Фармацевтична композиція з активним інгредієнтом аторвастатином

1. Фармацевтична композиція, яка містить як активну сполуку аторвастатин, для лікування та запобігання серцево-судинних хвороб, яка відрізняється тим, що вона знаходиться у формі продовгуватих таблеток довжиною 5-22 мм та шириною 2-11 мм або круглих таблеток діаметром 3-16 мм, ядро яких складається з спресованого грануляту та містить: i) аторвастатин та/або щонайменше одну його фізіологічно прийнятну сіль у кількості 5-10 мас.% по відношенню до чистого аторвастатину; іі) основу, яка є меглуміном, у кількості 0,01-7 мас %; ііі) фармацевтично прийнятний наповнювач у кількості 20-90 мас.%, та iv) дезінтегрант у кількості 0,5-50 мас. %; покритих шаром, який складає 1-15 мас % ядра, вказана основа є рівномірно розподіленою у ядрі таблетки за допомогою розпилювання останньої на тверду суміш у процесі отримання грануляту. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка має продовгувату форму. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що містить аторвастатин та/або його сіль у аморфній формі. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що 50-80 мас.% грануляту складається з гранул та їх розмір знаходиться в діапазоні 0,1-1,5 мм, та 20-50 % грануляту є пиловою фракцією з розміром частинок менше ніж 0,1 мм. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зна 2 (19) 1 3 96321 4 рдезінтегрантів з групи кроскармелози, кросповідону або натрієвої солі карбоксиметилкрохмалю. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що є комбінацією дезінтегрантів кроскармелози або кросповідону та низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози. 16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що кроскармелоза або кросповідон знаходяться у кількості 0,5-25 мас.% та низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза знаходиться у кількості 5-25 мас.%. 17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що кроскармелоза або кросповідон знаходяться у кількості 1,5-10 мас. % та низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза знаходиться у кількості 7-15 мас. %. 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що співвідношення меглуміну до аторвастатину дорівнює 1:2-1:10. 19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що її одержали за способом, який включає: і) змішування суміші аторвастатину, наповнювача та зв'язувального агента; іі) розчинення меглуміну у суміші води з С1-С3 спиртом у масовому співвідношенні від 10:90 до 90:10; ііі) розпилювання сухої суміші з розчином меглуміну у змішувачі або у пристрої з псевдозрідженим шаром; іv) адаптування розміру частинок отриманого грануляту, бажано шляхом фільтрування до розміру гранул 0,1-1,5 мм; v) додавання екстрагранулярних компонентів до грануляту; vі) пресування суміші; та vіі) нанесення покриття на спресовані таблетки. 20. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що як сполуку, яка утворює плівку при нанесенні покриття, застосовують гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, сполуки на основі акрилату або їх суміші. Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, що має антигіперліпідемічний вплив - аторвастатин. Композиція має гарні характеристики, як щодо фізичних характеристик, так і щодо швидкості вивільнення активної сполуки або стабільності продукту. Гемі-кальцієва сіль (3R,5R) 7-[3-феніл-4фенілкарбоніл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1іл]-3,5-дигідроксигептанової кислоти формули І 9703960 А, яка описує спосіб їх трансформації у аморфну сполуку. Остання з вказаних вище заявок вказує, що аморфний продукт є бажаним щодо швидкості вивільнення активної сполуки з фармацевтичної композиції. Це є протилежним у випадку кристалів, які не певно приведуть до кінцевого ефекту продукту, який містить аторвастатин. Аторвастатин, включаючи солі, переважно його кальцієву сіль, яку застосовують у комерційних продуктах, є сполукою з нестійкою стабільністю. У випадку використання аморфної форми аторвастатину проблема нестабільності є ще більш суттєвою (WO 9703958). Патентна заявка № WO 9416693 