Засіб для лікування розладів, викликаних зловживанням ліками та спосіб лікування або профілактики зазначеним засобом абстинентного синдрому

1. Применение бисфенилалкиллиперазинов формулы и их фармацевтически приемлемых солей, полученных в результате присоединения кислоты, где Ri И R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или галогена; R3 и FU являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода; п соста вляет 2 или 3; А выбирают из следующи х пиримидил или пиридильньх групп: где Rs выбирают из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или галогена; Re и R7 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, галогена, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, COORe, CONR9R10 или СОВ. где Re представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, Rg и Rio, являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или циклоалкила, содержащего от 3 до 8 атомов углерода; В выбирают из т где m составляет 1, 2, 3 или 4; R-ц выбирают из водорода -N (СИ2) или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода; и причем в вышеуказанных обозначениях термин алкил включает угле водородные группы нормального строения и разветвленные, термин алкокси включает алкокси группы нормального строения й разветвленные, термин галоген включает фтор, хлор и бром, в качестве средства для ослабления или профилактики абстинентного синдрома, являющегося результатом чрезмерного употребления лекарств или веществ злоупотребления и/или для подавления зависимости от лекарств или веществ злоупотребления. 2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что Ri представляет собой водород, a R2 представляет собой фтор, где R3 и R4 представляют собой водород, где п составляет 2, где А представляет собой где Re представляет собой водород и R7 в положении 3 представляет собой COORe и где Re представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемые соли. 3. Способ лечения или профилактики абстинентного синдрома являющегося результатом чрезмерного употребления лекарства или ве щества злоупотребления и/или для подавления зависимости от лекарств или веществ злоупотребления, который включает введение эффективного количества бисфенилалкилпиперазинов формулы Я» и и х фармацевти чески приемлемых солей , полученных в результате присоединения кислоты, CM О 00 00 NCM 27884 где Ri и R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или галогена; Нз и R4 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или алкила, содераащего от 1 до 5 атомов углерода; п составляет 2 или 3; А выбирают из следующи х пиримидил или пиридильных гр упп: где F*5 выбирают из водорода, алкила, еодеркащего от 1 до 5 атомов углерода или галогена; Re и R7 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, галогена, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, COORe, CONR9R10 или СОВ; где R9 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; Rg и Rio являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомоа углерода или циклоалкила, содержащего от 3 до 8 атомов углерода; В выбирают из (С^І где m составляет 1, 2 , 3 или 4; Rn выбирают из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, и причем в вышеуказанных обозначениях термин алкил предназначается для включения углеводородных гр упп нормального строения и разветвленных, термин алкокси предназначается для включения алкокси групп нормального строения и разветвленных; термин галоген предназначается для вклю-чения фтора, хлора и брома. 4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что Ri представляет собой водород, a R2 представляет собой фтор, где R3 и Ri представляет собой водород, где п составляет 2, где А представляет собой где R6 представляет собой водород, a R7 в положении 3 представляет собой COORe и где Ra представляет собой метил; или е го фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится к новому применению некоторых пиридил- и пиримидилзамещенных бисфенилалкилпи-перазинов при лечении расстройств, вызванных злоупотреблением веществами. Более конкретно, настоящее изобретение относится к уменьшению интенсивности симптомов абстинентного синдрома и подавления зависимости от лекарств или веществ злоупотребления. Лекарственной зави симости чрезвычайно трудно избежать, основана ли она на этаноле, амфетамине, барбитуратах, бензодиазепинах, кокаине, никотине, опиоидах и фенциклидине или т.п.. Поэтому существует необходимость в препарате, снижающем или преодолевающем подобное привыкание к лекарственным средствам и, по возможности, уменьшающем или ликвидирующем симптомы, связанные с воздержанием от таких лекарств или веществ злоупотребления. Различные классы нейронных рецепторов и нейротрансмиттеров мозга вовлечены в сложные механизмы, лежащие в основе, например, компульсивного потребления алкоголя. Экспериментальные результаты поддержали опиоидный, допаминергический, серотонергический и бензодиазепиновый подтипы рецепторов. На основании большого количества генетических и фармакологических исследований содержащие серотонин (5-НТ) нейроны в проводящи х путя х среднемозговой и переднемозго-вой частей, по-видимому, частично включаются в основные механизмы, лежащие в основе, например, потребления алкоголя. В ряде сообщений установлено, что бло каторы поглощения 5-НТ значительно уменьшают потребление этанола у крыс. Например, было обнаружено, что зимепидин ( The Me rck Inde x Kth Ed. ,№10024) обладает сильным ингибирующим действием на умышленное потребление этанола у крыс. В испытаниях на людях было показано, что зимелидин увеличивает количество абстинентных дней и дает небольшое уменьшение в количестве дневных приемов алкоголя. Имеется достаточное доказательство того, что серотонин включается в контролирование как потребления