-іл; і R0 представляє
,
де X6, X7 і X8 такі, як вказано вище; або
(3) X4 представляє морфолін-4-іл або N(CH3)2; і R0 представляє
,
де X8 такий, як вказано вище;
або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки, сіль проліків або метаболіт; (b) фармацевтично прийнятний антиоксидант на основі важкого халькогену; і (c) по суті неводний фармацевтично прийнятний ліпідний носій; де вказана сполука й антиоксидант знаходяться у вигляді розчину в ліпідному носії.
2. Композиція за п. 1, де в сполуці формули I X3 представляє фтор.
3. Композиція за п. 1 або 2, де в сполуці формули I X4 представляє морфолін-4-іл.
4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, де в сполуці формули I R0 представляє
,
де
X5 представляє O, CH2, C(CH3)2 або CH2CH2;
обидва X6 і X7 представляють водень або метил; і
X8 представляє фтор, хлор, бром або йод.
5. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, де в сполуці формули I R0 представляє
,
де
X5 представляє O, CH2, C(CH3)2 або CH2CH2;
обидва X6 і X7 представляють водень або метил; і
X8 представляє фтор, хлор, бром або йод.
6. Композиція за п. 5, де в сполуці формули I X5 представляє CH2 або C(CH3)2, і/або кожний з X6 і X7 представляє метил, і/або X8 представляє хлор.
7. Композиція за п. 1, де сполука формули I представляє ABT-263 (N-(4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-іл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)-4-(((1R)-3-(морфолін-4-іл)-1-((фенілсульфаніл)метил)пропіл)аміно-3-((трифторметил)сульфоніл)бензолсульфонамід) або його сіль, проліки, сіль проліків або метаболіт.
8. Композиція за п. 7, де сполука представляє вільну основу ABT-263 або біс-гідрохлорид ABT-263.
9. Композиція за п. 7 або 8, де сполука присутня в кількості від приблизно 10 до приблизно 500 мг/мл еквівалента вільної основи.
10. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, де антиоксидант містить одну або більше антиоксидантних сполук формули II:
,
де
n дорівнює 0, 1 або 2;
Y1 представляє S або Se;
Y2 представляє NHR1, OH або H, де R1 представляє алкіл або алкілкарбоніл;
Y3 представляє COOR2 або CH2OH, де R2 представляє H або алкіл; і
R3 представляє H або алкіл;
де алкільні групи незалежно необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксилу, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, аміно й алкілкарбоніламіно; їх фармацевтично прийнятних солей; або, якщо Y1 представляє S і R3 представляє H, їх -S-S-димерів або фармацевтично прийнятних солей таких димерв.
11. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, де антиоксидант містить одну або більше сполук, вибраних із групи, що складається з N-ацетилцистеїну, бутилового ефіру N-ацетилцистеїну, додецилового ефіру N-ацетилцистеїну, етилового ефіру N-ацетилцистеїну, метилового ефіру N-ацетилцистеїну, октилового ефіру N-ацетилцистеїну, пропілового ефіру N-ацетилцистеїну, стеарилового ефіру N-ацетилцистеїну, тетрадецилового ефіру N-ацетилцистеїну, тридецилового ефіру N-ацетилцистеїну, N-ацетилметіоніну, бутилового ефіру N-ацетилметіоніну, додецилового ефіру N-ацетилметіоніну, етилового ефіру N-ацетилметіоніну, метилового ефіру N-ацетилметіоніну, октилового ефіру N-ацетилметіоніну, пропілового ефіру N-ацетилметіоніну, стеарилового ефіру N-ацетилметіоніну, тетрадецилового ефіру N-ацетилметіоніну, тридецилового ефіру N-ацетилметіоніну, N-ацетилселеноцистеїну, бутилового ефіру N-ацетилселеноцистеїну, додецилового ефіру N-ацетилселеноцистеїну, етилового ефіру N-ацетилселеноцистеїну, метилового ефіру N-ацетилселеноцистеїну, октилового ефіру N-ацетилселеноцистеїну, пропілового ефіру N-ацетилселеноцистеїну, стеарилового