Порошок для інгаляції, який містить тіотропій, для лікування астми і хронічного обструктивного захворювання легень (варіанти), спосіб його одержання та капсула

Даний винахід стосується порошкових композицій для інгаляції, які містять тіотропій, способу їх одержання, а також їх застосування для одержання лікувального засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шля хів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легень і астми. Тіотропійбромід відомий із заявки ЕР418716, А1 і має таку хімічну структур у: Тіотропійбромід є високоефективним антихолінергічним засобом пролонгованої дії, який можна застосовувати для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легень та астми. Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон амонію. Для лікування вищезгаданих захворювань активну речовину найбільш доцільно вводити інгаляцією. Крім інгаляційного введення сполук, які мають терапевтичну дію на бронхи і які використовують як дозовані аерозолі або розчини для інгаляції, особливе значення має застосування порошків для інгаляції, які містять активну речовину. При використанні активних речовин, які мають особливо високу ефективність, для досягнення необхідного терапевтичного ефекту необхідна лише незначна кількість такої активної речовини в разовій дозі. У цих випадках при одержанні порошку для інгаляції активну речовину необхідно розбавляти придатними для цієї мети допоміжними речовинами. Через високий вміст допоміжної речовини властивості порошку для інгаляції в значній мірі залежать від вибору відповідної допоміжної речовини. При виборі допоміжної речовини особливе значення має розмір її частинок. При цьому чим дрібніші частинки допоміжної речовини, тим звичайно гірше її рухливість (плинність). Однак хороша рухли вість порошку є, як очевидно, одним з основних факторів, які визначають високу точність дозування при розфасовуванні і введенні разових доз препарату, наприклад при виготовленні капсул (інгалеток) для порошків, призначених для інгаляції, або при введенні дози, яка видається при однократному натисканні на голівку розпилювача пацієнтом при застосуванні ним інгалятора, вміст якого розраховано на багаторазове введення. Крім цього розмір частинок допоміжної речовини суттєво впливає на ступінь спорожнювання вставлених в інгалятор капсул при його використанні. Крім того, було встановлено, що розмір частинок допоміжної речовини суттєво впливає і на інгалюєму частку активної речовини в порошку для інгаляції. Під "інгалюємою", відповідно "здатної до інгаляції" часткою активної речовини в порошку для інгаляції маються на увазі ті частинки порошку для інгаляції, які при інгаляції разом із вдихуваним повітрям досить глибоко проникають у розгалуження легень. Необхідний для досягнення подібного ефекту розмір частинок складає від 1 до 10мкм, переважно менше 6мкм. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача одержати порошок для інгаляції, який містить тіотропій, який при високій точності дозування (стосовно розфасованої виробником у кожну капсулу кількості активної речовини і суміші порошків, а також кількості активної речовини, яка виходить з кожної капсули в процесі інгаляції і потрапляє в легені) при незначному розкиді параметрів між різними партіями продукції забезпечував би введення активної речовини з високою інгалюємою часткою. Ще одна задача винаходу полягала в одержанні порошку для інгаляції, який містить тіотропій, що забезпечував би високий ступінь спорожнювання капсул незалежно від його введення пацієнту за допомогою інгалятора, описаного, наприклад, у WO94/28958, або введення in vitro за допомогою імпактора або імпінгера. Той факт, що тіотропій і насамперед тіотропійбромід вже у винятково низьких дозах має високий терапевтичний ефект, пред'являє й інші вимоги до порошку для інгаляції, який застосовують з високою точністю дозування. Через низьку, необхідну для досягнення необхідного терапевтичного ефекту, концентрацію активної речовини в порошку для інгаляції необхідно забезпечити високий ступінь однорідності суміші