описує декілька факторів, які можуть негативно вплинути на стабільність фармацевтичної композиції аторвастатину, зокрема тепло, кислотне середовище, вологість та світло. У зв'язку з вищезгаданою заявкою стабілізацію фармацевтичної композиції досягають шляхом додавання основних солей іонів Са, Мд або Li. Таким чином позбуваються вищезгаданого негативного впливу. Однак, показники стабільності фармацевтичної композиції згаданої у цій заявці знаходяться на межі прийнятного та не відповідають підвищеним вимогам якості фармацевтичних продуктів. Однак, заявка № WO 0035425 показує, що сильно лужний реагент може викликати локальне подразнення слизової оболонки мембран у травневому тракті, що може призвести до порушень травлення у пацієнтів. Ось чому заявка рекомендує заміну попередньо відомих солей тонко дисперсними буферами. Стабільність продуктів є гарною та виявили мінімальну кількість нестійких продуктів. Заявка не містить конкретних даних щодо кількості та способів вимірювання. відома під незапатентованою назвою аторвастатин (І), можливо також кальцієва сіль аторвастатину у тексті нижче, отримують згідно з опублікованими патентами (патенти США 4,681,893 та 5,273,995). Цей медикамент є важливим представником гіпо-ліпідемічних та гіпо-холестеричних медикаментів. Аторвастатин належить до групи антигіперліпідемічно ефективних сполук, описаних у описі до патенту № ЕР 247633. Зокрема, кальцієва сіль аторвастатину та специфічний спосіб його одержання були описані у описі до патенту № ЕР 409281. Інші патентні заявки стосуються способу одержання аторвастатину у його різноманітних кристалічних або аморфних формах. Також слід звернути увагу на патентні заявки WO 9703958 та WO 9703959, які описують стабільні кристалічні форми кальцієвої солі, та WO 5 Однак, заявка № WO 02072073 показує, що сильно низька рН пригнічує вивільнення активної сполуки. Особливо, якщо у шлунку кислотне середовище, буфер запропонований у попередній заявці повинен бути у дуже високій концентрації. Композиція згідно з вказаною заявкою повинна, після розчинення у стимульованому шлунковому соку, збільшувати рН до рКа + 1 аторвастатинової кислоти. Цього досягають або великою кількістю буферу, який потребує великої таблетки, або шляхом заміни буферу більш сильною основою, наприклад, МдО, що однак може викликати локальне подразнення мембрани слизової оболонки. Описаний винахід стосується композиції, яка зменшує можливість подразнення мембрани слизової оболонки, показує гарні результати вивільнення ефективної сполуки, є також стабільною та має інші прийнятні фізичні параметри. Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить активну сполуку аторвастатин у формі довгастої таблетки довжиною 5-22 мм та шириною 2-11 мм або круглої таблетки діаметром 3-16 мм, ядро якої складається з спресованих гранул: і. Аторвастатин та/або щонайменше його одна фізіологічно прийнятна сіль у кількості 5-10 мас. %, від чистого аторвастатину; іі. Органічна або неорганічна основа, вибрана з меглуміну або гідроксиду лужного металу або їх комбінації у кількості 0,01-7 мас. %; ііі. Фармацевтично прийнятний наповнювач у кількості 20 - 90 мас. %; iv. Дезінтегруючий агент у кількості 0,5-50 мас. %; покритий шаром, який складає 1-15 мас. % ядра, вибрана основа є рівномірно розподіленою по ядру таблетки шляхом розпилювання на тверду суміш під час виготовлення гранул. Інший об'єкт представлено способом виготовлення такої композиції, який складається з наступних стадій: і. Змішування суміші аторвастатину, наповнювача та розріджувачу; іі. Розчинення основи у суміші води з Сі - С3 спиртом у масовому співвідношенні від 10:90 до 90:10 (вода/спирт, від маси); ііі. Розпилювання сухої суміші з базовим розчином або у змішувачі або у пристрої з псевдорозрідженим шаром; iv. Адаптування розміру частинок отриманого грануляту шляхом фільтрування до розміру гранул 0,1-1,5 мм; v. Додавання інших екстрагранулярних компонентів до грануляту, які у подальшому покращать його здатність бути стиснутим у таблетки; vi. Пресування суміші; та vii. Нанесення покриття на спресовані таблетки. Винахід