Фармацевтичний препарат комплексної дії “коректин” і спосіб його одержання

1. Фармацевтичний препарат комплексної дії, який містить гліцин та полівінілпіролідон низькомолекулярний, який відрізняється тим, що препарат додатково містить полівінілпіролідон низь C2 2 (19) 1 3 74751 4 вантів, котрим властива певна токсичність. Таким стабілізуючий фільтри, розливають в струмі азоту чином, використання високих доз кальцію не має в пляшки, які закорковуються пробками, алюмінієсенсу, оскільки порушення балансу кальцію в орвими ковпачками і стерилізують. ганізмі визначається зниженням його біодоступноВідома фармацевтична композиція, до складу сті і гормональними порушеннями. якої входить гліцин у водному середовищі, для Відомо, що для лікування остеопорозів виколікування опорно-рухового апарату при онкологічристовують препарат КАЛЬМІВІД, який відрізняних захворюваннях [7]. ється від вищезазначеного тим, що віт. Д3 знахоНедоліком цієї фармацевтичної композиції є диться в комплексі з казеїном і додатково має в те, що вона є рідиною, вміщує великий набір інсвоєму складі фосфор [4]. Головним і дуже вагоших, крім гліцину, компонентів, зокрема залізо, мим недоліком вищезазначених препаратів є те, кобальт, які не потрібні хворим на онкогематологіщо їх дія направлена на нормалізацію лише мінечну патологію, враховуючи наявність у них поруральної складової кістки, без врахування стану її шень процесів обміну заліза та фолієвої кислоти. органічного матриксу. Крім того, ця композиція не має в своєму складі При гепатитах: полівінілпіролідону, який забезпечує додатковий Відомо, що при лікуванні гепатитів застосовудезінтоксикуючий ефект. ються есенціале, карсил, сілібор, що покращують Відомий препарат, що є засобом для лікуванобмін РНК в тканинах печінки і знижують активня гепатиту (вірусного і індукованого протипухлинність процесів перекисного окислення ліпідів мемними і іншими хіміопрепаратами), до складу якого бран [5]. Недоліком цих препаратів є те, що вони входить нонапептид DSIP, дипептид карнозин та не передують біосинтезу жовчних кислот (глікохогліцин [8]. левої, глікодезоксихолевої) і глутатіону, які викоНедоліком вищезазначеного засобу є технолонують важливу роль в окислювальногічна складність виготовлення вихідних компоненвідновлювальних процесах та знешкодженні токтів (нанопептиду DSIP з певною послідовністю сичних речовин в печінці, що всмоктуються з кишамінокислот, дипептиду карнозину) та висока їх ківника. собівартість. Відома двокомпонентна малотоксична компоВідомо, що при проведенні інтенсивної поліхізиція для покращення функції печінки, що містить міотерапії при лікуванні лейкемій у дітей викорисгліцин та аланін [6]. Недоліком цього винаходу є товують комплекс наступних медичних препаратів те, що аланін, який входить до складу препарату, є - преднізолон у дозі 60мг/м2, вінкристин у дозі слаботоксичною речовиною, тоді як гліцин - неток1,5мг/м2, рубоміцин у дозі 30мг/м2, L-аспарагіназа сична речовина, яка присутня в здоровому органіу дозі 10000од/м2, циклофосфан у дозі 1г/м2, цито2 2 змі у великій кількості. зар у дозі 75мг/м , 6-меркаптопурін у дозі 60мг/м , 2 При кісткових ускладненнях та гепатитах, індуметотрексат у високих дозах (1г/м поверхні тіла), кованих хіміотерапією онкозахворювань: а також профілактику нейролейкемії із застосуванУ хворих на лейкемії ускладнення відбуваютьням комплексу цитостатичних препаратів (предніся не тільки в кістковій, але й печінковій тканині. золон у дозі 4-10мг, цитозар у дозі 16-30мг, метотПри цьому спостерігаються гепатити різного генерексат у дозі 6-12мг, які вводяться інтритекально) зу (інфекційні, індуковані хіміотерапією, алергічні, з наступним краніоспинальним гаммадифузні, лікарські, променеві, мезенхімальні, меопроміненням у сумарній дозі 12г [9]. Недоліком таболічні, паренхіматозні, токсико-алергічні, вірусцього