порошків і мінімальне коливання умов диспергування між окремими партіями порошків, які розфасовуються в капсули. При цьому й однорідність суміші порошків, і мінімальний розкид параметрів дисперсності є вирішальними факторами, які забезпечують з високим ступенем відтворювання вивільнення інгалюємої частки активної речовини в незмінно високих кількостях і тим самим із гранично малими коливаннями. Відповідно до цього ще одна задача даного винаходу полягала в одержанні порошку для інгаляції, який містить тіотропій, що характеризувався б високим ступенем однорідності і рівномірністю дисперсних частинок. Крім цього ще одна задача винаходу полягала в одержанні порошку для інгаляції, що характеризувався б винятково малими коливаннями інгалюємої частки активної речовини. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що вищевказані задачі вирішуються за допомогою описаних нижче запропонованих у винаході порошкових композицій для інгаляції (порошків для інгаляції). Відповідно до цього об'єктом даного винаходу є порошок для інгаляції, який містить від 0,04 до 0,8% тіотропію в суміші з фізіологічно прийнятною допоміжною речовиною і який відрізняється тим, що допоміжна речовина представляє собою суміш допоміжної речовини з більш великими частинками середнім розміром від 15 до 80мкм і допоміжної речовини з більш дрібними частинками середнім розміром від 1 до 9мкм, при цьому частка допоміжної речовини з більш дрібними частинками складає від 1 до 20% від загальної кількості суміші допоміжних речовин. Відповідно до винаходу переважними є порошки для інгаляції, які містять від 0,08 до 0,64%, більш переважно від 0,16 до 0,4%, тіотропію. Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон амонію. Як протиіон (аніон) переважними є хлорид, бромід, йодид, метансульфонат, пара-толуолсульфонат або метилсульфат. З цих аніонів більш переважним є бромід. Відповідно до цього даний винахід стосується переважно порошків для інгаляції, які містять від 0,048 до 0,96% тіотропію. Відповідно до винаходу особливий інтерес представляють порошки для інгаляції, які містять від 0,096 до 0,77%, більш переважно від 0,19 до 0,48%, тіотропійброміду. Тіотропійбромід, який є більш переважним для використання у запропонованих у винаході порошках для інгаляції, може при кристалізації містити в собі молекули розчинника. При одержанні запропонованих у винаході порошків для інгаляції, які містять тіотропій, переважно застосовують гідрати тіотропійброміду, більш переважно моногідрат тіотропійброміду. Відповідно до цього даний винахід стосується порошків для інгаляції, які містять від 0,05 до 1% моногідрату тіотропійброміду. Відповідно до винаходу особливий інтерес представляють порошки для інгаляції, які містять від 0,1 до 0,8%, більш переважно від 0,2 до 0,5%, моногідрату тіотропійброміду. Запропоновані у винаході порошки для інгаляції переважно відрізняються тим, що допоміжна речовина представляє собою суміш допоміжної речовини з більш великими частинками середнім розміром від 17 до 50мкм, більш переважно від 20 до 30мкм, і допоміжної речовини з більш дрібними частинками середнім розміром від 2 до 8мкм, більш переважно від 3 до 7мкм. При цьому під середнім розміром частинок у контексті даного винаходу розуміється розмір 50% усіх частинок, об'ємний розподіл яких за розміром вимірювали за допомогою лазерного дифрактометра методом сухого диспергування. Переважними є порошки для інгаляції, у яких частка допоміжної речовини з більш дрібними частинками складає від 3 до 15%, особливо переважно від 5 до 10%, від загальної кількості суміші допоміжних речовин. У контексті даного винаходу вказані у відсотках дані представляють собою в усі х випадках масові відсотки. У контексті даного винаходу під терміном "суміш" завжди розуміється суміш, яку одержують шляхом змішування чітко визначених вище компонентів. Відповідно до цього, наприклад, під сумішшю допоміжних речовин, яка складається з таких з більш великими і більш дрібними частинками, розуміють тільки такі суміші, які одержують змішуванням відповідної