Препарат для лікування хвороб шкіри, опорно-рухового апарату та сполучних тканин – “дифторант, крем”

Винахід відноситься до медицини та фармацевтичного виробництва і пов'язаний зі створенням лікарського засобу, зокрема, препарату для лікування хвороб шкіри, опорно-рухового апарату та сполучних тканин. Зазначені хвороби супроводжуються суттєвим запаленням, гіперпроліферацією та інфільтрацією. Механізм протизапальної дії нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) пов'язаний з інгибіторним впливом на фермент циклооксигіназу, що в кінці позначається на синтезі простагландинів. Саме з цими визначеними процесами пов'язані хвороби, що спричиняють псоріаз, дерматити різної етнології, дерматоміозити, артрит з його різновидностями, артрози, остеоартрити та остеохондрити. За сучасним уявленням псоріаз як патологія є еритематозно-сквамозним дерматозом мультифакторної природи з домінуючим внеском у розвиток генетичних факторів. Захворювання псоріазом супроводжується гіперпроліферацією епідермальних клітин, порушенням кератинізації, запальною реакцією в дермі, порушенням конкретних метаболічних процесів в різних органах та ферментних системах. Скрипник Ю.К., Мордовцева В.Н. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. - Т.2. - М.: Медицина. — 1999. — с,118-157.; Рыжко A.M., Броше Е.А., Рощенюк Л.В. Псориаз как направление междисциплинарных исследований // Експериментальна і клінічна медицина. - 2000. - №4. - С.58-61. Порушення рівноважних процесів імунітету, особливо його клітинної ланки, є провідним механізмом розвитку псоріазу. Беллев Г.М., Рыжко П.П. Псориаз. Псориатическая артропатия (этиология, патогенез, диагностика, лечение, профилактика). — Санкт-Петербург. - 1996. - 291с. Підвищення циркулюючих імунних комплексів у сироватці крові хворих на псоріаз сприяє тісному взаємозв'язку між рівнем цих факторів і особливостями перебігу хвороби. Як результат, у вогнище хвороби втягуються такі біологічно активні речовини як гістамін, серотонін, гепарин, які в свою чергу в патологічний процес захоплюють все нові цитокіни, тим самим підсилюючи запальні процеси. Лікування псоріазу базується на засобах симптоматичної терапії і у випадку артропатичного псоріазу застосовуються нестероїдні протизапальні засоби в різних лікарських формах (таблетки, мазі, спреї, тощо). На жаль, арсенал лікарських препаратів з широким спектром терапевтичної дії, які впливають на більшість патогенетичних вузлів псоріазу, досить обмежений. Найбільш вживаними є препарати на основі кортикостероїдів та їх фторованих похідних, деякі синтетичні аналоги вітаміну Д3. Зокрема, широке застосування має відомий кортикостероїдний препарат Дипросалик (Schering-Plough, США) на основі бетаметазона дипропіонату -Мазь містить 0,05% цього кортикостероїда та 3% саліцилової кислоти. Відомий препарат Фторокорт (Gedeon Richter, Угорщина) - мазь з 1% фторованого кортикостероїда триамцинолону ацетоніда, який проявляє протизапальну та антипроліферативну дію. Проте, перераховані та відомі інші препарати з кортикостероїдами та їх фторпохідними мають серйозні побічні ефекти, особливо при тривалому застосуванні, при нанесенні на шкіру обличчя (атрофія шкіри, косметичні дефекти). Відомий препарат Псоркутан (Sobering, Німеччина), який містить синтетичний аналог вітаміну Д3 має більш широке застосування, позаяк, впливає на основні патогенетичні ланки псоріазу, стан ремісії лікування може зберігатись більше року. Відомий також препарат для лікування хвороб шкіри, опорно-рухового апарату та сполучних тканин - Мазь дифторантова 5%, який містить активну компоненту N-(4-дифторметилтіофеніл) антранілову кислоту - дифторант та мазеву основу. (НВЦ "Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод", Київ), Черноштан К.А. Фармакологические исследования фторпроизводных N-фенилантраниловой кислоты: Автореферат, дис... канд. мед. наук. - К., 1982. — 30с.; Черноштан К.