Фармацевтична комбінація, яка містить епінастин і псевдоефедрин, та спосіб лікування алергічного риніту

1. Фармацевтична комбінація для перорального введення, яка містить як фармацевтичні діючі речовини комбінацію ефективної для виявлення антигістаміної дії кількості епінастину або його фармацевтично прийнятної солі й ефективної для виявлення протизастійної дії кількості псевдоефедрину або його фармацевтично прийнятної солі і яка додатково містить фармацевтично прийнятний(і) носій(ї) або ексципієнт(и) за умови, що комбінація не містить антагоніст лейкотриєну. 2. Фармацевтична комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що містить як діючі речовини лише ефективну для виявлення антигістаміної дії кількість епінастину або його фармацевтично прийнятної солі й ефективну для виявлення протизастійної дії кількість псевдоефедрину або його фармацевтично прийнятної солі. 3. Фармацевтична комбінація за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що забезпечує уповільнене вивільнення ефективної для виявлення протизастійної дії кількості псевдоефедрину і швидке вивільнення ефективної для виявлення антигістаміної дії кількості епінастину. 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується нових фармацевтичних композицій для перорального введення, які містять як фармацевтичні діючі речовини комбінацію ефективної для виявлення антигістаміної дії кількості епінастину або його фармацевтично прийнятної солі й ефективної для виявлення протизастійної дії кількості псевдоефедрину або його фармацевтично прийнятної солі і які додатково містять фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти. Крім того, винахід стосується способів одержання таких композицій і способів їх застосування для лікування алергічних захворювань і/або порушень. Об'єктом даного винаходу є нові фармацевтичні композиції для перорального введення, які містять як фармацевтичні діючі речовини комбінацію ефективної для виявлення антигістаміної дії кількості епінастину або його фармацевтично прийнятної солі й ефективної для виявлення протизастійної дії кількості псевдоефедрину або його фармацевтично прийнятної солі і які додатково містять фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти за умови, що композиція не містить антагоніст лейкотриєну. Як додаткову діючу речовину композиції за винаходом необов'язково можуть містити одну або декілька сполук, вибраних із групи, яка включає муколітичні й аналгезуючі-антипіретичні сполуки і вітаміни. Переважними муколітічними компонентами є бромгексин і амброксол. Переважними аналгезуючими-антипіретичними сполуками є парацетомол і обупрофен. Переважними вітамінами є вітаміни В2, В6 і С Фармацевтичні композиції за винаходом можна застосовувати для лікування алергічного риніту, алергічного застою в євстахієвих трубах і/або інших захворювань алергічного походження, при яких показане введення антигістаміних і протизастійних лікарських засобів. Крім того, композиції за винаходом можна застосовувати для лікування, наприклад, звичайної застуди і для ослаблення симптомів, пов'язаних з кашлем, застудою і грипом. Переважно фармацевтичні композиції за винаходом застосовують для лікування алергічного риніту, алергічного застою в євстахієвих трубах і/або інших захворювань алергічного походження, при яких показане введення антигістаміних і протизастійних лікарських засобів. У переважному варіанті здійснення фармацевтична композиція за винаходом містить як діючі речовини тільки ефективну для виявлення антигістаміної дії кількість епінастину або його фармацевтично прийнятної солі й ефективну для виявлення протизастійної дії кількість псевдоефедрину або його фармацевтично прийнятної солі. Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується фармацевтичної композиції для перорального введення, переважно двошарової таблетки, яка забезпечує уповільнене вивільнення ефективної для виявлення протизастійної дії кількості псевдоефедрину і швидке вивільнення ефективної для виявлення антигістаміної дії кількості епінастину. Найбільш переважною відповідно до винаходу є двошарова таблетка, де перший шар А, який 75896 4 забезпечує уповільнене вивільнення псевдоефедрину, містить ефективну для виявлення протизастійної дії кількість псевдоефедрину або його фармацевтично прийнятної солі, і де другий шар Б, який забезпечує швидке вивільнення епінастину, містить ефективну для виявлення антигістаміної дії кількість епінастину або його фармацевтично прийнятної солі. Двошарова таблетка за винаходом може додатково містити покриття В для таблетки, що складається з фармацевтично прийнятних ексципієнтів, які маскують гіркий смак однієї з діючих речовин. У переважному варіанті здійснення винаходу шар А двошарової таблетки за винаходом містить ефективну для виявлення протизастійної дії кількість псевдоефедрину або його фармацевтично прийнятної солі в матриксі з гідрофільного полімеру, що набухає, який забезпечує уповільнений профіль вивільнення протягом 3-24год, переважно протягом 6-18год, найбільш переважно протягом приблизно 12год. У контексті опису поняття фармацевтично прийнятні солі означає кислотно-адитивні солі діючих речовин псевдоефедрину і епінастину. Ці кислотно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота або сірчана кислота, або з органічними кислотами, такими, наприклад, як щавлева кислота, фумарова кислота або метансульфонова кислота. Епінастин переважно застосовують у вигляді такої кислотно-адитивної солі, як гідрохлорид. Псевдоефедрин переважно застосовують у вигляді гідрохлориду або сульфату. Згідно із даним винаходом найбільш переважним є сульфат псевдоефедрину. Вивільнення псевдоефедрину відбувається протягом 3-24год, переважно протягом 6-18год, найбільш переважно протягом приблизно 12год. Таку двошарову таблетку переважно вводять двічі в день. Концентрація солі псевдоефедрину в композиціях за винаходом становить від 5 до 240мг/таблетку, переважно від 10 до 200мг/таблетку, більш переважно від 60 до 180мг/таблетку, переважно від 80 до 140мг/таблетку, найбільш переважно 120мг/таблетку. Концентрація солі епінастину в композиціях за винаходом становить від 2 до 20мг/таблетку, переважно від 5 до 10мг/таблетку, більш переважно 10мг/таблетку. Хоча частина поверхні кожного шару таблетки знаходиться в контакті з іншим шаром, кожний із шарів забезпечує незалежний профіль вивільнення обох вказаних вище діючих речовин. Шар А, який забезпечує уповільнене вивільнення, містить псевдоефедрин або його фармацевтично прийнятну сіль і гідрофільний полімер, що набухає. Загальноприйняті полімери, що набухають, включають прості ефіри целюлози, такі як метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза і карбоксіетилцелюлоза або їх суміші. Переважно застосовують гідроксипропілметилцелюлозу 5 75896 6 (ГПМЦ). Найбільш переважно застосовують викокомпоненти віддаляються в процесі обробки і тому ристовувані у фармакопеї США ГПМЦ-полімери не присутні в кінцевому продукті. ГПМЦ USP2910 і USP2208, такі, наприклад, як Наявність покриття таблетки не є необхідним, Methocel Е5, Е4М, Е15М, К15М і К100М, що постаякщо його присутність істотно не змінює швидкості чаються до продажу фірмою Dow Chemical вивільнення діючих речовин, які знаходяться в Company. У вказаних вище скороченнях позначеншарах ядра. Наявність покриття є переважним ня "Е" стосується USP2910, а позначення "К" стотому, що воно маскує гіркий смак однієї з діючих сується USP2208. Число в вказаних назвах ознаречовин і поліпшує властивості дозованої форми. чає в'язкість у 2%-ному водному розчині Тому можна застосовувати велику кількість різних (наприклад, 5 означає в'язкість 5сП; 15М означає покриттів з використанням різних полімерів і пласв'язкість 15000сП). тифікаторів і інших ексципієнтів за умови, що