ефіру N-ацетилселеноцистеїну, тетрадецилового ефіру N-ацетилселеноцистеїну, тридецилового ефіру N-ацетилселеноцистеїну, N-ацетилселенометіоніну, бутилового ефіру N-ацетилселенометіоніну, додецилового ефіру N-ацетилселенометіоніну, етилового ефіру N-ацетилселенометіоніну, метилового ефіру N-ацетилселенометіоніну, октилового ефіру N-ацетилселенометіоніну, пропілового ефіру N-ацетилселенометіоніну, стеарилового ефіру N-ацетилселенометіоніну, тетрадецилового ефіру N-ацетилселенометіоніну, тридецилового ефіру N-ацетилселенометіоніну, цистеїну, бутилового ефіру цистеїну, додецилового ефіру цистеїну, етилового ефіру цистеїну, метилового ефіру цистеїну, октилового ефіру цистеїну, пропілового ефіру цистеїну, стеарилового ефіру цистеїну, тетрадецилового ефіру цистеїну, тридецилового ефіру цистеїну, цистину, дибутилового ефіру цистину, ди(додецилового) ефіру цистину, діетилового ефіру цистину, диметилового ефіру цистину, діоктилового ефіру цистину, дипропілового ефіру цистину, дистеарилового ефіру цистину, ди(тетрадецилового) ефіру цистину, ди(тридецилового) ефіру цистину, N,N-діацетилцистину, дибутилового ефіру N,N-діацетилцистину, діетилового ефіру N,N-діацетилцистину, ди(додецилового) ефіру N,N-діацетилцистину, диметилового ефіру N,N-діацетилцистину, діоктилового ефіру N,N-діацетилцистину, дипропілового ефіру N,N-діацетилцистину, дистеарилового ефіру N,N-діацетилцистину, ди(тетрадецилового) ефіру N,N-діацетилцистину, ди(тридецилового) ефіру N,N-діацетилцистину, дибутилтіодигліколяту, дибутилтіодипропіонату, ди(додецил)тіодигліколяту, ди(додецил)тіодипропіонату, діетилтіодигліколяту, діетилтіодипропіонату, диметилтіодигліколяту, диметилтіодипропіонату, діоктилтіодигліколяту, діоктилтіодипропіонату, дипропілтіодигліколяту, дипропілтіодипропіонату, дистеарилтіодигліколяту, дистеарилтіодипропіонату, ди(тетрадецил)тіодигліколяту, ди(тетрадецил)тіодипропіонату, гомоцистеїну, бутилового ефіру гомоцистеїну, додецилового ефіру гомоцистеїну, етилового ефіру гомоцистеїну, метилового ефіру гомоцистеїну, октилового ефіру гомоцистеїну, пропілового ефіру гомоцистеїну, стеарилового ефіру гомоцистеїну, тетрадецилового ефіру гомоцистеїну, тридецилового ефіру гомоцистеїну, метіоніну, бутилового ефіру метіоніну, додецилового ефіру метіоніну, етилового ефіру метіоніну, метилового ефіру метіоніну, октилового ефіру метіоніну, пропілового ефіру метіоніну, стеарилового ефіру метіоніну, тетрадецилового ефіру метіоніну, тридецилового ефіру метіоніну, S-метилцистеїну, бутилового ефіру S-метилцистеїну, додецилового ефіру S-метилцистеїну, етилового ефіру S-метилцистеїну, метилового ефіру S-метилцистеїну, октилового ефіру S-метилцистеїну, пропілового ефіру S-метилцистеїну, стеарилового ефіру S-метилцистеїну, тетрадецилового ефіру S-метилцистеїну, тридецилового ефіру S-метилцистеїну, селеноцистеїну, бутилового ефіру селеноцистеїну, додецилового ефіру селеноцистеїну, етилового ефіру селеноцистеїну, метилового ефіру селеноцистеїну, октилового ефіру селеноцистеїну, пропілового ефіру селеноцистеїну, стеарилового ефіру селеноцистеїну, тетрадецилового ефіру селеноцистеїну, тридецилового ефіру селеноцистеїну, селенометіоніну, бутилового ефіру селенометіоніну, додецилового ефіру селенометіоніну, етилового ефіру селенометіоніну, метилового ефіру селенометіоніну, октилового ефіру селенометіоніну, пропілового ефіру селенометіоніну, стеарилового ефіру селенометіоніну, тетрадецилового ефіру селенометіоніну, тридецилового ефіру селенометіоніну, тіодигліколевої кислоти, тіодипропіонової кислоти, тіогліцерину, їх ізомерів і сумішей їх ізомерів, і їх солей.