А., Даниленко B.C. Новый препарат дифторант в лечении псориаза, красного плоского лишая и наружного диффузного отита //Ліки України. - 1999. - №10-11. - С.16-18. Препарат "Мазь дифторантова 5%" має виражені протизапальні, анальгезуючі, ангіопротекторні, мембраностабілізуючі та антикінінові властивості. N-(4-дифтор-метилтіофеніл)-антранілова кислота -дифторант є нестероїдною протизапальною похідною антранілової кислоти, як мазеву основу вибрано суміш вазеліну та ланоліну, при цьому компоненти взяті в таких співвідношеннях, масових %: дифторант - 5,0 ланолін - 15,0 вазелін - 80,0 При високому вмісті активної компоненти - 5%, терапевтична дія препарату не може бути повністю реалізована через незначну біодоступність субстанції дифторанту, через низьке вивільнення її з мазевої основи. Вазеліново-ланолінова основа заважає розчиненню суспензії (дрібних часточок) субстанції ди фторанту. Встановлено, що вазелін не резорбується шкірою, а при довготривалому застосуванні викликає порушення всмоктувально-видільної функції шкіри, закупорює пори, перешкоджає газо- і теплообміну крізь потові залози, що сприяє мацерації рогового шару, зниженню опору шкіри, гіперемії. Крім того, ланолін здатний справляти алергізуючу дію на шкіру. Вказані недоліки цієї основи є небажаними для шкіри взагалі, а для псоріазу особливо. Фармацевтические и медико- биологические аспекты лекарств. Под ред. И.М.Перцова, И.А.Зупанца. - Харьков. 1999. - С.241-257. При використанні препарату "Мазь дифторантова 5%"для лікування псоріазу, не враховані загально гігієнічні особливості його, при нанесенні на волосяний покрив голови хворого. З цим препаратом лікувальний процес потребує частого змивання поверхні шкіри, що є зовсім не бажаним при псоріазі. В основу винаходу поставлена задача створення такого препарату для лікування хвороб шкіри, опорнорухового апарату та сполучних тканин, в якого шляхом зміни кількісного та якісного складу компонентів, забезпечилось би біохімічне регулювання на рівні цитокінів та ферментів, які відповідають за виникнення запалень будь якої локалізації, завдяки чому розширився б асортимент нестероїдних протизапальних засобів. Поставлена задача вирішується тим, що в препараті для лікування хвороб шкіри, опорно-рухового апарату та сполучних тканин, який містить активну компоненту N-(4-дифторметилтіофеніл) антранілову кислоту - дифторант та мазеву основу, згідно з винаходом, як мазеву основу вибрано емульсію типу олія/вода та введено допоміжні речовини - воду та неводний розчинник, при такому співвідношенні компонентів, в масових %: дифторант 0,5-3,0 емульсія типу олія/вода 24,0-28,0 неводний розчинник 12,0-16,0 вода до 100,0 Для отримання препарату в лікарській формі крему доцільно взяти емульсію, що включає олію кукурузн у, гліцерину моностеарат, кислоту стеаринову, додатково ввести стабілізатори емульсії - карбопол 980NF, натрію гідроксид 10% розчин, консерванти: ніпагін та ніпазол, як неводний розчинник вибрати: гліцерин та пропіленгліколь, при такому співвідношенні компонентів, в масових %: дифторант 0,5-3,0 емульсія типу олія/вода: олія кукурудзяна 18,0-22,0 гліцерину моностеарат 3,5-5,5 кислота стеаринова 1,0-2,0 карбопол 980NF 0,10-0,20 гліцерин 3,0-5,0 пропіленгліколь 1,2 6,0-10,0 натрію гідроксид 10% розчин 1,0-2,0 ніпагін 0,1-0,2 ніпазол 0,03-0,06 вода до 100,0 Заявлений препарат автори пропонують назвати "Дифторант, крем". Субстанція дифторанту, як похідна антранілової кислоти з фармакологічною дією, властивою для більшості нестероїдних протизапальних засобів була введена в препарат в дозових величинах в 5 раз менших порівняно з відомим препаратом "Мазь дифторантова 5%". Мотивацією цьому було те, що в запропонованому винаході в емульсійній основі дифторант буде знаходитись в розчинному стані. Саме це дозволить суттєво підвищити біодоступність активної речовини і тим самим забезпечити високу терапевтичну ефективність препарату нового складу, що супроводжуються запаленням, гіперпроліферацією та інфільтрацією. Олійна фаза емульсійного препарату є однією з основних складових сегментів основи, яка обумовлює споживацькі, технологічні та інші характеристики