вони Ексципієнти, які необов'язково можна застосоне змінюють істотно профіль вивільнення діючих вувати в шарі А, який забезпечує уповільнене виречовин, які присутні у ядрі таблетки. Як правило, вільнення, являють собою нерозчинні полімери, покриття містить полімер, такий як гідроксипропілрозчинні або нерозчинні наповнювачі, антиадгезиметилцелюлоза, і пластифікатор, такий як поліеви, барвники, замаслювачі і додаткові зв'язувальні тиленгліколь. До складу покриття необов'язково речовини. Загальноприйнятими наповнювачами є, можна включати ексципієнти, такі як антиспінювачі наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, і речовини, які роблять матеріал непрозорим. Привторинний кислий фосфат кальцію і кукурудзяний кладом антиспінювача є силікон. Прикладами рекрохмаль. Прикладами антиадгезивів, які застосочовин, які роблять матеріал непрозорим, можуть вують для запобігання прилипання таблеток до служити діоксид титану, тальк і фарбові лаки на таблеткового преса, є колоїдний діоксид кремнію і основі алюмінію. тальк. Як загальноприйняті замаслювачі застосоВинахід більш докладно проілюстровано на вують стеарат магнію, тальк і стеаринову кислоту. наведених нижче прикладах. Ці приклади стосуЗагальноприйнятими зв'язувальними речовинами ються певних переважних варіантів здійснення є повідон і кукурудзяний крохмаль. винаходу. Методи приготування композицій, такі, Матриксний шар Б, які забезпечує швидке винаприклад, як грануляція, пресування таблеток, вільнення, містить епінастин, який знаходиться в нанесення на таблетки покриття і т.д. добре відомі різних комбінаціях ексципієнтів. Ексципієнти, які фахівцю в даній галузі. Фахівцям у даній галузі необов'язково можна використовувати для шару Б, повинно бути очевидно, що можна здійснювати який забезпечує швидке вивільнення, являють різні зміни, модифікації і заміни без відхилення від собою нерозчинні полімери, розчинні або нерозсуті винаходу. Тому слід мати на увазі, що винахід чинні наповнювачі, антиадгезиви, замаслювачі, не обмежений лише описаними нижче прикладабарвники, розпушувачі і додаткові зв'язувальні ми. речовини. Прикладами загальноприйнятих наповнювачів є, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, Приклад №1 - Композиція вторинний кислий фосфат кальцію і кукурудзяний Ядро крохмаль. Прикладами антиадгезивів, які застосоА. Перший шар вують для запобігання прилипання таблеток до Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку таблеткового преса, є колоїдний діоксид кремнію і сульфат псевдоефедрину 120,00 тальк. Загальноприйнятими розпушувачами є кроMethocel K 15 MPRCR* 198,00 сповідон, натрійгліколят крохмалю і кроскармелоза моногідрат лактози 105,10 натрію. Загальноприйняті барвники включають мікрокристалічна целюлоза 106,00 дозволені до застосування згідно із FD&C (закон колоїдний діоксид кремнію 1,65 про виробництво і продаж якісних харчових продустеарат магнію 2,75 ктів, лікарських і косметичних засобів) алюмінієвий повідон 16,50 фарбовий лак червоний 40 НТ, тринатрієву сіль 2Загальна маса першого шару 550,00 гідрокси-1,1'-азонафталін-3,6,4'-трисульфонової Б. Другий шар кислоти, еритрозин, оксиди заліза, тринатрієву Шар, який містить епінастин мг/таблетку сіль 1-(4-сульфо-1-нафтилазо)-2-нафтол-6,8епінастин·НСІ 10,00 дисульфонової кислоти, динатрієву сіль 2',4',5',7'алюмінієвий фарбовий лак червоний тетрабром-4,5,6,7-тетрахлорфлуоросцеїну, дика0,38 40 НТ (allura red AC) (FD&C) лієву сіль 2,4,5,7-тетрайод-3,6-дипдроксиксантен9-спіро-1’-(4',5',6',7'-тетрахлор-3'Н-ізобензофуранмікрокристалічна целюлоза 70,00 3'-ону, тринатрій-3-карбокси-5-гідрокси-1-парамоногідрат лактози 154,62 сульфофеніл-4-пара-сульфофенілазопіразол, диповідон 12,50 натрієву сіль 6-гідрокси-5-((4-сульфофеніл)азо-2стеарат магнію 2,50 нафталінсульфонової кислоти і необов'язково фаЗагальна маса другого шару 250,00 рбові лаки на основі