12. Композиція за будь-яким з пп. 1-11, де антиоксидант присутній у молярному відношенні до сполуки формули I від приблизно 1:10 до приблизно 2:1.
13. Композиція за будь-яким з пп. 1-11, де антиоксидант присутній у молярному відношенні до сполуки формули I від приблизно 8:10 до приблизно 10:8.
14. Композиція за будь-яким з пп. 1-13, де носій містить фосфоліпід і солюбілізуючий компонент.
15. Композиція за п. 14, де фосфоліпід містить фосфатидилхолін.
16. Композиція за п. 14 або 15, де солюбілізуючий компонент носія містить один або більше гліколів, гліколідів і/або гліцеридних сполук.
17. Композиція за п. 14 або 15, де солюбілізуючий агент містить один або більше середньоланцюжкових тригліцеридів.
18. Композиція за п. 17, де солюбілізуючий агент додатково містить один або більше середньоланцюжкових моно- і/або дигліцеридів.
19. Композиція за будь-яким з пп. 14-18, що додатково містить нефосфоліпідну поверхнево-активну речовину.
20. Композиція за п. 19, де не фосфоліпідна поверхнево-активна речовина містить один або більше полісорбатів.
21. Композиція за п. 20, де один або більше полісорбатів мають пероксидне число менше ніж приблизно 5.
22. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, де антиоксидант слабкорозчинний у ліпідах, і композиція містить воду в кількості до приблизно 1% мас., достатній для введення антиоксиданту у вигляді водного вихідного розчину.
23. Композиція за п. 22, де слабкорозчинний у ліпідах антиоксидант присутній у кількості від приблизно 0,02% до приблизно 0,2% мас. композиції.
24. Композиція за п. 22 або 23, де слабкорозчинний у ліпідах антиоксидант вибраний із групи, яка складається із сульфітів, бісульфітів, метабісульфітів, тіосульфатів і їх сумішей.
25. Композиція за п. 22 або 23, де слабкорозчинний у ліпідах антиоксидант містить метабісульфіт натрію або калію.
26. Композиція за будь-яким з пп. 1-25, що додатково містить фармацевтично прийнятний хелатоутворюючий агент.
27. Композиція за п. 26, де хелатоутворюючий агент містить EDTA або її сіль.
28. Фармацевтична композиція у формі рідкого розчину, що містить від приблизно 5% до приблизно 20% мас. вільної основи ABT-263, від приблизно 15% до приблизно 60% мас. фосфатидилхоліну, від приблизно 7% до приблизно 30% мас. середньоланцюжкових тригліцеридів, від приблизно 7% до приблизно 30% мас. середньоланцюжкових моно- і дигліцеридів, від приблизно 7% до приблизно 30% поверхнево-активної речовини полісорбату 80, від приблизно 0,02% до приблизно 0,2% мас. метабісульфіту натрію або калію, від приблизно 0,003% до приблизно 0,01% EDTA або її солі, і від приблизно 0,2% до приблизно 0,8% води.
29. Композиція за п. 28, що додатково містить оболонку капсули, де вказаний рідкий розчин інкапсульований.
30. Композиція за п. 28 або 29, де рідкий розчин складається по суті з від приблизно 5% до приблизно 20% мас. вільної основи ABT-263, від приблизно 15% до приблизно 60% мас. фосфатидилхоліну, від приблизно 7% до приблизно 30% мас. середньоланцюжкових тригліцеридів, від приблизно 7% до приблизно 30% мас. середньоланцюжкових моно- і дигліцеридів, від приблизно 7% до приблизно 30% поверхнево-активної речовини полісорбату 80, від приблизно 0,02% до приблизно 0,2% мас. метабісульфіту натрію або калію, від приблизно 0,003% до приблизно 0,01% EDTA або її солі, і від приблизно 0,2% до приблизно 0,8% води.
