Спосіб лікування міокардиту, кардіоміопатії, ендокардиту і перикардиту

УКРАЇНА UA С2 пи 29484 (із) (51) 6 А61К31/395, 31/44, 31/70 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ 1 НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ МІОКАРДИТУ, КАРДЮМЮП АТІЇ, ЕНДОКАРДИТУ І ПЕРИКАРДИТУ (21) 96030868 (22)05.03 .1996 (24)15.11 .2000 (31)08/401 747 (32)09.03.1995 (33) US (46) 15.11 2000, Бюл № 6, 2000 р (72) АРМСТРОНГ Джей Джозеф (US) (73) AMEPJKAH ХОУМ ПРОДАКТС КОРПОРЕЙШН (US) (56) US 3,929,992, 12/1975. US 3,993,749,11/1976. US 4,885,171, 12/1989. ' US 5,078,999, 1/1992. US 5,080,899, 1/1991. US 5,100,899, 3/1992. Chandrasoma, H., Concise Pathology, Appleton and Lange, 1:398-400, "1991. ЙиЫп, E., et al.. Pathology, J. B. Uppincott Company, 402-413, 434, 527-539,1988. Ven*ina, C, J. Anthibiot., 28: 721, 1975. Sechgal, S. N., An thibiot., 28: 727,1975. Трии ус Ф. П . Фармакотерапевтиче ский справо чник -6 -е изд., лерера б. и доп . - К.- "Здоро вья ",-1988.-С.406. (57)1. Способ лечения миокардита, кардиомиопатии, эндокардита и перикардита у млекопитающи х, н уждающи хся в таком лечении, отличающийся тем, что включает введение эффективного количества рапэмицина указанному млекопитающему пероральным, парентеральным, внутрисосудистым, интраназальным, интрэбронхиальным, чрескожным или ректальным путем. 2 Способ по п 1, о тли чающий ся тем, что п утем введения является пероральный или паренте-рапьный путь. Миокардит и кардиомиопатия представляют фуппу заболеваний прежде всего миокарда, которые не являются результатом гипертензивного, врожденного, ишемического или клапанного заболевания сердца. Под миокардитом обычно подразумевают острое заболевание миокарда, отличительным признаком которого является воспаление, а под кардиомиопатией - большее количество хронических заболеваний миокарда, при которых признаки воспа ления не я вля ются очевидными ( Concise Pathology, led., Appleton and Lange, 367 (1991)) Кардиомиопатии по патофизиологическому типу можно классифицировать как дилатационные застойные, гипертрофические обструктивные, гипертрофические необструктивные, апикальные облитеративные, диффузные необпитеративные рестриктивные и облитеративные рестриктивные Миокардит и кардиомиопатия могут проявляться лихорадкой, болью в грудной клетке, лейкоцитозом, повышением скорости оседания эритроцитов, левожелудочковой недостаточностью, аритмиями, блокадой сердца, изменениями ЭКГ и, в конечном счете, сердечной недостаточностью СМ О Миокардит и кардомиопатия являются результатом иммунной реакции против миокарда, включая лимфоцитарную инфильтрацию и воспаление. Иммунная реакция может наблюдаться как вторичное явление при инфекционных заболеваниях, таких как болезнь Шагаса (американский трипаносомоз), токсоплазмоз, трихинеллез, риккетсиозы (тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор), грибковые инфекции, и при заражении многоклеточными паразитами, или как вторичное явление при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматическая атака, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, прогрессирующий системный склероз и узелковый полиартрит Иммунный ответ, приводящий к миокардиту, может быть идиолатическим по своей природе, как, например, в случае миокардита Фидлера Помимо этого, миокардит может вызыва ть реакция на лекарст СО см зг 29484 венные препараты, такие как, например, пенициллин или сульфаниламиды Острый эндокардит определяют как воспалительное заболевание висцерального или париетально го перикарда (Pa thol og y, J. В. Lip penco tt Со , 538 (1988)), которое может наблюдаться вторично при бактериальных, вирусных (особенно, эхоеирусных и Коксаки группы В) или грибковых инфекциях, а также может сопутствовать системным заболеваниям, таким как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия и уремия ( Merck Manual 15 ed., 537-8. (1987)). Перикардиты могут наблюдаться также после травмы сердца или хир ургического вмеша тельства на сердце, что, как предполагают, вызывается иммунологической гиперчувствительностью. Острый перикардит может привести к хроническому конструктивному перикардиту, выпоту в полость