Солюбілізат куркуміну

Реферат: Винахід належить до солюбілізату, що складається з куркуміну у кількості, меншій ніж або рівній 10 % за вагою, переважно меншій ніж або рівній 7,5 % за вагою, зокрема переважно 6 % за вагою, та щонайменше одного емульгатора, що має значення HLB у діапазоні від 13 до 18, зокрема полісорбату 80 або полісорбату 20, або суміші полісорбату 20 та полісорбату 80, при цьому середній діаметр міцел, заповнених куркуміном, складає від 5 нм до 40 нм, переважно від 6 нм до 20 нм, зокрема переважно від 7 нм до 10 нм. UA 113573 C2 (12) UA 113573 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Куркумін представляє собою екстракт куркуміну, який добре відомий у світі протягом десятиліть, завдяки публікації численних результатів досліджень, як спеція, харчовий барвник (E100), а також лікарський препарат у традиційній медицині, та в останні десятиліття у традиційній медицині як ефективна діюча речовина в імунології, остеогенезі, ангіогенезі, нейрогенезі та канцерогенезі. Куркумін пропонується у численних кінцевих продуктах (біологічно активних добавках), а саме у капсулах або у рідких мутних напоях, у його природній формі (порошку), або у поєднанні з допоміжними речовинами, таким як олія, гліцерин, етанол, фосфоліпіди або лецитин, циклодекстрин, гуміарабік, желатини, пектини, естери цукру та жирних кислот або сапоніни. Однак, проблематичним є те, що ці склади не є прозорими, не дають у результаті водний чистий розчин та мають надзвичайно низьку абсорбцію, тобто біодоступність. Для підвищення біодоступності відомим є застосування додаткових компонентів на додаток до куркуміну для отримання систем-носіїв, наприклад, емульсій або ліпосом. Зважаючи на те, що в емульсіях куркумін розчинений у ліпофільній фазі та стабілізований у формі крапель у водному середовищі, в ліпосомах куркумін може утримуватись у фосфоліпідному шарі. Хоча біодоступність може бути підвищена аж на 50 %, ці типи складів, а саме ліпосоми, є механічно надзвичайно нестійкими, а також не є стійкими до середовища у шлунку. Куркумін привернув особливу увагу у традиційній медицині, зокрема у поєднанні з нейрогенезом (хвороба Альцгеймера, між іншими) та канцерогенезом (рак). Для уможливлювання здійснення профілактичної дії проти таких первинних поширених нездужань, пов'язаних з віком, які починають спричиняти тривожні економічні впливи, об'єктом даного винаходу є оптимізація абсорбції, тобто біодоступності, куркуміну за допомогою відповідного придатного складу. Додатковим об'єктом даного винаходу є досягнення стійкого гомогенного розподілення дрібних частинок куркуміну у відповідних кінцевих продуктах, а саме харчових та біологічно активних добавках. Даний винахід відноситься до міцелярного складу на основі куркуміну, на основі якого у ході дослідження на людях була встановлена біодоступність, яка щонайменше у 230 разів вища у порівнянні з природним куркуміном. Даний винахід відноситься до солюбілізату, що складається з куркуміну у кількості, меншій ніж або рівній 10 % за вагою, переважно меншій ніж або рівній 7,5 % за вагою, зокрема переважно 6 % за вагою, та щонайменше одного емульгатора, що має значення HLB у діапазоні від 13 до 18, зокрема полісорбату 80, або полісорбату 20, або суміші полісорбату 20 та полісорбату 80, при цьому середній діаметр міцел, заповнених куркуміном, складає від 5 нм до 40 нм, переважно від 6 нм до 20 нм, зокрема переважно від 7 нм до 10 нм. Високе заповнення міцел куркуміном можна, таким чином, переважно досягнути без руйнування міцел та без вивільнення куркуміну як осаду при розчиненні у воді. Прозорий повністю стійкий розчинний у воді склад куркуміну за даним винаходом, без вказаних вище допоміжних речовин, а саме у м'яких та твердих желатинових капсулах, має стійку прозорість, а також дуже покращену біодоступність, незалежно від pH, у капсулах, що не містять желатин (твердих та/або м'яких), та в напоях або рідких водних кінцевих продуктах. Продукти, які мають таку прозорість і розчинність у воді, але