алюмінію. Загальноприйнятими замаслювачами є стеарат магнію, тальк і стеаЗагальна маса ядра 800,00 ринова кислота. Загальноприйнятими В. Покриття зв'язувальними речовинами є повідон і кукурудзяПлівкове покриття мг/таблетку ний крохмаль. Methocel E5 15,00 Вода і етанол є прикладами летких компоненполіетиленгліколь 6000 1,97 тів, які можна застосовувати в процесі виготовсиліконовий антиспінювач S184 0,03 лення обох шарів для грануляції порошків. Ці леткі 7 Загальна маса плівкового покриття Загальна маса таблетки з плівковим покриттям 75896 17,00 817,00 * PR означає вищий ступінь чистоти, a CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Спосіб приготування А. Перший шар: А1. Повідон розчиняють у водно-спиртовій суміші; A2. Змішують сульфат псевдоефедрину, частину мікрокристалічної целюлози, лактозу і Methocel K15M протягом 5-30хв у придатному змішувачі. A3. Отриманий раніше на стадії А1, спиртовий або водно-спиртовий розчин використовують для гранулювання порошкоподібної суміші. А4. Гранули сульфату псевдоефедрину, отримані на стадії A3, сушать і подрібнюють з використанням сита, яке має відповідний розмір отворів. А5. Протягом 3-15хв змішують просіяні гранули сульфату псевдоефедрину з частиною мікрокристалічної целюлози і колоїдним діоксидом кремнію. А6. додають стеарат магнію і змішують протягом 3-15хв. Б. Другий шар: Б1. Пропускають через відповідне сито епінастин·НСI, алюмінієвий фарбовий лак Allura red АС (червоний 40 НТ (FD&C)) і мікрокристалічну целюлозу. Змішують протягом 5-30хв у придатному змішувачі. Б2. Додають лактозу і повідон. Змішують протягом 15-120хв, переважно 60хв, у придатному змішувачі. Б3. Додають стеарат магнію. Змішують протягом 3-20хв у придатному змішувачі. В. Пресування: Компоненти, отримані на стадіях А і Б, спресовують за допомогою відповідної таблеткової машини, призначеної для виготовлення двошарових таблеток, з одержанням таблеток необхідного розміру. Г. Нанесення покриття Г1. Розчиняють Methocel E5 і поліетиленгліколь у відповідній кількості води. Г2. Розчиняють силіконовий антиспінювач у відповідній кількості ізопропілового спирту. Г3. Додають суміш, отриману на стадії Г2, до суміші, отриманої на стадії Г1, і змішують. Г4. На таблетки за допомогою відповідної машини для нанесення покриття наносять покриття з використанням розчину Methocel Е5/поліетиленгліколь, отриманого на стадії Г3. Приклад № 2 - Композиція Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel K 15 M PRCR* 198,00 моногідрат лактози 126,50 мікрокристалічна целюлоза 100,00 колоїдний діоксид кремнію 2,75 стеарат магнію 2,75 Загальна маса першого шару 550,00 8 Б. Другий шар Шар, який містить епінастин епінастин·НСІ моногідрат лактози мікрокристалічна целюлоза алюмінієвий фарбовий лак Punceau 4R red стеарат магнію Загальна маса другого шару Загальна маса ядра В. Покриття Плівкове покриття Methocel E5 поліетиленгліколь 6000 тальк діоксид титану Загальна маса плівкового покриття Загальна маса таблетки з плівковим покриттям мг/таблетку 10,00 168,40 70,00 0,38 1,25 250,00 800,00 мг/таблетку 4,42 2,72 8,76 1,10 17,00 817,00 * PR означає вищий ступінь чистоти, a CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Спосіб приготування A. Перший шар: А1. Змішують протягом 5-30хв у придатному змішувачі сульфат псевдоефедрину, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, колоїдний діоксид кремнію і ГПМЦ К15М. А2. Додають стеарат магнію і змішують протягом 3-15хв. Б. Другий шар: Б1. Пропускають через відповідне сито епінастин·НСІ і мікрокристалічну целюлозу. Змішують протягом 5-30хв у придатному змішувачі. Б2. Додають лактозу. Змішують протягом 15120хв, переважно 60хв, у придатному змішувачі. БЗ. Додають стеарат магнію. Змішують протягом 3-20хв у придатному змішувачі. B. Пресування: Компоненти, отримані на стадіях А і Б, спресовують за допомогою відповідної таблеткової машини, призначеної