комплексу медичних препаратів є те, що він ні та інші). не має дезінтоксикуючої та гепатопротекторної дії. Найближчими аналогами винаходу є [RU Задачею винаходу, що пропонується, є ство2017489 та SU 1438793. В RU 2017489] описаний рення та спосіб одержання фармацевтичного залікарський засіб для парентерального використансобу комплексної дії - препарату “КОРЕКТИН” для ня та дезінтоксікації, що містить амінокислоти 1лікування і профілактики кісткових ушкоджень аланін, 1-аргінін гідрохлорид, 1-валін, 1-гістидин (остеопорозів, осалгій, вазопатій, артралгій), та гідрохлорид, гліцин, 1-ізолейцин, 1-лейцин, 1-лізин гепатитів різного генезу, як самостійно, так і в комгідрохлорид, 1-метіонін, 1-пролін, 1-треонін, 1плексі з базовою терапією онкозахворювань, зоктриптофан, 1-фенілаланін, полівінілпіролідон нирема лейкемій. зькомолекулярний медичний та воду, який додатМета, що покладена в основу цього винаходу: ково містить L- аспарагінову і L-глутамінову кисло1. створення лікарського препарату направлети, L-серин, L-тірозин, L- цистеїн, хлорид калію, ної дії щодо стромально-гемопоетичного комплеккальцію і магнію, мета бісульфіт натрію або калію. су для нормалізації структурно-функціональних В [SU 1438793] описаний лікарський засіб "Амінопошкоджень кісткової тканини взагалі, в тому числі дез", який містить D-сорбіт, 1-аланін, 1-аргінін гіді тих, що супроводжують онкологічні захворюрохлорид, 1-валін, 1-гістидин гідро хлорид, 1вання; ізолейцин, гліцин, 1-лейцин, 1-лізин гідрохлорид, 2. створення лікарського засобу поліфункціо1- метіонін, 1-пролін, 1-треонін, 1-триптофан, 1нальної дії, який при довготривалому вживанні (45 фенілаланінтаводу. Отримують цей засіб наступдіб для онкохворих) мав би властивості гепатопроним чином: в реактор завантажують полівінілпіротектора; лідон , потім набір амінокислот із сорбітом. Попе3. створення лікарської форми вищезазначередньо реактор заповнюють водою для ін'єкцій в ного засобу у вигляді гранул як легко придатного кількості 60%. для внутрішнього прийому (особливо дітям), із Розчин перемішують до повного розчинення строком збереження не менше 3-х років. всіх компонентів, фільтрують через попередній і 5 74751 6 Запропонований винахід має комплексне вики та покращення адгезивно-агрегаційних властирішення щодо лікування уражень кісткової і печінвостей тромбоцитів, підвищує антибактеріальний кової тканини різної етіології, в тому числі при онзахист організму за рахунок збільшення абсолюткогематологічних ураженнях. ного вмісту гранулоцитів крові. Останнє особливо Поставлена задача досягається тим, що в грасуттєво в умовах лікування лейкемій цитостатиканульованому фармацевтичному препараті комми. За період апробації не виявлено жодного виплексної дії "КОРЕКТИН" об'єднано дві речовини, падку прояву непероносимості препарату, тобто кожна з яких має дезінтоксикуючу властивість, алергічних реакцій, порушень функцій шлунковотобто препарат має силу подвійного гепатопротеккишкового тракту та печінки. тора, і складається з гліцину, який впливає на проРезультати клінічних досліджень ілюструються цеси остеогенезу в цілому, корегуючи як мінераТаблицями 1-2. За контроль була обрана стандарльну, так і органічну складові кісток, та тна схема лікування лейкемій у дітей [9]. полівінілпіролідону низькомолекулярного в співТаблиця 1 відношенні 49:1. Перевага препарату “КОРЕКТИН”, що заявляВплив препарату “КОРЕКТИН” на стан ється, полягає в тому, що, не маючи відношення опорно-рухового апарату у дітей з лейкеміями до гормонів, він є препаратом поліфункціональної дії, має високу фізіологічну активність щодо проЕфективність лікування Кісткові До цесів остеогенезу і внутрішньоклітинного метабо„КОРЕКТИНОМ" на Назва ускладнення лікулізму, впливає на мінералізацію кісткової тканини фоні стандартних метоекспе(осалгії в вання, та синтез колагену de novo, що становить