перикарда и кровотечению, которые могут привести к сердечной недостаточности. Рапамицин является макроциклическим триеноеым антибиотиком, который вырабатывается Streptomyces hydroscopicus, и, как было обнаружено, обладает противогрибковой активностью, в частности , в отно шении Candida aibicans как in vitro так и in vi vo (С, Ven zina и др , J An tibiot., 28, 721, (1975); S N Segnal и др , Physiol. J.An tibiot., 28 , 728 , (1975 ); Н А Вакег и др J An tib io t., 31 , 539, (1978), патент США 3 929 992 и патент США 3 993 749). Показано (патент США 4 885 171), что рапамицин в отдельности или в сочетании с пицибанилом (picibani!) (патент США 4 401 653) обладает противоопухо леаой активностью R Martel и др . (Сап ^. Phystoi. Pharmacol., 55. 48 (1977» раскрывают, что рапамицин является эффективным в отношении экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита, модели рассеянного склероза, модели адьювантного артрита, модели ревматоидного артрита, а также эффективно ингибирует образование lgE-подобных антител. Иммуносуппрессивные эффекты рапамицина раскрыты в FAS-ЕВ З, 3411 (1989). Показано, что циклоспорин А и РК-506, другие макроциклические молекулы, также являются эффективными иммуносулпрессивными агентами, которые можно использовать для предупреждения отторжения трансплантата (PASEB 3, 3411 (1989); PASEB 3, 5256 (1989), R Y. Calne и др. Lancet 1183, (1978) и патент США 5 100 899). Показано также, что рапамицин можно использовать для предупреждения развития или лечения системной красной волчанки (патент США 5 078 999) , воспаления легких (патент США 5 080 899), инсулинзависимого сахарного диабета (Fifth Int. Conf. In flamm. Res. Assoc, 121 (Abstra ct), (1990)), пролиферации гладкомышечных клеток и уто лщения интимы после повреждений сосудо в ( Moms, R. I. Heart Lung Transplant. 11 (p. 2): 197 (1992)), Т-клеточных пейкозов/пимфом взрослых (Европейская патентная заявка 525 960 А1} и воспаления глаза (Европейская патентная заявка 532 862 А1). Настоящее изобретение предлагает способ печения воспалительного заболевания сердца у млекопитающих, которые нуждаются в таком печении, включающий введение эффективного коли чества рапамицина названному млекопитающему перорзльным, парентеральным, внутри сосуд истым, интраназальным. интрабронхиальным. чрескожным или ректальным путями В частности, настоящее изобретение пригодно для лечений миокардита, кардиомиопэтии, эндокардита и перикардита, которые, по меньшей мере, частично, относятся на счет аллоиммунных или аутоиммунных: состояний или заболеваний. Еще более конкретно, настоящее изобретение пригодно для лечения миокардита и кардиомиопатии, вызванных инфекционными заболеваниями, такими как болезнь Шагаса (американский трипаносомоз), токсоплазмоз, трихинеллез, риккегсиозы (тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор), грибковые инфекции, или многоклеточными паразитами, аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматическая атака, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, прогрессирующий системный склероз и узелковый полиартрит, которые по своей природе являются идиопатическими, как, например, болезнь Фидлера, или являются результатом реакции на лекарственные средства, такие как пенициллин или сульфаниламиды; эндокардита, вызванного бактериальной, вирусной (особенно эховирусной и Коксаки группы В), грибковой инфекциями, или системными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия и уремия; и перикардита, вызванного травмой или хирургическим вмешательством на сердце. Под лечением подразумевается лечение существующего состояния, ингибирование прогрессирования или развития состояния, улучшения состояния и временное облегчение состояния. Эффект рапамицина в отношении воспалительного заболевания сердца изучался с помощью стандартной фармакологической методики in vi vo, имитирующей иммунологически опосредованный миокардит человека. Вкратце, самцов крыс Zewis весом 300 - 350 г, взве шивали и инъецировали им интраперитонеально 2 мг фенобарбитала перед записью исходной ЭКГ Крыс разделяли на 4 группы Крысы Группы 1 служили контролем для крыс с миокардитом и