пищи, так и жидкости. Было обнаружено, что зимелидин одновременно уменьшает прием внутрь пищи и алкоголя. Поэтому возможно, что действие зимелидина осуществляется через более общие воздействия на поведение потребителя, а не через конкретные воздействия на увеличение количества этанола. Было обнаружено, что баспирон ( The Merck Index ll th Ed., №1493), частичный анта гонист 5HT-iA, является эффективным при лечении тревожного состояния. Сообщалось, что баспирон значительно уменьшает потребление алкоголя обезьянами. В клинических испытаниях, сравнивающи х баспирон с плацебо у зависимых от алкоголя людей, в группе, применяющей баспирон, наблюдалась более низкая доза прекращения потребления, эта группа также демонстрировала меньше признаков стремления к алкоголю. Известно , что амперозид ( The Merck Inde x llth №612), антагонист 5-HT2, значительно уменьшает потребление алкоголя у крыс, не оказывая воздействия ни на потребление пищи, ни на уровень веса тела . Краткое изложение существа изобретения. 27884 Итак, неожиданно было обнаружено, что биофенилалкилпиперазины формулы Ы-А (I' и их фармацевтически приемлемые соли, полученные в результате присоединения кислоты, где Rj и R2, являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или галогена; R3 и R4, являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, п составляет 2 или 3; А выбирают из следующи х пир имидил- или пиридильных групп: где Rs выбирают из водорода, алкила, содер»' жащего от 1 до 5 атомов углерода или галогена, Re и R7 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, галогена, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гцдрокси, циано, нитро, трифторметил, COOR8, CONR9R10 или СОВ, где RB представ ляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; Rg и Rio являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или диклоалкила, содержащего от 3 до 8 атомов углерода; В выбирают из Я 44 (С-Ил) -N где m составляет 1, 2 или 4; Rt1 выбирают из водо-рода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода; причем в вышеуказанных определениях термин алкил включает углеводородные группы нормального строения и разветвленные: термин алкокси включает алкокси гр уппы нормального строения и разветвленные; термин галоген включает фтор , хлор и бром, являются неожиданно эффективными и оказывающими специфическое лечебное действие при лечении людей, привыкши х к чрезмерному употреблению лекарств или веществ злоупотребления, страдающи х от симптомов, связанных с воздержанием от таких лекарств или веществ. Это о ткрытие делает доступным новый способ лечения зависимости от лекарств, например, спирта, галлюциногенов, второстепенных транквилизаторов, никотина, опиатов и стимуляторов Ранее упомянутый термин "фармацевтически приемлемая соль, полученная в результате присоединения кислоты" включает соли, полученные посредством обработки основной формы активных компонентов формулы (I) соотве тствующими кислотами, такими, например, как неорганические кислоты, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кисло та и фосфорная кислота или органические кислоты, например, уксусная кислота, пропановая кислота, глиголовая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота и памоиновая кислота. И наоборот, солевая форма может быть превращена в свободную основную форму посредством обработки щелочью Соединения формулы (I), а также их получение и фармакологические свойства известны из патента США № 4 937 245. Двадцать лет исследований уверенно продемонстрировали, что лекарства или вещества, которыми злоупотребляет человек, обычно самоприменяются лабораторными животными Этанол, амфетамин, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, никотин, опиоиды и т п. представляют собой всего лишь несколько примеров веществ, которыми злоупотребляет человек и которые самоприменяются у животных. Ценность животных для исследования фармакологических и поведенческих механизмов, лежащих в основе лекарственной зависимости была неоднократно продемонстрирована. В действительности животные модели представляют собой наш единственный ресурс для исследования соединений с тем, чтобы уменьшить или модифицировать реакцию поиска лекарств. В связи с этим имеются значительные экспериментальные данные, подтверждающие, что общность в механизме самого по себе процесса привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств находится в стволе головного мозга, который лежит в основе предрасположенности к злоупотреблению вышеупомянутыми лекарствами. Настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами посредством введения пациенту, страдающему от злоупотребления, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, полученной в результате присоединения кислоты. Конкретно изобретение относится к ослаблению или профилактике абстинентного синдрома, являющегося результатом привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства ила вещества злоупотребления и/или для подавления зависимости от лекарств или веществ зависимости. Повторяющееся введение человеку определенных лекарств, например, спирта, галлюциногенов, второстепенных транквилизаторов, никотина, опиатов и стимуляторов может привести к физической и/или психологической зависимости от этого лекарства или вещества. Когда лекарство или вещество злоупотребления отбирают у зависимости человека, у человека развиваются определенные симптомы, включающие расстройство сна и депрессию и интенсивное стремление к лекарству или веществу злоупотребления. Эти симптомы в связи с настоящим изобретением можно в. совокупности описать как абстинентный синдром. Хотя существуют лекарственные лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществ, они остаются в большей степени неэффективными и неспецифичными, и