кількості допоміжної речовини з більш великими частинками з відповідною кількістю допоміжної речовини з більш дрібними частинками. Допоміжні речовини з більш великими і більш дрібними частинками можуть представляти собою хімічно однакові або хімічно різні речовини, при цьому переважними є порошки для інгаляції, у яких допоміжні речовини з більш великими і більш дрібними частинками представляють собою ту ж саму хімічну сполук у. Як фізіологічно сумісні допоміжні речовини, які можуть застосовуватися для одержання запропонованих у винаході порошків для інгаляції, можна, наприклад, використовува ти моносахариди (наприклад, глюкозу або арабінозу), дисахариди (наприклад, лактозу, сахарозу, мальтозу), оліго- і полісахариди (наприклад, декстрани), поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад, хлористий натрій, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин. Переважно застосовують моно- або дисахариди, при цьому більш переважно застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у формі їх гідратів. Особливо переважним відповідно до винаходу є застосування як допоміжної речовини лактози, більш переважним є застосування моногідрату лактози. Запропоновані у винаході порошки для інгаляції можна вводити, наприклад, за допомогою інгаляторів, у яких разова доза з видаткової ємності видається за допомогою дозувальної камери (наприклад, як це описано в патенті US4570630) або за допомогою інших пристроїв (наприклад, відповідно до заявки DE3625685А). Однак запропоновані у винаході порошки для інгаляції переважно поміщати в капсули (з одержанням так званих інгалеток), які застосовуються в інгаляторах, як це описано, наприклад, у WO94/28958. При розфасовуванні запропонованих у винаході порошків для інгаляції в капсули (з одержанням інгалеток) відповідно до вищевказаного переважного застосування вміст порошку для інгаляції в одній капсулі доцільно вибирати в кількості від 3 до 10мг, переважно від 4 до 6мг. При цьому кількість тіотропію в капсулі складає від 1,2 до 80мкг. При переважному вмісті порошку для інгаляції в одній капсулі від 4 до 6мг вміст тіотропію в такій капсулі складає від 1,6 до 48 мкг, переважно від 3,2 до 38,4мкг, найбільш переважно від 6,4 до 24мкг. При цьому вміст тіотропію, що складає, наприклад, 18мкг, відповідає вмісту тіотропійброміду приблизно 21,7мкг. Таким чином, капсула, яка містить від 3 до 10мг порошку для інгаляції, відповідно до винаходу містить переважно від 1,4 до 96,3мкг тіотропійброміду. При переважному вмісті порошку для інгаляції в одній капсулі від 4 до 6мг кількість тіотропійброміду в ній складає від 1,9 до 57,8мкг, переважно від 3,9 до 46,2мкг, найбільш переважно від 7,7 до 28,9мкг. При цьому вміст, наприклад, 21,7мкг тіотропійброміду відповідає вмісту моногідрату тіотропійброміду приблизно 22,5мкг. Отже, капсула, яка містить від 3 до 10мг порошку для інгаляції, містить переважно від 1,5 до 100мкг моногідрату тіотропійброміду. При переважному вмісті порошку для інгаляції в одній капсулі від 4 до 6мг кількість моногідрату тіотропійброміду в ній складає від 2 до 60мкг, переважно від 4 до 48мкг, найбільш переважно від 8 до 30мкг. Запропоновані у винаході порошки для інгаляції відповідно до покладеної в основу даного винаходу задачі відрізняються високим ступенем однорідності відносно точності разового дозування. Подібна точність складає менше 8%, переважно менше 6%, найбільш переважно менше 4%. Запропоновані у винаході порошки для інгаляції одержують за описаною нижче технологією. Спочатку з вихідних матеріалів, взятих у необхідних мірних кількостях, готують суміш допоміжних речовин з визначених фракцій допоміжної речовини з частинками більшого розміру і допоміжної речовини з частинками меншого розміру. Після цього із суміші допоміжних речовин і активної речовини одержують порошки для інгаляції відповідно до винаходу. Якщо порошок для інгаляції передбачається вводити за допомогою інгалеток, які розміщують в придатний для цієї мети інгалятор, то після завершення процесу одержання порошку для інгаляції