також зокрема таку високу біодоступність складу на основі куркуміну, є терміновою потребою у відповідній галузі для нових виробів у формі заповненої капсули та у формі прозорих напоїв, що містять куркумін. Згідно з відомими даними, складу на основі куркуміну, який відповідає таким вимогам, раніше не існувало. Особливо малий розмір міцел у солюбілізаті за даним винаходом дає у результаті чистий, незмінно прозорий продукт. Вузький розподіл розміру частинок також вносить внесок у такий результат, оскільки розподіл діаметра міцел варіює лише від приблизно 4 нм до приблизно 30 нм. Розподіл розміру частинок міцел вимірювали за принципом динамічного розсіювання світла у 180° системі зворотнього розсіювання за допомогою лазерного світла, що має довжину хвилі 780 нм. У зв'язку з дрібними розмірами частинок переважно досягається утворення рідини, яка є чистою, зокрема для сприйняття людським оком. Чистота солюбілізату також може бути представлена її низькою каламутністю. У зв'язку з цим, застосовують наступну робочу гіпотезу. Чим чистіший водний розчин солюбілізату або якогось іншого складу куркуміну, тим краща його солюбілізація. Чим краща солюбілізація, тим краща біодоступність. Солюбілізат за даним винаходом додатково характеризується тим, що загальна концентрація куркуміноїду у плазмі крові людини, виміряна через одну годину після перорального введення 500 мг куркуміну у формі солюбілізату, складає приблизно 500 нг куркумінoїду на мл плазми ± 100 нг куркумінoїду на мл плазми. На відміну від цього, якщо 0 UA 113573 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 природній куркумін приймають перорально у порошковій формі, через одну годину досягається лише приблизно 1,3 нг куркуміноїду на мл плазми. Дослідження на людях, за результатами якого визначені такі значення, здійснювали на 24 здорових людях віком від 19 до 29 років, які одержували однократну пероральну дозу, що становила 500 мг природного куркуміну або куркуміну у формі солюбілізату за даним винаходом. Зразки крові збирали в різні моменти часу через період, що становив 24 години після того, як був прийнятий куркумін. Щоб мінімізувати можливий побічний вплив перетравлюваної їжі, випробовуваних суб'єктів забезпечували стандартизованою їжею. Через годину після прийняття куркуміну у природній формі вимірювали менше 1 нмоль/л плазми; через 8 годин після введення вимірювали 2,4 нмоль/л; та через 24 години після введення вимірювали 2,4 нмоль/л. На відміну від цього, для куркуміну з солюбілізату за даним винаходом через одну годину після введення вимірювали 1964 нмоль/л у плазмі крові; через 8 годин після введення вимірювали 307,1 нмоль/л; та через 24 години після введення вимірювали 67,7 нмоль/л. Застосовували солюбілізат, що вміщував 66,5 % за вагою куркуміну (комерційний продукт "6 % NovaSOL Curcumin" від заявника). Таким чином, концентрація куркуміну у плазмі крові вказувала на збільшення в 36-2800 разів в результаті того, що склад мав форму солюбілізату за даним винаходом, у порівнянні з природним куркуміном. Площа під кривою загальної концентрації куркуміну у плазмі крові (площа під кривою загальна концентрація куркуміну у плазмі - час (AUC)), виміряна через період часу, що складав 24 години, складала 42,6 нмоль г/л для введення природного куркуміну та 9821,4 нмоль г/л для введення солюбілізату за даним винаходом. З дещо узагальненої точки зору, можна сказати, що AUC в плазмі солюбілізату куркуміну за даним винаходом через 24 години знаходиться у діапазоні від приблизно 9500 до приблизно 10000 нмоль г/л. Відповідно, біодоступність 66,5 % солюбілізату куркуміну є набагато кращою, ніж біодоступність його природної форми. При розгляді AUC в плазмі через 24 годин біодоступність, внаслідок складу за даним винаходом солюбілізату, приблизно у 230 разів вища. Такий висновок можна зробити з дуже низької каламутності солюбілізату, яку можна сприймати як свого роду показник біодоступністі. Каламутність солюбілізату за даним винаходом складає менше 30 FNU, переважно