також стосується композиції, отриманої за цією процедурою, яка представляє собою переважне рішення цілі винаходу. Детальний опис Експерименти з різними основами, використаними як стабілізуючі агенти, показали, що бажана основа повинна швидко розчинятись у шлунковому соку, що приводить до гомогенізації та виключає його локальну концентрацію та, як результат, 96321 6 подразнення мембран слизової оболонки. Цього досягають шляхом рівномірного розподілення основи у ядрі таблетки винаходу. Цього досягають шляхом розпилювання наповнювача з розчином основи. З великої кількості досліджуваних таким чином основ придатними виявились меглумін або гідроксид натрію. Хоча у випадку гідроксиду це буде сильна основа, можна використовувати тільки низьку концентрацію з рівномірним розподіленням та завдяки швидкому розкладанню таблетки не має можливості для НаОН контактувати з стінкою шлунку. Для реалізації винаходу доказали, що бажаною є довгастої форми таблетка довжиною 5-22 мм та шириною 2-11 мм. Переваги довгастої форми є значними, особливо у випадку високих доз аторвастатину. Однак, винахід також можна здійснювати і з круглими таблетками діаметром 3-16 мм. Також доказали, що перевагою у випадку аторвастатину, якщо наповнювач змішали також з активною сполукою, зв'язувальною речовиною та щонайменше частиною використаного дизінтегранту, та цю суміш розпилювали з розчином основи у перемішу вальному або зріджувальному пристрої, таким чином отримуючи гранулят придатний для виготовлення таблеток. Розмір гранул переважно дорівнює 0,1-1,5 мм. Однак, для успішного виготовлення таблеток, гранулят також повинен містити пилові фракції з розміром частинок меншим ніж 0,1 мм. Бажано гранул вищевказаного розміру дорівнює 50-80 % від загальної ваги грануляту та 20-50 мас. % пилових частинок. Індивідуальні компоненти поверхні також розташовані всередині гранул або у просторі між ними. Шляхом пресування грануляту та нанесення шару отримують покриту таблетку, чиї властивості також характеризуються твердістю таблетки, яка становить 50-300 Н, розкладання у 10-600 с та швидкістю вивільнення при рН 4,5 при 75 об./хв. в умовах, визначених Євр. Фарма., де більше ніж 60 % активної сполуки вивільняється за 30 хв. Кількість використаної основи знаходиться в діапазоні від 0,01 до 7 мас. %. Бажано, кількість основи знаходиться в діапазоні 0,1-5 %, кількість НаОН знаходиться на рівні менше 1 %, у той час як меглумін знаходиться у діапазоні 0,5-5 %. Наприклад, доказано, що придатним вмістом є 0,25 % НаОН та 1 % меглуміну. З попередніх публікацій можна зробити висновок, що швидкість вивільнення активної сполуки аторвастатину залежить від того, у якій формі вона знаходиться у таблетці. Експерименти з різними кристалічними формами аторвастатину показали, що найкращу швидкість вивільнення показує аморфна форма аторвастатину. Тому композиція винаходу переважно містить аморфний аторвастатин, особливо бажано його кальцієву сіль. Стабілізація аморфного аторвастатину, як очікували, є більш проблемною, ніж у випадку кристалічної форми. Хоча обидві основи забезпечують добру стабілізацію, продукт є більш стабільним, якщо його упаковують у атмосфері з низьким пар 7 ціальним тиском кисню. Парціальний тиск повинен бути нижчим, ніж 20 кПа. Значно кращі результати отримують при зменшенні парціального тиску до рівня нижче 5, бажано 2, краще 1 кПа. Якщо фармацевтичну композицію упаковують у атмосфері з парціальним тиском кисню 0,4 кПа або нижче, продукт взагалі не окислюється. Вищезгадана потреба у швидкому розкладанні таблетки пов'язана з кількістю та якістю диспергуючого агента. Для здійснення винаходу потрібно використовувати від 0, 5 до 50 мас. %, бажано від 3 до 25 мас. % дизінтегранту. Окрім цього, бажано застосовувати комбінації двох видів дизінтегрантів. Перший вибирають з групи класичних дизінтегрантів, наприклад, крохмаль, попередньо же латинізований крохмаль, альгінат, мікрокристалічна целюлоза або низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза. Інша група включає так звані супердизінтегранти, вибрані з групи кроскармелози, кросповідону або