органічдів, %, протягом, діб рименту кістках і суг% ну складову кісткової тканини, активує анаболічні лобах) 7 14 21 28 45 процеси, нормалізує кислотно-лужну рівновагу, Повна відсутність 0 0 0 47 84 90 сприяє усуненню остеопорозів, бревіспонділій поДослід Незначні 3 70 73 50 13 7 чаткових стадій деформуючого артрозу, нормаліn=30 Помірні 87 27 27 3 3 3 зує стан печінкової тканини при гепатитах, індукоЗначні 10 3 0 0 0 0 ваних агресивною хіміотерапією при лікуванні Ефективність лікування онкозахворювань, не викликає алергічних реакцій, без “КОРЕКТИНУ” сталегко та швидко метаболізується, добре перенондартними методами, ситься організмом у великих кількостях. % Препарат “КОРЕКТИН”, що пропонується, Повна відсупройшов клінічні дослідження. Заключения про тність 0 0 0 3 36 60 Контроль переносимість та ефективність дії “КОРЕКТИНУ” Незначні 4 4 17 60 41 27 n=30 проводились на підставі об'єктивних та суб'єктивПомірні 80 80 73 37 23 13 них даних, отриманих при дослідженні згідно ПроЗначні 16 16 4 0 0 0 токолу клінічних випробувань протягом 45 днів після початку лікування. За критерій ефективності Дані Таблиці 1 свідчать про клінічний ефект препарату “КОРЕКТИН” приймали ступінь компенпрепарату КОРЕКТИН, який полягає у скороченні сації порушень з боку опорно-рухового апарату, строків лікування кісток та суглобів, більш високовизначеної за динамікою рентгенографії, об'єктивму коефіцієнті корисної дії, що демонструється ного обстеження та суб'єктивних скарг пацієнта. кінцевим результатом, а саме, прискоренні прояву Результати показали, що у 90% хворих висока позитивного лікувального ефекту під час курсу ефективність препарату проявилась позитивною лікування. динамікою рентгенологічних ознак остеопорозу, Відомо, що ефективність лікування онкозахвовідсутністю осалгій, арталгій, відновленням порурювань потребує вживання агресивних методів шень рухових функцій, відсутністю суб'єктивних інтенсивної терапії, яка викликає важкий токсикоз скарг. Індивідуальної непереносимості препарату організму. Тому однією з основних вимог до прене було в жодному випадку. В жодного з хворих не паратів, що мають вживатися як додатковий комбуло зареєстровано важких, або побічних явищ чи понент до комплексної хіміотерапії, є не тільки значного погіршення загального стану. Визначено наявність самостійного лікувального ефекту, але й позитивну динаміку проявів остеопорозу та інших сприяння захисту організму від руйнуючого впливу кісткових ушкоджень в трубчатих та плоских кістагресивних методів лікування. Особливо треба ках. Визначено позитивний результат щодо метавідмітити явну недостатність препаратів, що сприболізму амінокислот та порфиринів. Побічних яють збереженню функції та морфологічній цілісефектів у вигляді алергічної крапивниці, нудоти, ності гепатоцитів в умовах комплексної хіміоблювоти, гастроентеріту, посилення геморагічного терапії. синдрому на шкіряних покровах та слизових обоВідомо, що діагностичними ознаками стану лонках не спостерігалось. Зроблено висновок про печінкової тканини є активність трансаміназ, тимоефективність та безпечність препарату. лової проби, лужної фосфатази та інше. РезультаВведення препарату до комплексної хіміотети досліджень ефективності корегування стану рапії лейкемій забезпечує скорочення часу відновпечінкової тканини, визначеного загальноприйнялення опорно-рухового апарату сприяє скорочентими методами діагностики [10-11], наведено в ню строків виходу в ремісію. Запобігає розвитку Таблиці 2. кісткових ушкоджень у процесі досягнення ремісії. Крім того, препарат Коректин знижує кровоточивість шляхом зниження проникності судинної стін 7 74751 Таблиця 2 Вплив “КОРЕКТИНУ” на стан печінкової тканини (визначено за показниками активності аланін-амінотрансферази (АлАТ) [10] та тимолової проби [11]) Назва досліду До лікування Після лікування “КОРЕКТИНОМ” протягом, діб 