31. Композиція за п. 29, що містить оболонку твердої желатинової капсули розміру 0, у якій інкапсульований рідкий розчин, що містить приблизно 50 мг вільної основи ABT-263, приблизно 150 мг фосфатидилхоліну, приблизно 75 мг середньоланцюжкових тригліцеридів, приблизно 90 мг середньоланцюжкових моно- і дигліцеридів, приблизно 90 мг поверхнево-активної речовини полісорбату 80, приблизно 0,25 мг метабісульфіту натрію або калію, приблизно 0,025 мг EDTA або її солі, і приблизно 2,5 мг води.
32. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-31 для лікування захворювання, що характеризується апоптотичною дисфункцією і/або надекспресією антиапоптотичного білка сімейства Bcl-2, пероральним уведенням пацієнту, який має таке захворювання, терапевтично ефективної кількості композиції.
33. Застосування за п. 32, де захворювання являє собою неопластичне захворювання.
34. Застосування за п. 33, де неопластичне захворювання вибране з групи, що складається з раку, мезотеліоми, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови і шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку яєчників, раку молочних залоз, раку матки, карциноми фаллопієвих труб, карциноми ендометрію, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, раку кісток, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку анальної області, раку шлунка, раку шлунково-кишкової системи (шлунка, товстої і прямої кишки і/або 12-палої кишки), хронічного лімфолейкозу, гострого лімфолейкозу, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркових залоз, саркоми м'якої тканини, раку уретри, раку статевого члена, раку сім’яників, печінковоклітинного раку (печінки і/або жовчних проток), первинної або вторинної пухлини центральної нервової системи, первинної або вторинної пухлини мозку, хвороби Ходжкіна, хронічного або гострого лейкозу, хронічного мієлолейкозу, лімфоцитарної лімфоми, лімфобластичного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфоїдних злоякісних захворювань T-клітинного або B-клітинного походження, меланоми, множинної мієломи, раку ротової порожнини, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легенів, раку нирки і/або сечоводу, нирковоклітинної карциноми, карциноми ниркової балії, новоутворень центральної нервової системи, первинної лімфоми центральної нервової системи, неходжкінської лімфоми, пухлин хребта, гліоми стовбура мозку, аденоми гіпофіза, раку кори надниркових залоз, раку жовчного міхура, раку селезінки, холангіокарциноми, фібросаркоми, нейробастоми, ретинобластоми і їхніх комбінацій.
35. Застосування за п. 33, де неопластичне захворювання являє собою лімфоїдне злоякісне захворювання.
36. Застосування за п. 35, де лімфоїдне злоякісне захворювання являє собою неходжкінську лімфому.
37. Застосування за п. 33, де неопластичне захворювання являє собою хронічний лімфолейкоз або гострий лімфолейкоз.
38. Застосування за будь-яким з пп. 32-37, де введена композиція містить вільну основу ABT-263 або біс-гідрохлорид ABT-263.
39. Застосування за п. 38, де композиція вводиться в дозі від приблизно 50 до приблизно 500 мг еквівалента вільної основи ABT-263 на день, при середньому інтервалі між лікуванням від приблизно 3 годин до приблизно 7 днів.
40. Застосування за п. 38, де композиція вводиться один раз на день у дозі від приблизно 200 до приблизно 400 мг еквівалента вільної основи ABT-263 на день.