поэтому, необходимо их усовершенствование. Снижение аппетита и другие 27884 воздействия, например, блокатора повторного по глощения 5-НТ и баслирона представляют собой оснозное препятствие для их рассмотрения для клинического лечения. Было обнаружено, что со единения формулы (I) отличаются как химически, так и фармакологически от лекарств, предлагае мых ранее для лечения лекарственной зависимо сти. Предпочтительным соединением является FG-5893 (этила т ди гидро хлорида мети лово го эфира 2-[4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1пилеразинил]-3-пиридин карбоновой кислоты). FG 5893, обладая сродством как для 5-HT-IA, так и для 5-НТг, рецепторов в сочетании с сильными свойствами ингибирования повторного поглощения 5НТ, предста вляет новый класс психотропных средств. Следующий пример предназначен для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема. Метиловый эфир 2-[4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил!-1-пиперазинил|-5-пиридин карбоновой кислоты 20 г {0,061 моля) 1-[4,4-бис(пфтор фенил)6утил]пипера-зина, 10 г (0,058 моля) метилового эфира 2-хлор-З-пиридин карбоновой кислоты и 10 г (0,07 моля) карбоната калия, нагревали и перемешивали с 20 мл толуола при 120 С (температура масляной бани) в течение 20 часов После охлаждения добавляли 40 мл толуола. Смесь фильтровали. Толуольный раствор экстрагировали НгО. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до выхода 15 г (55 %) свободного основания указанного в заголовке соединения. Сырое основание растворяли в этаноле, и добавляли избыток HCI в этаноле. Этанол добавляли, чтобы высадить этилат дигидрохлорида метилового эфира 2 -[4-[4,4-бис(4фторфенил)бутил]-1-пиперазинил]-3-пиридин карбсноеой кислоты, температура плавления 153 156°С (спекшийся). Дигидрохлоридную соль растворяли в горячей Н2О. Раствор о хлаждали для того, чтобы высадить гидрохлоридную соль. Перекристаллизация из смеси ацетон/эфир давала гидрохлорид метилового эфира 2-(4-|4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1пиперазинил]-3-пиридин карбоновой кислоты, температура плавления 167 - 168°С. Табли ца | Сродство лекарственного препарата к подтипам рецептора К і (ви) PS 5893 DBСдирон 0.7 15 в се Ампероэид а ) ' Іііечекиу, лкганд: Ь) S 4,0 SI9 17 H-8-0H- DPAT Т каиь: гщшокамя кора "Я-Кетансерия ГОЛОЕНСГО Ингибировавие повторного поглощения "H-5 свнадтосоиаш лоояоЯ коры головного мозга iCCQ (ЬІІЕМОЛЬ) Соедийеыйа ?3 5893 Баспдрон O.CS 0,12 22 В соответствии со способом 0,02 Shank, R.P. et at., I Pharmacol. Exp. Ther.242. 74-84, 1987. Для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать полез ные фармакологические свойства FG 5893 пределяли воздействие FG 5893, примененного систем но, у крыс Sprague Dawley, стимулированных к хроническому потреблению алкоголя посредством ряда внутрибрюшинных инъекций цианамида в соответствии с ранее описанными эксперимен тальными методиками ( Critcher, E.I. и R.D.Myers.Alcohol 4:347-353, 1987), Регистрирова ли потребление пищи и вес тела. FG 5893 в дозе 0,5, 1,0 и 2,5 мг/кг вводили дважды в день в течение трех последовательных дней. В то время как контрольные инъекции солевого раствора не оказали воздействия на потребление алкоголя, все дозы FG 5893 существенно снизили потребление апкоголя как в абсолютных единицах г/кг, так и в единицах соотношения между потреблением алкоголя и общим потреблением жидкости, далее дозы FG 5893 1,0 и 2,5 мг/кг продолжали вводить, чтобы подавить потребление алкоголя на протяжении двух 4-дневных испытаний, следующи х непосредственно за последовательностью инъекции и после 40-дненого перерыва. Ни на вес тела, ни на потребление пищи крысами FG 5893 не влиял ни в течение, ни после его применения, наводя на мысль о фармакологической специ-фичности действия этого соединения. Это открытие существенно, поскольку лекарства, которые уменьшают избирательность для алкоголя, потребленного в фармакологически значимой концентрации, обычно уменьшают потребление пищи. Поэтому соединения формулы (I) и и х соли, полученные в результате присоединения кислоты, необходимы для использования при уменьшении интенсивности признакоэ симптомов абстиненции и при модификации реакции поиска лекарств. Эффективные количества соединений формулы (I) и их солей, полученных в результате присоединения кислоты, предпочтительно вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в соответствии с обычными способами применения, и из них составляют обычные фармацевтические композиции, включающие эффективное количество активного компонента и соответствующий фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут иметь ряд форм, например, растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы и порошки, приготовленные для перорального применения, накладки для чрескожного применения и ли 27884 стерильные растворы для парентерального применения Предполагается, что приемлемая дневная доза для и спользо вания при лечении расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, изменяется от 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг веса тела, в частности от 0,01 мг/кг до 1 мг/кг веса тела, в зависимости от конкретного состояния, которое необходимо лечить, возраста и веса конкретного пациента п восприимчивости конкретного пациен та к лекарственной терапии . То чная индивидуальная дозировка, а также дневная дозировка, будет определяться в соответствии со стандартными медицинскими правилами под руководством врача. Предполагаются различные добавки для уси ления стабильности или легкости применения лекарства. Фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные терапевтиче ски полезные вещества, помимо соединения формулы (I). !» * ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписано до друку /*£.