7 14 21 28 АлАТ, мккат/л Норма 0,32 Дослід* 1,8±0,1 1,1±0,1 0,7±0,1 0,32±0,04 0,30±0,03 Контроль** 1,81±0,11 1,7±0,1 1,6±0,1 1,61±0,02 1,2±0,1 Тимолова проба, МО Норма 2,5 Дослід* 4,8±0,2 3,2±0,1 2,2±0,1 2,23±0,12 2,2±0,1 Контроль** 4,7±0,2 4,6±0,2 4,2±0,1 4,3±0,1 3,5±0,2 n=15 Дослід* - діти з гострими лейкеміями та гепатитами, яким застосовувався ”КОРЕКТИНУ” Контроль** - діти з гострими лейкеміями та гепатитами, яких лікували за стандартною схемою (без ”КОРЕКТИНУ” [9] Дані Таблиці 2 свідчать, що клінічний ефект ”КОРЕКТИНУ” полягає у загальному скороченні строків лікування гепатитів і більш високому коефіцієнті корисної дії, що демонструється кінцевим результатом лікування - прискореним проявом позитивного лікувального ефекту. Приклад 1. (Контроль). Хворий Г.С. - 12 років. Діагноз: гостра лімфобластна лейкемія. Було проведено програмне лікування, яке вміщувало преднізолон у дозі 60мг/м2, вінкристин у дозі 1,5мг/м2, рубоміцин у дозі 30мг/м2, Lаспарагіназа у дочі 10000од/м2, циклофосфан у дозі 1г/м2, цитозар у дозі 75мг/м2, 6-мсркаптопурін у дозі 60мг/м2, метотрексат у високих дозах (1г/м2 поверхні тіла). Після проведення лікування у хворого підвищились рівні аланін-амінотрансферази (АлАТ) в 5 разів вищі за нормативні та тимолова проба в 2,5 рази, що трактувалось як прояви токсичного гепатиту, що виник на фоні цитостатичних препаратів. 8 Лікування поліхіміопрепаратами припинилось. Хворому призначились гепатопротектори (карсіл, сілібор), інші дезінтоксикаційні засоби (внутрішньовенні введення глюкози, фізрозчину тощо), дієта - стіл № 5. Нормалізація показників аланінамінтрнсферази (АлАТ) та тимолової проби спостерігалась через 42 день. Курс лікування лейкемії було продовжено через 43 дні. Приклад 2. (Дослід). Хворий В.В. - 11 років. Діагноз: гостра лімфобластна лейкемія. Проведено програмне лікування, яке вміщувало преднізолон у дозі 60мг/м2, вінкристин у дозі 1,5мг/м2, рубоміцин у дозі 30мг/м2, L-аспарагіназа у дозі 10000од/м2, циклофосфан у дозі 1г/м2, цитозар у дозі 75мг/м2, 6-меркаптопурін у дозі 60мг/м2, метотрексат у високих дозах (1г/м поверхні тіла). Після проведення лікування у хворого підвищились рівні аланін-амінотрансферази (АлАТ) в 5,2 рази вищі за нормативні та тимолова проба в 2,4 рази, що свідчило про наявність токсичного гепатиту при застосуванні цитостатичних препаратів. Лікування поліхіміопрепаратами припинилось. Хворому призначено „КОРЕКТИН" у віковій дозі, дієта - стіл №5. Нормалізація показників аланінамінотрансферази (АлАТ) та тимолової проби спостерігалась на 21 день. Курс лікування було продовжено через 22 дні. Клінічним випробуванням передували досліди на моделі спонтанного лейкозу у мишей високолейкозної лінії АКР-50 [12]. Відомо, що активність лужної фосфатази є діагностичним маркером стану кісткової тканини, зокрема цілісності клітинних мембран. Дослід, проведений на мишах АКР-50 до та після виходу в розгорнуту фазу лейкозу, показав підвищення (відносно норми) активності ферменту в сироватці крові і печінці, тоді як в кістці, навпаки, спостерігалась тенденція до пригнічення в стадії передлейкозу, що можна пояснити специфічністю вищезазначених тканин. Дані табл. 3. свідчать, що використання ”КОРЕКТИНУ” має позитивний ефект на всіх стадіях лейкозогенезу, що проявляється в зміні активності ферменту в бік нормалізації. Таблиця 3 Вплив “КОРЕКТИНУ” нa активність лужної фосфатази на різних стадіях лейкозогенезу у мишей високолейкозної лінії АКР-50 Тканина Норма Сироватка крові Печінка Кістки 62,5±10,0 38,3±7,04 1498,8±140,0 Активність лужної фосфатази, мкМоль/мг Використання “КОРЕКТИНУ” в стані передлейкозу до після 88,0±18,5 83,7±6,5 30,7±4,16 76,2±9,9* 761,4±60,7*,** 1481,2±179,8 Використання “КОРЕКТИНУ” при виході в розгорнуту фазу лейкозу до після 114,2±13,1* 83,3±10,9* 314,6±37,8 50,6±9,3* 1276,2±91,8 1627,2±78,8** * - Р