Текст
Реферат: UA 107351 C2 (12) UA 107351 C2 Фармацевтична композиція, що доставляється перорально, містить сполуку, яка інгібує білок сімейства Всl-2, наприклад, АВТ-263, антиоксидант на основі важкого халькогену і по суті неводного ліпідного носія, де вказана сполука і вказаний антиоксидант знаходяться в розчині в носії. Композиція підходить для перорального введення індивіду, що її потребує, для лікування захворювання, що характеризується надекспресією одного або більше антиапоптотичних білків сімейства Всl-2, наприклад, раку. UA 107351 C2 5 10 15 20 25 30 Дана заявка запитує пріоритет згідно з попередніми заявками на патент США № 61/174299, поданої 30 квітня 2009 р., і № 61/289254, поданої 22 грудня 2009 р. Перехресне посилання робиться на наступну спільно подану заявку на патент США, що містить об'єкт винаходу, який стосується даної заявки: № 12/770,122, озаглавленої "Ліпідна препаративна форма промотору апоптозу", яка запитує пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США № 61/174245, поданою 30 квітня 2009 р.; № 12/770,345, озаглавленою "Сіль ABT-263 і його форми в твердому стані", яка запитує пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США № 61/174274, поданою 30 квітня 2009 р.; і № 12/770,299, озаглавленою "Препаративна форма для перорального введення промотору апоптозу", яка запитує пріоритет згідно з вказаними вище попередніми заявками на патент США № 61/174299 і 61/289254, а також № 61/174318, поданою 30 квітня 2009 р., № 61/185105, поданої 8 червня 2009 р., № 61/185130, поданою 8 червня 2009 р., № 61/218281, поданої 18 червня 2009 р., і № 61/289289, поданою 22 грудня 2009 р. Повний опис кожної із вказаних вище заявок включений в даний опис шляхом посилання. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять засіб, стимулюючий апоптоз, і способів їх застосування для лікування захворювань, що характеризуються надекспресією антиапоптотичних білків сімейства Bcl-2. Конкретніше, винахід стосується таких композицій, які виявляють поліпшену пероральну біодоступність і хімічну стійкість стимулюючого апоптоз засобу, і схем перорального введення такої композиції пацієнту, який цього потребує. Рівень техніки Ухиляння від апоптозу являє собою відмітну ознаку онкологічних захворювань (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Злоякісні клітини повинні подолати постійне бомбардування клітинними стресами, такими як пошкодження ДНК, активація онкогенів, протікання аберантного клітинного циклу і жорсткі умовах мікросередовища, які можуть викликати апоптоз нормальних клітин. Одним з первинних засобів, за допомогою якого злоякісні клітини уникають апоптозу, є стимуляція антиапоптотичних білків сімейства Bcl-2. Сполуки, які займають борозенку зв'язування BH3 білків Bcl-2, були описані, наприклад, Bruncko et al. (2007) J. Med. Chern. 50:641-662. Дані сполуки включали N-(4-(4-((4'-хлор-(1,1'біфеніл)-2-іл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)-4-(((1R)-3-(диметиламіно)-1((фенілсульфаніл)метил)пропіл)аміно-3-нітробензолсульфонамід, інакше відомий як ABT-737, який має формулу: 35 40 ABT-737 зв'язується з високою афінністю (
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюStabilized lipid formulation of apoptosis promoter
Автори англійськоюCatron, Nathaniel, Fickes, Michael, Fischer, Cristina, Haight, Anthony R., Heemstra, Katherine, Sanzgiri, Yeshwant, Schmitt, Eric, Tong, Ping, Zhang, Geoff, Zhou, Deliang
Автори російськоюКетрон Натаниель, Фикс Майкл, Фишер Кристина, Хейт Энтони Р., Химстра Кетрин, Санзгири Ешвант, Шмитт Эрик, Тун Пин, Чжан Джефф, Чжоу Делян
МПК / Мітки
МПК: A61K 47/02, A61K 31/5377, A61K 9/00, A61P 35/00, A61K 47/20, A61K 47/14
Мітки: стабілізована, апоптозу, препаративна, промотору, ліпідна, форма
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/54-107351-stabilizovana-lipidna-preparativna-forma-promotoru-apoptozu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Стабілізована ліпідна препаративна форма промотору апоптозу</a>
Попередній патент: Струг для стругових установок і стругова установка для похилої формації
Наступний патент: Спосіб виготовлення сухого солодового напою
Випадковий патент: Лікувально-профілактичний засіб "рамбук"