получали только сердечный миозин, как описано ниже. Крысы Группы 2 служипи контролем для рапамицина и получали только рапамицин, как описано ниже. Крыс Групп 3 и 4 иммунизировали сердечным миозином, а затем лечили рапамицином, как описано ниже. Крысы Групп 1, 3 и 4 получали подкожно инъекцию в подушечку ле вой задней папки 100 мкг сердечного миозина свиньи, суспендированных в 0,1 М фосфатно-солевом буфере. Сп устя семь дней крыс Групп 1, 3 и 4 повторно иммунизировали тем же количеством миозина в подушечку противоположной лапки Интраперитонеальное введение рапамицина начинали с первого для иммунизации в количестве 1 мг/кг в день (Группа 3, п=10) и 12 мг/кг в день (Группа 4; п=6) . используя носитель (20% диметилацетамид, 10% Твин 80 и 70% полиэтиленгликоль), и продолжали ежедневно в течение 14 дней Крысы Группы 1 (п =10) получали интрэперитонеальную инъекцию только носите ля ежедневно в течение 14 дней Кры с Группы 2 (п=7) не иммунизировали, однако они по 29484 лучали в течение 14 дней ежедневно интрапериС хемы лечения суммированы в следующей табпитонеально рапамицин в количестве 1 мг/кг в день це: Схемы лечения Группа 12 3 4 п 10 7 10 6 Сердечный миозин свиньи иммунизация на 1 и 7 день иммунизация на 1 и 7 день иммунизация на 1 и 7 день Всех животных ежедневно оценивали на вялость, бледность или другие очевидные признаки поражения, а ЭКГ снимали на 7, 14, 21 и 28 дни ЭКГ получали следующим образцом. Всем животным выбривали область вентральной грудной клетки, правую дорсальную часть тазового пояса и вентральную часть тазового пояса. Эти области идентично маркировали в местах для четырех стандартных ЭКГ электродов (правая и левая передние конечности, правая и левая задние конечности) и в месте дорсального заднего электрода для заземления с помощью татуировки, и, используя злектрокардиофаф со скоростью ленты 100 мм/сек, снимали исходную {день О) ЭКГ в стандартном втором отведении. Татуировки служили в качестве постоянных ориентиров для будущи х ЭКГ. Электрокардиограммы снимали на 7,14, 21 и 28 дни. В каждом случае их сравнивали с индивидуальными исходными ЭКГ и с ЭКГ соответствующего дня в Группе 2. Определяли исходную и конечную частоту сердечных сокращений и вычисляли средние величины следующи х стандартных показателей ЭКГ для четырех различных сердечных комплексов на каждую электрокардиограмму с помощью циркуля (в мм): 1) длина комплекса QRS (мсек), 2) длина сегмента Qa T (мсек), 3) длина сегмента R - R (мсек), 4) частота сердечны х сокращений (коли чество сокращений в минуту). На 28 день всех выживших животных обезболивали интраперитонеальной инъекцией 20 мг фенобарбитала, взвешивали и снимали конечные ЭКГ. Затем животных умерщвляли путем вдыхания избытка СОг; вскрывали и осматривали сердце, селезенку, правую почку и печень; затем эти органы извлекали, взвешивали и помещали в стерильные контейнеры, содержавшие 25 мл 10% формалина с буфером. Окончательный вес серд-1 ца записывали как в виде индивидуальной величины, так и в виде отношения к окончательному весу тела во все х гр уппах. Макроскопическую оценку органов производили с помощью системы патологоанатомических баллов: 0) нет очевидной гипертрофии или повреж дений 1) наличие гипертро фии и /или едини чного отчетливо определяющегося повреждения 2) наличие гипертро фии и множества пов реждений Сердца извлекали из формалина и рассекали в поперечной плоскости непосредственно под атриовентрикулярной бороздкой, желудочки затем заливали в парафин для получения срезов и окрашивания С помощью микротома получали срезы толщиной 5 мкм, которые немедленно окрашивали гематоксилином и эозином и изучали под мик Рапамицин 1 мг/кгвдень дни 1-14 1 мг/кг в день дни 1-14 12 мг/кг в день дни 1-14 роскопом при увеличении ЮОх и 400х. В каждом желудочке изучали приблизительно семь срезов для гарантии информативности и определения средней гистопатологической балльности для каждого животного обеих контрольных и экспериментальных групп. У всех животных не было обнаружено видимых различий между индивидуальными срезами Производилось микрофото графиро вание Микроскопическую оценку сердечной ткани производили