Спосіб медикаментозної корекції оксидативного стресу у клінічно аспіринорезистентних хворих при нестабільній стенокардії без підйому сегмента st

Спосіб медикаментозної корекції оксидативного стресу у клінічно аспіринорезистентних хворих при нестабільній стенокардії без підйому сегмента ST, який у складі комплексної стандартної терапії (антикоагулянтами, антиангінальними та антиск 3 здорових до АСК розвивається резистентність, яка характеризується нездатністю АСК попереджувати розвиток тромбоемболічних ускладнень (підвищений ризик виникнення раптової серцевої смерті, інфаркту міокарда (ІМ) та цереброваскулярних подій). Причинами аспіринорезистентності можуть бути активація тромбоцитів через інші шляхи, які не блокують АСК, утворення тромбоксану А2 в ендотеліальних клітинах за участю циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), а також поліморфізм гену циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) та інших компонентів системи гемостазу. Однак профілактика резистентності до АСК не розроблена. Відомі рандомізовані контрольовані дослідження з доказової медицини, у яких при лікуванні ІХС як антитромбоцитарний препарат, особливо за наявності аспіринорезистентності, використовують клопідогрель (CAPRIE Steering Committee; A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39), або комбінацію АСК та клопідогрелю (Peters R J, Mehta S R, Fox К A et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 2003; 108: 1682-7; Chen Z M, Jiang L X, Chen Y P et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607-21), тривале застосування яких дозволяє суттєво знизити частоту розвитку ішемічних серцево-судинних подій, таких як інфаркт міокарда (ІМ) та інсульт. Але недоліком є те, що, незважаючи на досягнуті успіхи, терапія з використанням інгібіторів агрегації тромбоцитів має обмежений ефект та є недостатньою для відвернення тромботичних ускладнень через наявність резистентності як до АСК, так і до клопідогрелю. Тому необхідні були нові стратегії лікування з урахуванням міжособистої варіабельності чутливості до антитромботичної терапії в клінічних умовах. Так відомі способи лікування НС та ІМ, у яких для підсилення антитромбоцитарного ефекту та при наявності умов, які ініціюють клінічну аспіринорезистентність, у комплексній стандартній терапії використовують різні антиоксидантні засоби з відмінними механізмами дії. Довгий час перспективним антиоксидантним препаратом вважали пробукол (Голиков А.П. та ін. Матеріали конгресу "Людина та ліки". - М.: РІД "Фармедінфо".-1995. - с. 293), який чинить пряму антиоксидантну та гіпохолестеринемічну дії, але відсутність ін'єкційної форми, пізній (2 місяці) розвиток та недостатня виразність антиоксидантного ефекту, наявність ускладнень (подовження інтервалу QT) не дозволило використовувати цей препарат достатньо широко. На даний час у реальну клінічну практику впроваджено лише декілька препаратів з метаболічними (кардіопротекторними) властивостями (Корвітин (водорозчинна форма кверцетину), Неотон (фосфокреатин) та Предуктал MR, що пов'я 66021 4 зано з необхідністю використання лише препаратів з відомими механізмами дії, зі встановленими у експерименті кардіопротекторними властивостями, які є клінічно значимі та підтверджені у клініці з позицій доказової медицини. Перші два вищевказані препарати є лише у формі розчину та використовуються при ІМ (Пархоменко А.П. Метаболическая терапия, или кардиопротекция при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы // Укр. Мед. Часопис.-2008. №4. - с.15-19). Найближчим за суттю до корисної моделі, яка заявляється, є вибраний за прототип "Спосіб лікування гострого інфаркту міокарда та нестабільній стенокардії" (пат. України №5467, опубл. 28.12.1994. Бюл. №7), який у складі комплексної стандартної терапії (атикоагулянтами, антиангінальними та антисклеротичними засобами) включає антитромбоцитарну терапію ацетилсаліциловою кислотою (АСК) та у якому додатково до тромболітиків призначають метаболічний кардіопротекторний препарат, що має антиоксидантні властивості, кверцетин (інгібітор 5-ліпоксигеназ). Кверцетин вводять хворому відразу при надходженні його до стаціонару при діагностиці гострої коронарної недостатності (розвитку ІМ) в дозі 10мг/кг маси тіла на добу або за 1 годину до початку тромболітичної терапії (при НС з підйомом сегменту ST) у дозі 2,0мг/кг маси тіла. У подальшому препарат вводять через кожні 2 години протягом 8 годин, а потім по 100мг кожні 4 години протягом 40 годин, загалом 48 год. Тромболітична терапія, яку за