виготовляють капсули, які містять порошок для інгаляції. Відповідно до описаної нижче технології одержання порошків для інгаляції вказані компоненти застосовують у масових кількостях, які відповідають вищеописаним сполукам запропонованих у винаході порошків для інгаляції. Порошки для інгаляції відповідно до винаходу одержують шляхом змішування допоміжної речовини з більш великими частинками з допоміжною речовиною з більш дрібними частинками і наступного змішування одержаних таким шляхом сумішей допоміжних речовин з активною речовиною. Для приготування суміші допоміжних речовин компоненти допоміжних речовин з більш великими і більш дрібними частинками завантажують у придатний для цієї мети змішувач. При цьому подачу обох компонентів переважно здійснюють через ситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, особливо переважно від 0,3 до 1мм, найбільш переважно від 0,3 до 0,6мм. Переважно спочатку завантажувати допоміжну речовину з більш великими частинками, а потім подавати в змішувач компоненти суміші з більш дрібними частинками. При такій технології змішування обидва компоненти суміші переважно подають порціями, при цьому спочатку завантажують частину допоміжної речовини -з більш великими частинками, а потім поперемінно додають речовину з більш дрібними і з більш великими частинками. Найбільш переважним при одержанні суміші допоміжних речовин є почергове пошарове просіювання обох компонентів. Переважно обидва компоненти просівають по черзі шарами, кількість яких для кожного компонента складає від 15 до 45, переважно від 20 до 40. Обидві допоміжні речовини можна змішува ти між собою і вже в процесі подачі обох компонентів. Однак переважно проводити змішування тільки після пошарового просівання обох компонентів суміші. Після одержання суміші допоміжних речовин цю суміш і активну речовину завантажують у придатний для цієї мети змішувач. Середні розміри частинок використовуваної активної речовини складають від 0,5 до 10мкм, переважно від 1 до 6мкм, найбільш переважно від 2 до 5мкм. Обидва компоненти переважно подають через ситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, особливо переважно від 0,3 до 1мм, найбільш переважно від 0,3 до 0,6мм. Переважно спочатку завантажувати суміш допоміжних речовин, а потім подавати в змішувач активну речовину. При такій технології змішування обидва компоненти переважно подають порціями. Найбільш переважним при одержанні суміші є почергове пошарове просіювання обох компонентів. Переважно обидва компоненти просівати по черзі шарами, кількість яких для кожного компонента складає від 25 до 65, особливо переважно від 30 до 60. Активн у речовину можна домішувати до суміші допоміжних речовин вже під час подачі обох компонентів. Однак переважно проводити змішування тільки після пошарового просівання обох компонентів. Одержану таким шляхом порошкову суміш при необхідності можна повторно одно- або багаторазово пропускати через ситовий гранулятор, а потім піддавати її відповідно подальшому процесу змішування. Одним з об'єктів даного винаходу є порошок для інгаляції, який містить тіотропій, який одержують за вищеописаною технологією. У контексті даного винаходу під поняттям "активна речовина" мається на увазі тіотропій. При цьому щоразу при згадуванні тіотропію, який представляє собою вільний катіон амонію, відповідно до винаходу маються на увазі і його солі (сіль тіотропію), що містять як протиіон аніон. Під використовуваними згідно із даним винаходом солями тіотропію маються на увазі сполуки, які крім тіотропію містять як протиіон (аніон) хлорид, бромід, йодид, метансульфонат, пара-толуолсульфонат або метилсульфат. Відповідно до винаходу з усі х солей тіотропію переважною є тіотропійбромід. Згідно із даним винаходом при згадуванні тіотропійброміду завжди маються на увазі і всі його можливі аморфні і кристалічні модифікації. При цьому такі модифікації можуть, наприклад, включати в їх кристалічну структур у молекули розчинника. З усі х кристалічних модифікацій тіотропійброміду переважними відповідно до винаходу є такі, до