для виготовлення двошарових таблеток, з одержанням таблеток необхідного розміру. Г. Нанесення покриття Г1. Розчиняють Methocel E5 і поліетиленгліколь у відповідній кількості води. Г2. Додають діоксид титану і тальк у відповідній кількості води і змішують. Г3. Додають суміш, отриману на стадії Г2, до суміші, отриманої на стадії Г1 і змішують. Г4. На таблетки за допомогою відповідної машини для нанесення покриття наносять покриття з використанням розчину Methocel Е5/поліетиленгліколь, отриманого на стадії Г3. Приклад №3 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel K4M PRCR* 247,50 моногідрат лактози 166,00 9 тальк стеарат магнію Загальна маса першого шару 75896 11,00 5,50 550,00 * PR означає вищий ступінь чистоти, a CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 2; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 2; Приклад №4 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel К 15 Μ PRCR* 198,00 моногідрат лактози 99,50 мікрокристалічна целюлоза 99,50 колоїдний діоксид кремнію 2,75 повідон 27,50 стеарат магнію 2,75 Загальна маса першого шару 550,00 * PR означає вищий ступінь чистоти, a CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. Приклад №5 Ядро А. Перший шар Шар, яке містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel K 15 MCR* 330,00 лактоза 83,50 тальк 11,00 стеарат магнію 5,50 Загальна маса першого шару 550,00 * CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. Приклад №6 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel K 15 MCR* 275,00 мікрокристалічна целюлоза 138,50 тальк 11,00 стеарат магнію 5,50 етанол q.s. Загальна маса першого шару 550,00 * CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. 10 Приклад №7 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин сульфат псевдоефедрину Methocel K 15 MCR* вторинний кислий фосфат кальцію етилцелюлоза тальк стеарат магнію етанол Загальна маса першого шару мг/таблетку 120,00 215,00 108,50 40,00 11,00 5,50 q.s. 500,00 * CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. Приклад №8 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel K 15 MCR* 137,50 Methocel K 100М CR* 137,50 лактоза 138,50 тальк 11,00 стеарат магнію 5,50 етанол q.s. Загальна маса першого шару 550,00 * CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. Приклад №9 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel K 100M CR* 275,00 лактоза 138,50 тальк 11,00 стеарат магнію 5,50 етанол q.s. Загальна маса першого шару 550,00 * CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. Приклад №10 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel K 15M CR* 206,20 Methocel K 100M CR* 68,80 лактоза 138,50 11 тальк стеарат магнію етанол Загальна маса першого шару 75896 11,00 5,50 q.s. 550,00 * CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. Приклад №11 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel K 15M CR* 235,00 вторинний кислий фосфат кальцію 108,50 етилцелюлоза 20,00 тальк 11,00 стеарат магнію 5,50 етанол q.s. Загальна маса першого шару 500,00 * CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. Приклад №12 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 12 Methocel K 15M CR* лактоза мікрокристалічна целюлоза тальк стеарат магнію етанол Загальна маса першого шару 255,00 40,00 68,50 11,00 5,50 q.s. 500,00 * CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. Приклад №13 Ядро А. Перший шар Шар, який містить псевдоефедрин мг/таблетку сульфат псевдоефедрину 120,00 Methocel K 15M CR* 255,00 вторинний кислий фосфат кальцію 108,50 тальк 11,00 стеарат магнію 5,50 етанол q.s. Загальна маса першого шару 500,00 * CR означає ступінь контрольованого вивільнення. Склади другого шару і покриття ідентичні до складів, описаних у прикладі 1; виготовлення здійснюють аналогічно до методу, описаному в прикладі 1. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601