с помощью следующей системы: , 0) во всем миокарде нет видимой лимфоцитарной инфильтрации, 1) умеренная инфильтрация на площади, не превышающей 0.25 мм , 2) умеренная или множественная инфильт рация на площади меньше 4,0 мм 2, 3) множественные инфильтраты на площади больше 4,0 мм 2. Результаты, полученные с помощью стандартной фармакологической методики, показали, что рапамицин является пригодным для лечения воспалительного заболевания сердца; эти результаты суммированы ниже Отчетливо патологические изменения наблюдались у всех животных Гр уппы 1 (только сердечный миозин) в перечисленных параметрах ЭКГ по сравнению с индивидуальными записями на О и 28 дни или по сравнению с крысами Группы 2 (неиммунизированные крысы, получавшие рапамицин). Длина комплексов ORS, QaT и R - R и частота сердечных сокращений демонстрировали значимое (р меньше 0,01) среднее отклонение от исходны х ве личин (изменения. -32,6% , -17% , +19.6% и -14,3%, соответственно) для крыс Группы 1. Анализ процента изменений величин комплексов ЭКГ от исходных величин и по сравнению с гр уппами, получа вшими рапамицин, для крыс Группы 1 был ста тисти чески достоверным ( р меньше 0,01). Ясно наблюдались значимые патологические различия ЭКГ во II стандартном отведении у всех животных этой группы при всех сравнениях. Ни в одном случае животные, иммунизированные сердечным миозином и леченные рапамицином (Группы 3 и 4) , не демонстрировали значимых различий в перечисленных параметрах ЭКГ по сравнению с электрокардиограммами, снятыми в день О и день 28, или по сравнению с крысами Группы 2 (неиммунизированные крысы, получавшие рапамицин). Длина комплексов QRS ,QaT и R-. R частота сердечных сокращений демонстрировали незначимое среднее отклонение (р бо льше 0,01) от исходных величин (изменения Группы 3: +5,2%, +4,8%, +4,6% и -1,7%, соотве тственно. Групповые изменения: -0,27%, +6,7%, -2,8% и +0,09%, соответственно). Не наблюдалось значи 29484 мых патологических различий ЭКГ во втором стандартном отведении по сравнению с электрокардиограммами, снятыми на день О и день 28 у всех животных Группы 3 Эксп груп. . * » ' 1 2 3 4 Согласно процедуре, описанной выше, животны х взве шивали а сердца исследо вали на предмет явных патологических изменений Результаты суммированы в следующей таблице Средние значения явных патологических изменении Отношение Исходный вес Конечный вес Вес сердца вес сердца/вес тепа (граммы) тела (граммы) (граммы) тепа 333,0 331,3 338,7 326,7 309,8 361,3 314,6 267,5 1,74 0,93 0,90 0,85 0,0056 0,0026 0,0029 0,0032 Балльность патологических изменений сердца 1,8 0,0 0,0 0,0 Труппа 1 - только сердечный миозин, Группа 2 - рзпамицин 1 мг/кг в день. Группа 3 - иммунизация сердечным миозином и рапамицин 1 мг/кг в день, Группа 4 - иммунизация сердечным миозином и рапамицин 12 мг/кг в день У всех животных Группы 1 отмечались расширение сердца и гипертрофия печени, сопровождавшиеся спленомегалией от легкой до умеренной степени и быстро развившимся васкулитом больших сосудов сердца (который может быть отнесен за счет локальной гипертензии) Система градации явной патологии для органов контрольной группы значимо отличалась от таковой для органов Группы 2 (р меньше 0 001) Сердечная патология у крыс Группы 1 была ярко выражена, с множественными, хорошо определяющимися 1-4 мм повреждениями во всех отделах желудочков (средняя макроскопическая балльность = 1,8) Значимые увеличения (р меньше 0,01) конечного веса сердца отношения веса сердца к весу тела и явное увеличение селезенки также постоянно наблюдалось у крыс Группы 1 Помимо этого, животные этой группы демонстрировали выраженную апатичность, отсутствие реакции на раздражители и взъерошенный мех начиная с 21 дня Ни в одном случае животные из группы, получавшей раламицин, не демонстрировали явной патологии сердца, печени, почек или селезенки (р больше 0 01) средняя макроскопическая балльность равна 0) Помимо этого, конечный вес сердца, отношение веса сердца к весу тела и вес селезенки находились в пределах, сравнимых статистически (р боль ше 0 ,01) с таковыми для крыс Группы 2 Экспериментальные группы 3 и 4 не выявляли очевидных