необхідності призначають хворим на ІМ та при НС з зафіксованим на ЕКГ підйомом сегмента ST, може супроводжуватись як розвитком небезпечних для життя порушень ритму серця, так і розширенням та поглибленням початкової зони пошкодження міокарда або виникненням "свіжих" зон пошкодження. Це обумовлено тим, що при відновленні кровообігу у коронарних судинах після введення тромболітика спостерігається розвиток реперфузійного ураження міокарда, що виражається активацією поліморфноядерних нейтрофілів, проникненням їх у зону пошкодженого ішемією міокарда, активацією перекисного окислення ліпідів з вторинним пошкодженням клітинних мембран, розширенням зони некрозу. Одним з клінічних проявів відновлення коронарного кровоплину, тобто розвитку феномену реперфузії, є поява реперфузійних аритмій. Додаткове використання кверцетину згідно з вищенаведеною схемою забезпечує кардіопротекторний ефект завдяки здатності препарату блокувати утворення лейкотрієнів - активаторів хемотаксису нейтрофілів у зону вогнища ураження, їх дегрануляцію з вивільненням активаторів перекисного окислення ліпідів, що сприяє зменшенню ураження клітинних мембран і, як наслідок, обмежує зону некрозу та попереджує розвиток реперфузійних аритмій. Але недоліком прототипу є те, що у складі комплексної стандартної терапії як антитромбоцитарний ЛЗ призначають тільки АСК, при цьому кверцетин призначають лише для лікування хворих з ІМ та з нестабільною стенокардією з підйо 5 мом сегмента SТ при проведенні тромболітичної терапії. Застосування кверцетину у решти хворих з нестабільною стенокардією без підйому сегмента ST, які складають більше 90 % хворих з НС та не потребують проведення тромболітичної терапії, не передбачається. У способі, що заявляють, кверцетин рекомендують при лікуванні нестабільної стенокардії без підйому сегмента ST, що відрізняється за своїм патогенетичним механізмом та терапевтичним підходом від НС із підйомом сегмента ST, при цьому лікування здійснюють у клінічно аспіринорезистентних хворих, яких у способі-прототипі не враховують. В основу корисної моделі поставлена задача: забезпечити можливість у короткий час стабілізувати нестабільну стенокардію без підйому сегмента ST у клінічно аспіринорезистентних хворих в умовах наявності оксидативного стресу та імунозапальної активації шляхом підвищення ефективності антитромбоцитарного лікування. А це, в свою чергу, дозволить покращити прогноз та якість життя цієї категорії хворих. Ця задача вирішується шляхом удосконалення відомого способу, який у складі комплексної стандартної терапії (антикоагулянтами, антиангінальними та антисклеротичними засобами) включає антитромбоцитарну терапію ацетилсаліциловою кислотою (АСК). Ознаки, що відрізняють корисну модель від прототипу, є такі: антитромбоцитарну терапію призначають подвійну, АСК та клопідогрель, а тим хворим з нестабільною стенокардією без підйому сегмента ST, у яких дестабілізація захворювання відбулась на тлі попереднього прийому АСК, відразу при госпіталізації додатково до подвійної антитромбоцитарної терапії призначають метаболічний препарат, що має антиоксидантні властивості, а саме корвітин® (кверцетин у формі розчину для ін'єкцій), який вводять внутрішньовенно крапельно протягом 15-20 хвилин у терапевтично ефективній та безпечній дозі протягом 1 тижня. Вибір саме корвітину є патогенетично обґрунтованим, що обумовлено наступним. За останніми даними визначено, що у пацієнтів з НС у формуванні аспіринорезистетності провідну роль відіграє висока імунозапальна активація та оксидативний стрес, який характеризується виразною активацією процесів вільнорадикального окислення (ВРО). При гіпоксії (ішемії) міокарда окислювальні процеси у мітохондріях кардіоміоцитів порушуються, в результаті чого пригнічується система антиоксидантного захисту. Локальна активація ВРО в зоні ішемії та накопичення продуктів деградації вільних радикалів стимулює згортання крові, підвищує її в'язкість та підсилює агрегацію та адгезію формених елементів крові. Одним з основних субстратів вільнорадикальних реакцій є ліпіди, в першу чергу молекули поліненасичених жирних кислот (ЖК), ліпідні компоненти низької та дуже низької щільності. У результаті окислення ЖК утворюються гідроперекиси (дієнові кон'югати), які у подальшому метаболізуються у вторинні, третинні продукти перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) (Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный 66021 6 стрес. - М.: Наука.-2001. - с.342; Ланкин В.З., Тихазе А.К. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. - М.,-2001. - с.78). Механізм дії корвітину. Корвітин належить до групи флавоноїдів - одного з класів рослинних поліфенолів, що володіють широким спектром біологічної дії (Ватутін М.В., Гончаренко Т.С., Склянина О.В., Закхама С. Флавоноїд кверцетин: фармакологічні властивості та клінічне використання // Ліки.-2005. - №3-4. - с.19-26). Флавоноїди мають капілярозахисним, протизапальним, антиалергічним, антибактеріальним та противірусним ефектами. Вони чинять спазмолітичну дію, в тому числі на судини серця та головного мозку, позитивно впливають на обмінні процеси в міокарді, мають антиаритмічну дію, гальмують агрегацію тромбоцитів та їх адгезію до епітелію судинної стінки, нормалізують реологію крові, проявляють антиатеросклеротичний та антигіпертензивний, противиразковий та гепатопротекторний ефекти. Корвітин® має антиоксидантною дією внаслідок пригнічення процесів вільнорадикального окислення ліпідів та знижує імунозапальну активність завдяки здатності блокувати ряд мембранопов'язаних ферментів (особливо ліпоксигеназ). Корвітин® стійко знижує рівень лейкотрієну С4 та може стабілізувати мембрани кардіоміоцитів внаслідок інгібування процесів перекисного окислення ліпідів (Максютіна Н.П., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. та ін. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Метод, рекомендації. - К., 2000.-13с.). Новим є те, що на основі аналізу власних клінічних даних доведено, що додаткове призначення корвітину® до антитромбоцитарної терапії (АСК та клопідогрель) забезпечує підвищення її ефективності та дозволяє прискорити (1 тиждень) стабілізацію НС без підйому сегмента ST у клінічно аспіринорезистентних хворих, покращує прогноз та якість їх життя (знижує частоту та тривалість ангінозних приступів). Середня тривалість життя тромбоцитів не перевищує 7-10 діб, що визначає оптимальний термін використання корвітину® - 1 тиждень. Дослідження за запропонованою корисною моделлю були проведені у відділенні ішемічної хвороби серця та атеросклерозу та у лабораторії біохімічних та імуноферментних методів дослідження ДУ "Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України". Обстежено 22 клінічно аспіринорезистентних хворих на ІХС з НС без підйому сегмента ST (8 жінок, 14 чоловіків, середній вік - 62,3±3,4). Хворі були поділені на 2 групи, що не мали статистично значимих відмінностей за вихідними клінікоанамнестичними даними. Перша група (10 хворих) отримувала тільки комплексну стандартну терапію антиангінальні (нітрати та бета-адреноблокатори), антикоагулянтні (еноксапарин). антисклеротичні (симваетатин) лікарські засоби та "подвійну" антитромбоцитарну терапію (АСК та клопідогрель). Пацієнти 2 групи (12 осіб) додатково до комплексної стандартної терапії отримували корвітин® (кверцетин у формі розчину для ін'єкцій) протягом 1 тижня у дозі 0,5г/кг маси тіла на добу внутрішньовенно крапельно. 7 66021 За результатами проведеного дослідження вже через тиждень у 2-й групі пацієнтів, які додатково отримували корвітин®, відзначено вірогідне зниження прозапальних маркерів (С- реактивний білок (СРБ), фактор некрозу пухлин (ФНП)), відновлення про-антиоксидантного балансу (зменшення вмісту у сироватці крові малонового діальдегіду 8 (МДА) та зростання рівня SH-груп), а також зниження сумарного індексу аденозиндифосфатіндукованої (АДФ-індукованої) агрегації тромбоцитів (СІАТ) та продукту циклооксигеназної реакції, стабільного метаболіту тромбоксану В2 (ТхВ2) - 11дегідро-ТхВ2 у сечі. Одержані результати власного дослідження надаються у таблиці. Таблиця Показники тромбоцитарного гемостазу, імунозапальної активації та оксидативного стресу у аспіринорезистентних хворих при НС без підйому сегмента ST Показник Контроль СІAT, АДФ, % Тх нг/мг креатиніну МДА ммоль/л SH-групи, ммоль/л СРБ, мг/л ФНО 41,89±3,79 0,275±0,023 3,15±0,20 1,36±0,08 1,97±0,12 7,98±1,01 СІАТ, АДФ, % Тх нг/мг креатиніну МДА ммоль/л SH-групи, ммоль/л СРБ, мг/л ФНО 41,89±3,79 0,275±0,023 3,15±0,20 1,36±0,08 1,97±0,12 7,98±1,01 1-а доба і 7-ма доба 1 група # # 68,53±2,47 62,08±3,51 # # 0,723±0,039 0,582±0,088 # # 8,73±0,28 7,88±0,33 # # 1,05±0,09 1,02±0,07 # # 7,05±0,30 6,13±6,41 # # 14,41±0,78 12,44±1,17 2 група # #Δ 67,95±2,24 58,08±2,41 # Δ 0,719±0,082 0,296±0,088* # #Δ 9,25±0,28 5,88±0,33 * # 1,11±0,04 1,17±0,07 # #Δ 7,48±0,26 4,19±0,11 * # Δ 15,72±0,66 9,94±1,57 21-ша доба #Δ 56,43±2,35 # 0,599±0,076 #Δ 6,96±0,33 1,14±0,05 #Δ 4,26±0,78 Δ 10,19±0,86 Δ 48,16±1,98 Δ 0,219±0,078* #Δ 4,96±0,33 * 1,24±0,05 Δ 2,76±0,51 * Δ 8,31±0,58 Примітки: 1. # - Р