натрієвої солі карбоксиметил крохмалю. Супердизінтегранти для композиції додають у кількості 0,5-2,5 мас. % та класичні дизінтегранти у кількості 5-25 мас. %. У бажаному варіанті здійснення кроскармелозу або кросповідон вибирають як супердизінтегрант та низько заміщену гідроксипропілцелюлозу як класичний дизінтегрант, який у той же час слугує як зв'язуючий агент для виготовлення грануляту. У бажаному варіанті здійснення використовують LH21 тип гідроксипропілцелюлози. Вибір розташування дизінтегранту також є важливим для досягнення результату винаходу. Бажаним є розташування всередині гранули або у таблетці у просторі між окремими гранулами. У той час як у першому з вказаних випадків розташування забезпечує розкладання гранул самих по собі та вивільнення активної сполуки, у останньому випадку здійснюється розкладаня таблетки на окремі гранули. Зрозуміло, що обидва процеси беруть участь у вивільненні ефективної сполуки. Було показано, що у випадку здійснення винаходу, щонайменше частина дизінтегранту повинна знаходитись всередині гранул. Однак, бажано коли весь дизінтегрант, тобто обидва види дизінтегрантів, розташовано всередині гранул. Окрім цього загальний процентний вміст основи у таблетці, вагове співвідношення цієї основи до аторвастатину, є дуже важливим, та дорівнює 1:100-1:2. У цьому випадку вибрана пропорція очевидно залежить від вибору певної основи. 96321 8 Співвідношення меглуміну до аторвастатину знаходиться в діапазоні від 1:10 до 1:2, у той час як у випадку гідроксиду натрію співвідношення становить від 1:100 до 10:100. Принцип винаходу краще зрозуміло на наступних прикладах: Приклад 1 (порівнювальний) Покриті таблетки, які містять 10 мг аторвастатину у формі аморфної кальцієвої солі з композицією вказаною у Таблиці 1. Таблиця 1 Кальцієва сіль аторвастатин Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Натрієва сіль кроскармелози Гідроксипропілцелюлоза Діоксид кремнію Стеарат магнію Зразок 010205 Кількість (мг) 10,0 40,3 70,0 4,5 14,0 0,5 0,7 Гранулят готували з кальцієвої солі аторвастатину, лактози, мікрокристалічної целюлози та гідроксипропілцелюлози шляхом вологого гранулювання, до якого додавали натрієву сіль кроскармелози, діоксин кремнію та стеарат магнію у екстрагранулярному виді після висушування та просіювання. Отриману суміш пресували у таблетки вагою 140 мг. Після цього на таблетки наносили шар звичайного лаку на основі гідроксипропілметилцелюлози. Покриті таблетки поміщали у АІ/АІ блістерну упаковку при атмосфері азоту. Таблетки зберігали при температурі 40 °C та відносній волозі 75 % протягом 6 місяців. Результати стабільності тестів Тест -(%) домішки, HPLC 0 місяць 3 місяць 6 місяць Лактон 0,11 1,07 RTT 132 0,12 0,20 Сума 0,77 1,63 Приклад 2 Оптимізація композиції - стабілізація лікарської форми за допомогою меглуміну як основної сполуки. Покриті таблетки з вмістом аторвастатину 10 мг у формі аморфної кальцієвої солі з композицією визначеною у Таблиці 2. Таблиця 2 Кальцієва сіль аторвастатину Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Натрієва сіль кроскармелози Гідроксипропілцелюлоза Меглумін Діоксид кремнію Стеарат магнію Зразок 020106 Кількість (мг) 10,0 38,9 70,0 4,5 14,0 1,4 0,5 0,7 Зразок 030106 Кількість (мг) 10,0 36,1 70,0 4,5 14,0 4,2 0,5 0,7 Зразок 060406 Кількість (мг) 10,0 37,5 70,0 4,5 14,0 2,8 0,5 0,7 9 96321 Кальцієву сіль аторвастатину змішували з лактозою, мікрокристалічною целюлозою, гідроксипропілцелюлозою та частиною натрієвої солі кроскармелози у змішувачі та гранулювали з водноспиртовим розчином меглуміну. Отриманий гранулят змішували з натрієвою сіллю кроскармелози, діоксидом кремнію та стеаратом магнію після висушування та просіювання. Отриману суміш пресували у таблетки вагою 140 мг. Після цього на таблетки наносили шар звичайного лаку на основі гідроксипропілметилцелюлози. Покриті таблетки поміщали у АІ/АІ блістерну упаковку при атмосфері азоту. Таблетки зберігали при температурі 40 °C та відносній волозі 75 % протягом 6 місяців. Результати стабільності тестів - зразок 030106 Тест - домішки, HPLC 0 місяць 3 місяць 6 місяць (%) Лактон