изменений во внешнем виде или поведении животных а течение всего эксперимента Полученные гисхопатологические результаты суммированы следующим образом У всех животных Группы 1 отмечались множественные зоны лимфоцитарной инфильтрации с фиброзным замещением и рекрутментом в зонах истощения кардиоцитов (средняя микроскопическая балльность =2,8) Все сравнения гистопатологических различий крыс Группы 1 с крысами Групп 3 и 4 были достоверными (р меньше 0 001) В тяжелых случаях фиброзные бляшки были трансмуральными и захватывали полушарие желудочка целиком Помимо этого средняя оболочка и интима коронарных артериол в Группе 1 часто отсутствовала, а вокруг просвета сосуда наблюдалось множество прикрепившихся лимфсцитов Ни в одном случае у животны х из группы, получавшей рапамицин, не наблюдалось значительной микроскопической патологии (средняя микроскопическая балльность = 0) Эпикард и миокард в Группах 3 и 4 плотно прилегал, был интактным и хорошо очерченным здоровыми кардиоцитами, а лимфоцитарной инфильтрации или фиброзного замещения не наблюдалось Гистопатологическое сравнение Групп 3 и 4 не было статистически значимым (р больше 0,001) Помимо этого, средняя оболочка и интима коронарных артериол были четкими, плотно прилегающими к миокарду и не имели лимфоцитарной инфильтрации или фиброзного замещения Эти результаты показывают, что рапамицин ингибировал развитие иммунологически опосредованного миокардита в стандартном фармакологическом испытании, имитирующем воспалительное заболевание сердца у человека Согласно этим результатам рапамицин является пригодным для лечения воспалительного заболевания сердца, и, в частности, пригодным для лечения миокардита, кардиомиопатии, эндокардита и перикардита, которые, по меньшей мере, части чно, о тносят за счет аллоиммунного или аутоиммунного состояния или заболевания Рапамицин можно изготавливать в чистом виде или с фармацевтическим носителем для введения млекопитающему, н уждающемуся в таком лечении Фармацевтический носитель может быть твердым или жидким Для перорапьного приема приемлемую пероральную рецептур у обеспечивает, как было обнаружено, 0,01% Твин 80 е PHOS At PC-50 (фосфолипидный концентрат с 1,2-пропилентликолем, A Nattermann and Gie GmbH). Твердый носитель может включать в себя одно или более веществ, которые могут действовать также как корригенты, пубриканты, сопюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, наполнители, вещества, придающие скользкость, вещества, способствующие прессованию, связующие или дезинтегрирующие таблетку агенты, он может также являться материалом для инкапсуляции В порошка х носи тель представляет собой точно разделенное твердое вещество, на ходящееся в смеси с точно разделенным активным ингредиентом В таблетка х активный ингредиент 29484 смешан с носителем , обладающим необ ходимой способностью к прессованию, в подходящих соотношениях, спрессованным в таблетках желаем ого размера и форм ы. Порошки и таблетки предпочти тельно содерж ат до 99% активного ингредиента Подходящие твердые носители включают, наприм ер, фосфа т кальция, стеарат м агния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахм ал, желатин, целлюлозу, м етилцеллюлозу, карбоксим етилцеллюлозунатрий, поливинилпирролидин, воски с низкой тем пературой плавления и ионообменные смолы Жидкие носители используют при приготовлении растворов, суспензий, эм ульсий, сиропов, эликсиров и композиций под давлением Активный ингредиент м ож ет быть растворен или суспендирован в фарм ацевтически прием лемом жидком носителе, таком к ак вода, органический растворитель, см есь фарм ацевтически прием лемых м асел или ж иров Жидкий носитель м ож ет содерж ать другие подходящие фарм ацевтические добавки, такие как солюбилизирующие агенты, эм ульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, корригенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осм орегуляторы. Подходящие примеры ж идких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (частично содерж ащую добавки, описанные выше, например, производные целлюлозы, предпочтительно, раствор карбоксиметилцеллюлозы-натрий), спирты (включая