складу яких входить вода (гідрати). Згідно із даним винаходом переважним є застосування моногідрату тіотропійброміду. Для одержання запропонованих у винаході композицій тіотропій насамперед повинен бути представлений у формі, придатній для фармацевтичного застосування. З цією метою тіотропійбромід, який можна одержувати за способом, описаним в ЕР 418716 А1, піддають кристалізації на наступній стадії. При цьому залежно від вибраних умов проведення реакції й вибраного розчинника тіотропійбромід одержують у різних кристалічних модифікаціях. Ці модифікації можна досліджувати, наприклад, за допомогою ДСК (диференціальної сканувальної калориметрії). У наведеній нижче таблиці представлені встановлені за допомогою ДСК температури плавлення різних кристалічних модифікацій тіотропійброміду залежно від використовуваного розчинника. Таблиця Розчинник метанол етанол етанол/вода вода ізопропанол ацетон етилацетат тетрагідрофуран ДСК 228°С 227°С 229°С 230°С 229°С 225°С 228°С 228°С Для одержання запропонованих у винаході композицій найбільш придатним зарекомендував себе моногідрат тіотропійброміду. На одержаній для моногідрату тіотропійброміду ДСК-діаграмі спостерігаються два характерних сигнали. Перший з них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, який знаходиться у діапазоні від 50 до 120°С, зумовлений зневодненням моногідрату тіотропійброміду до безводної форми. Другий, порівняно вузький ендотермічний пік, який припадає на температуру 230±5°С, пов'язаний з розплавленням субстанції. Ці дані одержували за допомогою пакета програм STAR, розробленого фірмою Mettler. Ці дані, так само як і інші дані, наведені вище в таблиці, одержували при швидкості нагрівання 10К/хв. Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладах, які не обмежують його обсяг. У представлених нижче прикладах як допоміжну речовину з частинками більшого розміру використовують моногідрат лактози (200М). Як останній можна використовувати, наприклад, продукт, що випускається фірмою DMV International, 5460 Вегель, Нідерланди, під торговим найменуванням Pharmatose 200М. У представлених нижче прикладах як допоміжну речовину з частинками меншого розміру використовують моногідрат лактози (5мкм). Останній можна одержувати за звичайними методами (мікронізація) з моногідрату лактози 200М. Як моногідрат лактози 200М можна використовувати , наприклад, продукт, що випускається фірмою DMV International 5460, Вегель, Нідерланди, під торговим найменуванням Pharmatose 200M. Одержання моногідрату тіотропійброміду 15,0кг тіотропійброміду розміщують у 25,7кг води, що міститься в придатній для цих цілей реакційній ємності. Суміш нагрівають до 80-90°С і перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендують активоване вугілля (0,8кг, вологе), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, і додатково промивають 4,3кг води. Одержану таким шляхом суміш принаймні протягом 15хв перемішують при 80-90°С і потім через фільтр, що обігрівається, фільтрують і подають в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 70°С. Фільтр додатково промивають 8,6кг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-5°С/20хв до температури 20-25°С. Потім апарат охолоджують до 10-15°С за допомогою холодної води і завершують кристалізацію шляхом додаткового перемішування принаймні протягом однієї години. Кристалізат відокремлюють з використанням нутч-сушарки, відділену кристалічну суспензію промивають 9л холодної води (10-15°С) і холодного ацетону (10-15°С). Одержані кристали сушать при 25°С протягом 2год у потоці азоту. Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (86% від теорії). Одержаний таким шляхом кристалічний моногідрат тіотропійброміду мікронізують за допомогою відомих методів з одержанням активної речовини у вигляді частинок, середній розмір яких відповідає вказаним у винаході характеристикам. Нижче описана методика визначення середнього розміру частинок різних компонентів запропонованої у винаході композиції. А. Визначення гранулометричного складу тонкодисперсної лактози Вимірювальний прилад і настроювальні параметри З апаратурою працюють відповідно до розробленої виробником інструкції з експлуатації. спектрометр типу HELOS для визначення Вимірювальний гранулометричного складу прилад: за дифракцією лазерного випромінювання (фірма SympaTec) диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з Диспергатор: нутч-фільтром (фірма SympaTec) Маса зразка: починаючи з 100мг віброжолоб типу Vibri Подача продукту: (фірма SympaTec) Частота вібрацій зі зростанням від 40 до віброжолобу: 100% Тривалість подачі 1-15с (при масі зразка продукту: 100мг) 100мм (діапазон Фокусна відстань: вимірювань від 0,9 до 175мкм) Тривалість вимірів: приблизно 15с (при масі зразка 100мг) Тривалість циклу: 20мс Пуск/зупин. при: 1% на каналі 28 Диспергуючий газ: стиснене повітря Тиск: 3 бари Розрідження: максимальне HRLD (дифракція лазерного Режим обробки: випромінювання високого розділення) Підготовка зразків/подача продукту Принаймні 100мг досліджуваної субстанції насипають на гральну карту. За допомогою іншої карти подрібнюють всі більш великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по передній половині віброжолоба (на відстані приблизно 1 см від переднього краю). Після початку вимірювання частоту вібрацій віброжолоба змінюють від приблизно 40 до 100% (до кінця вимірювань). Тривалість подачі всього зразка складає 10-15с. Б. Визначення гранулометричного складу моногідрату тіотропійброміду, мікронізованого Вимірювальний прилад і настроювальні параметри З апаратурою працюють відповідно до розробленої виробником інструкції з експлуатації. Вимірювальний прилад: Диспергатор: Маса зразка: Подача продукту: Частота вібрацій віброжолоба: Тривалість подачі продукту: спектрометр типу HELOS для визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма SympaTec) диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма SympaTec) 50-400мг віброжолоб типу Vibri (фірма SympaTec) зі зростанням від 40 до 100% 15-25с (при масі зразка 200мг) Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірювань від 0,9 до 175мкм) Тривалість вимірювань: Тривалість циклу: Пуск/зупин. при: Диспергуючий газ: Тиск: Розрідження: Режим обробки: приблизно 15с (при масі зразка 200мг) 20мс 1% на каналі 28 стиснене повітря 3 бари максимальне HRLD Підготовка зразків/подача продукту Принаймні 200мг досліджуваної субстанції насипають на гральну карту. За допомогою іншої карти подрібнюють всі більш великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по передній половині віброжолоба (на відстані приблизно 1см від переднього краю). Після початку вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють від приблизно 40 до 100% (до кінця вимірювань). Подача зразка повинна бути по можливості безперервною. При цьому маса продукту не повинна бути занадто великою для досягнення необхідного ступеня диспергування. Тривалість подачі всього зразка (при масі 200мг) складає, наприклад, приблизно від 15 до 25с В. Визначення гранулометричного складу лактози 200М Вимірювальний прилад і настроювальні параметри З апаратурою працюють відповідно до розробленої виробником інструкції з експлуатації. Вимірювальний прилад: спектрометр типу HELOS для визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма SympaTec) Диспергатор: Маса зразка: Подача продукту: Частота вібрацій віброжолоба: Фокусна відстань (1): Фокусна відстань (2): Тривалість вимірювання/тривалість інтервалу між операціями: Тривалість циклу: Пуск/зупин. при: Тиск: Розрідження: диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма SympaTec) 500мг віброжолоб типу Vibri (фірма SympaTec) зі зростанням від 18 до 100% 200мм (діапазон вимірювань від 1,8 до 350мкм) 500мм (діапазон вимірювань від 4,5 до 875мкм) 10с 10мс 1% на каналі 19 3 бари максимальне Режим обробки: HRLD Підготовка зразків/подача продукту Приблизно 500мг досліджуваної субстанції насипають на гральну карту. За допомогою іншої карти подрібнюють всі більш великі агломерати. Потім порошок направляють на нутч-фільтр віброжолоба. При цьому встановлюють відстань між нутч-фільтром