менше 20 FNU, та зокрема переважно знаходиться у діапазоні від 0,5 FNU до 2 FNU, за результатами виявлення вимірюванням розсіювання світла з інфрачервоним світлом відповідно до вимог стандарту ISO 7027 у розчині солюбілізату у воді у співвідношенні 1:1000. Солюбілізат за даним винаходом зберігає таку низьку каламутність після 24 годин зберігання при 21 °C та pH 7, а також після 1 години зберігання при 37 °C та pH 1,1, тобто за умов зберігання, з одного боку, при кімнатній температурі у водному розчині, та з іншого боку, під час проходження через шлунок. Таким чином, відповідно до існуючих відомостей, куркумін у солюбілізаті за даним винаходом все ще знаходиться у формі стабільних дуже дрібних міцел навіть після проходження через шлунок та, отже, може дуже добре абсорбуватися у подальшому шлунково-кишковому тракті. Для експериментального визначення каламутності пристрої для визначення каламутності калібрують за допомогою стандартної суспензії. Таким чином, показник виводиться не у вигляді виміряного інтенсивності світла, а як концентрація калібрувальної суспензії. Протягом вимірювання будь-якої заданої суспензії показник, таким чином, вказує на те, що рідина, про яку йдеться мова, спричинила таке ж розсіювання світла, як і стандартна суспензія із заданою концентрацією. Міжнародно встановленим стандартом каламутності є формазин. Найбільш широко використовуваними одиницями є "FNU" (нефелометричні одиниці за формазином). Це представляє собою одиницю, яку застосовують, наприклад, при обробці води для вимірювання при 90° відповідно до вимог стандарту ISO 7072. Каламутність солюбілізату за даним винаходом складає менше 30 FNU, переважно менше 20 FNU, та зокрема переважно знаходиться у діапазоні від 0,5 FNU до 2 FNU, за результатами виявлення вимірюванням розсіювання світла з інфрачервоним світлом відповідно до вимог стандарту ISO 7027 у розчині солюбілізату у воді у співвідношенні 1:1000. Залежно від застосування, солюбілізат за даним винаходом може містити до 5 % за вагою води та/або від 12 % за вагою до 20 % за вагою гліцерину. Було переважно виявлено, що можна легко одержати солюбілізат за даним винаходом у капсулах для перорального введення, оскільки він не порушує капсули. Отже, даний винахід також відноситься до капсули, заповненої солюбілізатом, до того ж капсула може бути утворена у вигляді м'якої желатинової капсули або твердої желатинової капсули, або у вигляді м'якої капсули, що не містить желатину, або у вигляді твердої капсули, що не містить желатину. Додатковою формою для введення є рідина, що містить солюбілізат за даним винаходом, 1 UA 113573 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до того ж рідина може представляти собою харчовий продукт, напій, косметичний продукт, такий як, зокрема, крем, лосьйон або мазь, або фармацевтичний продукт. Зокрема, рідина може містити водний розчин солюбілізату. Користь за даним винаходом від рідини не пов'язана з її в'язкістю; солюбілізат аналогічним чином може бути включений у гідрофільне, а також ліпофільне середовище. Ілюстративні варіанти здійснення солюбілізатів за даним винаходом викладені нижче. Вимірювання розміру частинок здійснювали за допомогою аналізатора ParticleMetrix NANOTRA, що працює за принципом зворотнього розсіювання частинок. У основі принципу вимірювання полягає динамічне розсіювання світла (DLS) у 180° системі зворотнього розсіювання з гетеродинним детектуванням. За такої схеми частина лазерного променя змішується з розсіяним світлом. Це має такий самий позитивний ефект щодо співвідношення сигнал/шум, що й накладання усіх довжин хвиль у спектрометрі Фур'є. Колір зразку не має жодного впливу на якість вимірювання. Вимірювання здійснювали у водному розчині 1:1000. Для цього солюбілізат розчиняли у воді з помішуванням. Солюбілізат може розчинятися у воді, причому розчин є повністю чистим. Даний розчин є стабільним та прозорим. Приклад 1: Солюбілізат куркуміну, що містить полісорбат 80 Для отримання солюбілізату застосовували лише 