емульсії, а іноді і проявляє фармакологічний ефект. Серед найважливіших функцій олійних компонентів можна привести такі: - сприяють відновленню ліпідного балансу шкіри; - забезпечують захист шкіри завдяки оклюзивним властивостям; - підвищують еластичність та м'якість шкіри; - покращують зовнішній вигляд шкіри, надають їй гладкість; - виконують роль солюбілізатора і розчинника активних компонентів (до складу емульсії можна вводити ліпофільні інгредієнти); - сприяють утриманню вологи в шкіряних покривах. Утворення стійкої емульсійної основи було досягнуто внаслідок підбору всіх її компонентів, кожний з яких окремо виконує певні функції: гомогенізації, стабілізації емульсії, підтримання консистенції властивої кремам, забезпечення резорбції препарату та його адгезії. Так, міцелярно емульсійну структур у препарату забезпечують олія кукурудзяна та гліцерину моностеарат, кислота стеаринова. Серед цінних складових цієї олії - ненасичені жирні кислоти (лінольова, ліноленова, олеїнова кислоти), а також лецитин, токофероли та багато інших фармакологічно неіндиферентних сполук. Ця олія відносно легко всмоктується і забезпечує резорбцію лікарських засобів, не перешкоджає тепло- і газообмін шкіри. Крім того, кукурудзяна олія відносно дешева, у достатній кількості випускається вітчизняною промисловістю, широко використовується в фармацевтичній практиці, добре емульгується. Як структур уючий компонент емульсії введено зшитий карбомер на основі акрилової кислоти - карбопол 980NF. В розчиненому стані він здатний утворювати просторові гелеподібні зшиваючі структури, і тим самим сприяє стабільності емульсії. Натрію гідроксид, як лужний агент з карбополом утворює сіль і також вносить вклад в реалізацію стабільної структури емульсії. Необхідність введення гідрофільних розчинників до складу лікарської форми для місцевого застосування може бути продиктована декількома цілями, в залежності від типу і стадії захворювання, а також властивостей активної речовини. До складу розроблюваної м'якої лікарської форми для лікування псоріазу введення неводних розчинників обумовлене, в основному, необхідністю підвищення вологоутримуючи х і зволожуючих властивостей основи. Ці показники у даному випадку доцільно вважати визначальними, хоча взагалі наявність в композиції гліцерину та/або пропіленгліколю позитивно вплине на такі характеристики основи як: - в'язкість та інші реологічні показники; - зволожуюча і зм'я кшуюча здатність; - стійкість до висихання: - адегезія при нанесенні; - морозовитривалість; - осмотичні властивості; - швидкість всмоктуваності діючих речовин. Крім того, дифторант, як ліпофільний інгредієнт може частково перерозподілятися з олійної до водної фази емульсійної системи завдяки його високій розчинності в гліцерині і пропіленгліколі. Перерозподіл між двома фазами, в свою чергу, сприятиме підвищенню фармакотерапевтичній активності емульсійної лікарської форми. Це пояснюється існуванням декількох шляхі в проникнення лікарської речовини крізь шкіру: міжклітинного і трансклітинного, в залежності від ліпофільності молекули речовини. Якщо така речовина міститься як в ліпофільних, так і в гідрофільних розчинниках, пенетрація засобу крізь шкіру відбуватиметься швидше і повніше. Для стабілізації крему по відношенню до мікроорганізмів як консерванти були застосовані ніпагін та ніпазол в підібраному співвідношенні. Підбір співвідношення всіх компонентів основи здійснювався таким чином, щоб склад міцел емульсії сприяв максимальному ефективному вивільненню активної речовини. Ці параметри біодоступності дифторанту оцінювали за данними протизапальної активності. Заявлений препарат отримується таким чином. Приклад 1.