і віброжолобом від 1,2 до 1,4мм. Після початку вимірювань амплітуду коливань віброжолоба збільшують від 0 до 40% до досягнення безперервності потоку продукту. Після цього амплітуду знижують приблизно до 18%. Наприкінці вимірювань амплітуду підвищують до 100% Устаткування Для одержання запропонованих у винаході порошків для інгаляції можна застосовувати, наприклад, таке устаткування: Змішувач, відповідно змішувач для порошків: змішувач типу Rhonradmischer об'ємом 200л, тип DFW80N-4, виробник: фірма Engelsmann, D-67059 Людвігсхафен. Ситовий гранулятор: Quadro Соmil, тип 197-S, виробник: фірма Joisten & Kettenbaum, D-51429 БергішГладбах. Приклад 1 1.1. Суміш допоміжних речовин Як компонент суміші допоміжних речовин з частинками більшого розміру використовують 31,82кг призначеного для інгаляції моногідрату лактози (200М), а як компонент суміші допоміжних речовин з частинками меншого розміру використовують 1,68кг моногідрату лактози (5мкм). В одержаних таким шляхом 33,5кг суміші допоміжних речовин частка компонента з частинками менших розмірів складає 5%. Через відповідний ситовий гранулятор з розміром отворів сита 0,5мм у придатний для цих цілей змішувач спочатку завантажують приблизно від 0,8 до 1,2кг призначеного для інгаляції моногідрату лактози (200М). Після цього поперемінно пошарово просіюють моногідрат лактози (5мкм) порціями приблизно від 0,05 до 0,07кг і призначений для інгаляції моногідрат лактози (200М) порціями від 0,8 до 1,2кг. Призначений для інгаляції моногідрат лактози (200М) і моногідрат лактози (5мкм) подають шарами, кількість яких складає 31, відповідно 30 (допуск: ±6 шарів). Просіяні в такий спосіб допоміжні речовини потім перемішують (перемішування: 900 обертів). 1.2. Кінцева суміш Для одержання кінцевої суміші використовують 32,87 кг суміші допоміжних речовин (1.1) і 0,13кг мікронізованого моногідрату тіотропійброміду. Частка активної речовини в одержаних таким шляхом 33,0кг порошку для інгаляції складає 0,4%. Через відповідний ситовий гранулятор з розміром отворів сита 0,5мм у придатний для цих цілей змішувач спочатку завантажують приблизно від 1,1 до 1,7кг суміші допоміжних речовин (із прикладу 1.1). Після цього поперемінно і пошарово просівають моногідрат тіотропійброміду порціями приблизно по 0,003кг і суміш допоміжних речовин (із прикладу 1.1) порціями від 0,6 до 0,8кг. Подачу суміші допоміжних речовин і активної речовини здійснюють шарами, кількість яких складає 46, відповідно 45 (допуск: ±9 шарів). Просіяні в такий спосіб компоненти порошку для інгаляції потім перемішують (перемішування: 900 обертів). Одержану кінцеву суміш ще двічі просіюють через ситовий гранулятор і потім обидва рази при необхідності перемішують (перемішування: 900 обертів). Приклад 2 З використанням суміші, приготовленої відповідно до прикладу 1, одержують капсули для інгаляції (інгалетки) такого складу: моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг моногідрат лактози (200М): 5,2025мг моногідрат лактози (5мкм): 0,2750мг твердожелатинова капсула: 49,0мг Всього: 54,5мг Приклад 3 Капсула для інгаляції такого складу: моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг моногідрат лактози (200М): 4,9275мг моногідрат лактози (5мкм): 0,5500мг твердожелатинова капсула: 49,0мг Всього: 54,5мг Необхідний для одержання капсули порошок для інгаляції одержували за аналогією з прикладом 1. Приклад 4 Капсула для інгаляції такого складу: моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг моногідрат лактози (200М): 5,2025мг моногідрат лактози (5мкм): 0,2750мг поліетиленова капсула: 100,0мг Всього: 105,50мг Необхідний для одержання капсули порошок для інгаляції одержували аналогічно до прикладу 1. Відповідно до даного винаходу під середнім розміром частинок мається на увазі виражене в мкм значення, при якому 50% частинок, розмір яких задовольняє деякий об'ємний розподіл, мають менший або однаковий розмір у порівнянні з вказаним значенням. Сумарний розподіл частинок за розмірами визначали за методом дифракції лазерного випромінювання/сухого диспергування.