930 г полісорбату 80 та 70 г 95 % порошку куркуміну. У 70 г міститься 95 % куркуміну, тобто 66,5 г куркуміну. Для використання у якості полісорбату 80 придатні комерційно доступні препарати, а саме TEGO SMO 20 V, InCoPa, або Crillet 4/Tween 80-LQ-(SG), Croda, або Lamesorb SMO 80, Cognis. У якості 95 % порошку куркуміну також можна використовувати комерційно доступні препарати, наприклад, Oleoresin Turmeric 95 % (порошок куркуміну), Jupiter Leys, або Curcumin BCM-95-SG, Eurochem, або Curcumin BCM-95-CG, Eurochem, або Curcuma Oleoresin 95 %, Henry Lamotte. Полісорбат 80 підігрівали від приблизно 48 °C до приблизно 52 °C. Порошок куркуміну повільно додавали до полісорбату 80 з помішуванням. Протягом додавання порошку куркуміну здійснювали додаткове підігрівання від приблизно 87 °C до приблизно 91 °C. Одержаний у результаті солюбілізат охолоджували до температури нижчої за приблизно 60 °C, та після чого він був готовий для заповнення. Солюбілізат був від жовто-помаранчевого до червонуватого, дуже темним, інтенсивно забарвленим та прозорим. Частку куркуміну можна підвищити до приблизно 10 % за вагою за рахунок частки полісорбату 80. Приклад 2: Солюбілізат куркуміну, що містить полісорбат 20 Для отримання солюбілізату застосовували лише 894 г полісорбату 20 та 106 г 95 % порошку куркуміну. У 106 г міститься 95 % куркуміну, тобто 100,7 г куркуміну. Для використання у якості полісорбату 20 придатні комерційно доступні препарати, а саме TEGO SML 20 V, InCoPa, або Tween 20, Crillet, 1-LQ-(SG), Croda, або Lamesorb SML 20, Cognis. У якості 95 % порошку куркуміну також можна використовувати комерційно доступні препарати, наприклад, Oleoresin Turmeric 95 % (порошок куркуміну), Jupiter Leys, або Curcumin BCM-95-SG, Eurochem, або Curcumin BCM-95-CG, Eurochem, або Curcuma Oleoresin 95 %, Henry Lamotte. Полісорбат 20 підігрівали від приблизно 63 °C до приблизно 67 °C. Порошок куркуміну повільно додавали до полісорбату 20 з помішуванням. Протягом додавання порошку куркуміну здійснювали додаткове підігрівання від приблизно 83 °C до приблизно 87 °C. Одержаний у результаті солюбілізат повільно охолоджували до температури нижчої за приблизно 45 °C, та після чого він був готовий до заповнення. Солюбілізат був від жовто-помаранчевого до червонуватого, дуже темним, інтенсивно забарвленим та прозорим. Частку куркуміну можна змінювати за рахунок частки полісорбату 80. Фотографії зразків різних складів на основі куркуміну показані на доданій Фігурі 1. З лівого боку ілюстрації зображені зразки через 24 години після додавання до води при температурі 21 °C за нейтральних умов (pH 7). З правого боку ілюстрації зображені зразки за фізіологічних умов через 1 годину після додавання до води при температурі 37 °C за таких умов, які подібні до умов шлунку (pH 1,1). У кожному випадку достатню кількість води додавали до початкових препаратів до отримання концентрації куркуміну 11,4 г/л у проілюстрованому прикладі. Зокрема, порівнювали наступні склади: Зразок A Екстракт куркуміну, природна форма, порошок, 95 % куркумін (BCM 95). 12 г порошку вносили у 1 літр води. Зразок B 17,5 % мікронізат куркуміну, порошок, Raps. 65,1 г порошку вносили в 1 літр води. 2 UA 113573 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зразок C 13 % склад на основі куркуміну, порошок, Wacker Chemie. 87,7 г порошку вносили в 1 літр води. Зразок D Солюбілізат куркуміну за даним винаходом згідно з Прикладом 1. 200 г рідкого солюбілізату вносили в 1 літр води. Випадіння осаду та фазовий поділ спостерігали серед зразків A, B та C при кімнатній температурі за нейтральних умов, а також при 37 °C та кислотних умов, у той час як зразок D був чистим та однорідним. Солюбілізат за даним винаходом також не демонстрував фазовий поділ та випадання осаду протягом усього температурного діапазону від –20 °C до 100 °C. Крім того, зразок D демонстрував достатньо насичений червоний колір, при кімнатній температурі за нейтральних умов, а також при 37 °C та кислотних умов, у результаті чого зразок виглядав темнішим при зйомці чорно-білих фотографій, ніж зразки A, B і C, які мали жовтуватопомаранчевий колір. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що даний винахід не обмежується описаними вище ілюстративними варіантами здійснення, але, скоріше, може бути змінений різними способами. Зокрема, особливості окремих ілюстративних варіантів здійснення також можна комбінувати між собою або замінювати одну на одну. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Солюбілізат, що містить куркумін у кількості, меншій або рівній 10 % за вагою, переважно меншій ніж або рівній 7,5 % за вагою, зокрема переважно 6 % за вагою, та щонайменше один емульгатор, що має значення HLB у діапазоні від 13 до 18, а саме полісорбат 80 або полісорбат 20, або суміш із полісорбату 20 та полісорбату 80, де середній діаметр міцел, заповнених куркуміном, складає від 5 нм до 40 нм, переважно від 6 нм до 20 нм, зокрема переважно від 7 нм до 10 нм. 2. Солюбілізат за п. 1, який відрізняється тим, що діапазон розподілу діаметра міцел варіює від приблизно 4 нм до приблизно 30 нм. 3. Солюбілізат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що загальна концентрація куркуміноїду у плазмі крові людини, виміряна через одну годину після перорального введення 500 мг куркуміну у формі солюбілізату за будь-яким з попередніх пунктів, складає приблизно 500 нг куркуміноїду на мл плазми ±100 нг куркуміноїду на мл плазми. 4. Солюбілізат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що загальна концентрація куркуміноїду у плазмі крові людини, виміряна через період, що складає 24 години, як площа під кривою загальна концентрація куркуміну у плазмі - час (площа під кривою загальна концентрація куркуміну у плазмі - час AUC), знаходиться у діапазоні від приблизно 9500 до приблизно 10000 нмоль г/л. 5. Солюбілізат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що каламутність солюбілізату складає менше 30 FNU, переважно менше 20 FNU, та зокрема переважно знаходиться у діапазоні від 0,5 FNU до 2 FNU, за результатами виявлення вимірюванням розсіювання світла з інфрачервоним світлом відповідно до вимог стандарту ISO 7027 у розчині солюбілізату у воді у співвідношенні 1:1000. 6. Солюбілізат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що каламутність солюбілізату після 24 годин зберігання при 21 °C та рН 7 складає менше 30 FNU, переважно менше 20 FNU, та зокрема переважно знаходиться у діапазоні від 0,5 FNU до 2 FNU, за результатами виявлення вимірюванням розсіювання світла з інфрачервоним світлом відповідно до вимог стандарту ISO 7027 у розчині солюбілізату у воді у співвідношенні 1:1000. 7. Солюбілізат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що каламутність солюбілізату після 1 години зберігання при 37 °C та рН 1,1 складає менше 30 FNU, зокрема переважно менше 20 FNU, та зокрема переважно знаходиться у діапазоні від 0,5 FNU до 2 FNU, за результатами виявлення вимірюванням розсіювання світла з інфрачервоним світлом відповідно до вимог стандарту ISO 7027 у розчині солюбілізату у воді у співвідношенні 1:1000. 8. Солюбілізат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що солюбілізат додатково містить до 5 % за вагою води. 9. Солюбілізат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що солюбілізат додатково містить від 12 % за вагою до 20 % за вагою гліцерину. 10. Капсула, заповнена солюбілізатом за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що капсула утворена у вигляді м'якої желатинової капсули або твердої желатинової 3 UA 113573 C2 5 капсули, або у вигляді м'якої капсули, що не містить желатину, або у вигляді твердої капсули, що не містить желатину. 11. Рідина, що містить солюбілізат за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що рідина вибрана з групи, що включає харчові продукти, напої, косметичні продукти та фармацевтичні продукти. 12. Рідина за п. 11, яка відрізняється тим, що рідина містить водний розчин солюбілізату. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4