В реактор при перемішуванні та нагріванні до 55-600С послідовно додають наважки олії кукурузної, гліцерину моностеарату, кислоти стеаринової. В гомогенному розплаві розчиняють наважку дифторанту. В іншому реакторі змішують гліцерин та воду очищену, суміш нагрівають до 30-400С, додають наважку карбопола 980NF і перемішують до утворення гомогенного розчину. Окремо готують розчин ніпагіну та ніпазолу в пропіленгліколі, який змішують з вище виготовленим водним розчином. Одержаний водний розчин з'єднують з масляним розчином, перемішують та нагрівають до 70-750 С і при допомозі роторно-пульсаційного апарату проводять емульгацію. Емульсію охолоджують до 30-350С і до неї при інтенсивному перемішуванні додають потрібну кількість натрію гідроксиду 10% розчину. Крем при періодичному та короткотривалому перемішуванні охолоджують до кімнатної температури і фасують в туби. Препарат містить співвідношення компонентів, в масових %: дифторант 0,50 олія кукурудзяна 18,0 гліцерину моностеарат 3,50 кислота стеаринова 1,0 карбопол 980 NF 0,1 гліцерин дистильований 3,0 пропіленгліколь 1,2-6,0 натрію гідроксид 10 % розчин 1,0 ніпагін 0,1 ніпазол 0,03 вода очищена до 100,0 Протизапальна активність становить 28,6% Приклад 2. Препарат готують аналогічно прикладу 1 при співвідношенні компонентів, в масових %: дифторант1,0 олія кукурудзяна 20,0 гліцерину моностеарат 4,50 кислота стеаринова 1,50 карбопол 980 NF 0,15 гліцерин дистильований 4,0 пропіленгліколь 1,2-8,0 натрію гідроксид 10 % розчин 1,7 ніпагін0,15 ніпазол 0,05 вода очищена - до 100,0 Протизапальна активність становить 40,6%. Приклад 3. Препарат готують аналогічно прикладу 1 при співвідношенні компонентів, в масових %: дифторант 3,0 олія кукурудзяна 22,0 гліцерину моностеарат 5,5 кислота стеаринова 2,0 карбопол 980 NF 0,20 гліцерин дистильований 5,0 пропіленгліколь 1,2-10,0 натрію гідроксид 10% розчин 2,0 ніпагін 0,20 ніпазол 0,06 вода очищенадо 100,0 Протизапальна активність становить 33,0% Приклад 4. Препарат готують аналогічно прикладу 1 з тією різницею, що під час емульгації бувдоданий розчин натрію гідроксиду. Співвідношення компонентів, в масових %: дифторант 2,0 олія кукурудзяна 22,0 гліцирину моностеарат 5,50 кислота стеаринова 1,0 карбопол 980 NF 0,15 гліцерин дистильований 5,0 пропіленгліколь 1,2-7,0 натрію гідроксид 10% розчин 1,50 ніпагін0,15 ніпазол 0,06 вода очищенадо 100,0 Протизапальна активність становить 38,6% Приклад 5. Препарат готують аналогічно прикладу 1 при співвідношенні компонентів, в масових %: дифторант 5,0 олія кукурудзяна 18,0 гліцирину моностеарат 3,50 кислота стеаринова 1,0 карбопол 980 NF 0,10 гліцерин дистильований 3,0 пропіленгліколь 1,2-6,0 натрію гідроксид 10 % розчин 1,0 ніпагін 0,10 ніпазол 0,03 вода очищенадо 100,0 Протизапальна активність становить 15,5% Приклад 6. Препарат готують аналогічно прикладу 1 при співвідношенні компонентів, в масових %: дифторант 0,3 олія кукурудзяна 17,0 гліцерину моностеарат 3,20 кислота стеаринова 0,9 карбопол 980 NF 0,09 гліцерин дистильований 2,8 пропіленгліколь 1,2-11,0 натрію гідроксид 10 % розчин 0,9 ніпагін 0,21 ніпазол 0,02 вода очищенадо 100,0 Протизапальна активність становить15,0% Фармакологічний скринінг протизапальної активності препаратів при будь-яких зазначених патологіях шкіри, опорно-рухового апарату та сполучних тканин є обов'язковим, так як дозволяє об'єктивно прогнозувати терапевтичну ефективність препарату в будь-якій лікарській формі. Для вивчення протизапальної активності зразків мазей дифторанту та мазевої основи була вибрана модель термічного запалення лапи у мишей та проведено 2 серії дослідів лікування. Таблиця 1 Протизапальна активність лікарських форм дифторанту на моделі термічного запалення у мишей (n=6) Приклади одержання Зразки препаратів Основа Контроль Різниця маси набряклої та ненабряклої лапи 66,0±7,9 Протизапальна активність, % 1 Дифторант, крем 0,5% емульсійна: о/в 35,2±9,9* 46,6 2 Дифторант, крем 1% емульсійна: о/в 52,4±8,05* 35,0 3 Дифторант,крем 3% емульсійна: о/в 58,9±3,6* 28,6 4 Дифторант, крем 2% емульсійна: о/в 69,6±3,8* 15,7 5 Дифторант, крем 5% емульсійна: о/в 55,0±7,0* 33,4 6 Дифторант, крем 0,3% емульсійна: о/в 68,9±4,2 15,0 Мазева основа емульсійна: о/в 59,2±3,6* 28,3 66,3±4,9 19,8 Найближчий аналог Мазь дифторанту 5% (НВЦ ланолін-вазелінова "БХФЗ") * - відхилення вірогідні до даних контролю, Р=