одноатомные спирты и м ногоатом ные спирты, наприм ер, гпиколи) и их производные, лецитины и м асла (наприм ер, фракционированное кокосовое м асло и арахисовое м асло). Для парентерального введения носитель мож ет такж е быть м асляным слож ным эфиром , таким к ак этилолеат и изопропилм иристат. Стерильные ж идкие носители пригодны для стерильных ж идких ком позиций для па рентерального введения. Жидкий носитель для ком позиций под давлением мож ет быть галогенизироаанным углеводородом или другим фарм ацевтически прием лем ым пропеллентом . Жидкие фарм ацевтические композиции, являющиеся стерильным и растворам и или суспензиям и, м огут прим еняться, наприм ер, для внутрим ышечных, итраперитонеапьных или подкож ных инъекций. Стерильные растворы можно такж е вводить внутривенно. Рапам ицин м ожно вводить перорально как в ж идкой, так и в твердой лекарственной форме. Рапам ицин м ожно вводить ректально в фор м е стандартного суппозитория . Для введения посредством интраназальнои или интрабронхиапьной ингаляции или инсуффляции рапам ицин м ожно изготавливать в виде водного или частично водно го раствора, который затем м ожно применять в форм е аэрозоля Рапам ицин м ож но также вводить чрескож ным путем посредством использования чрескожных пластырей, содерж ащих активный ингредиент и носитель , инертный по отношению к активном у ингредиенту, нетоксичный для кож и и обеспечивающий доставку агента для систем ного всасывания в кровь через кож у. Носитель м ож ет приним ать различные формы, такие как крем ы и м ази, пасты, гели и герм етические ус тройства Крем ы и м ази могут представлять собой вязкие ж идкие или полутвердые эм ульсии типа м асло-вводе или вода-в-м асле Такж е м огут быть удобны м и пасты, состоящие из адсорбирующи х порошков, диспергированных в нефти или гидро фильной нефти, которые содерж ат активный ингредиент. Различные герм етические устройства могут применяться для высвобож дения активного ингре диента в к ровь , такие как полупроницаемая м ем брана, покрывающая резервуар, содерж ащий активный ингредиент, носителем или без него, или м атрикс, содерж ащий активный ингредиент. Другие герметические устройства описаны в литературе. Помимо этого, рапам ицин можно применять в виде раствора, крем а или лосьона посредством приготовления с фарм ацевтически прием лем ым и наполнителями, содерж ащими 0,1-5%, предпочтительно, 2% активного соединения , которые мож но наносить на участки грибкового пораж ения . Дозировки варьируют в зависимости от конк ретной композиции, пути введения, тяж ести симптом ов и конкретного пациента, подвергаем ого лечению На осно вании рез уль та тов, по лученны х при стандартных фарм акологических испытаниях, планируются внутривенные суточные дозы активного соединения 0,1 м кг/кг - 100 м г/кг, предпочтительно, меж ду 0,001 и 25 м г/кг, и более предпочтительно, м еж ду 0.01 и 5 м г/кг. Планируем ые суточные дозы рапам ицина при пероральном введении составляют 0,005 • 50 м г/кг, предпочтительно, м еж ду 0,01 и 25 м г/кг, и более предпочтительно, меж ду 0,05 и 10 м г/кг. Лечение а большинстве случаев н уж но начинать с м алых доз, которые м еньше оптим альных доз сое динения. Затем доза возрастает до достиж ения оптимального эффекта при конкретных обстоятельствах; точные дозы для перорального, парентерального, назального или интрабронхиального введения долж ны определяться лечащим врачом на основании опыта лечения отдельного пациента. Предпочтительно, фармацевтическая ком позиция находится в виде дозированной единицы , наприм ер, таблетки или капсулы . В таком виде ком позиция разделена на дозированные единицы, содерж ащие подходящие количества активного ингредиента, дозированные единицы м огут упак овываться, наприм ер, в пакетики для порошков, флаконы, ам пупы, шприцы или саше, содерж ащие ж идкости. Дозированная единица м ожет представлять собой, наприм ер, сам у таблетку или капсулу, или подходящее количество любой такой ком пози ции в упакованном виде . Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м . Уж город, вул ґагаріна, 101 (0 3 1 2 2 )3 -7 2 -8 9 (0 3 1 2 2 )2 -5 7 -0 3 J ' > ? * ; ;. і