Плівкотвірний розчин на основі сечовини для лікування нігтьового псоріазу

Реферат: Винахід належить до плівкотвірного розчину, що містить: від 10 до 20 % сечовини, від 5 до 15 % плівкотвірного полімеру, від 45 до 65 % полярного розчинника, від 1 до 20 % співрозчинника, від 0,01 до 5 %, пластифікатора, вибраного з групи, що складається з діетилфталату, триетилцитрату, дибутилсебацинату, діетилсебацинату, дибутилфталату, ацетилтриетилцитрату і поліетиленгліколів, і воду до 100 %, призначеного для лікування нігтьових грибкових інфекцій і нігтьового псоріазу. UA 102705 C2 (12) UA 102705 C2 UA 102705 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід належить до лікування гіперкератозу патологічних нігтів. Існує велика кількість захворювань, що уражають нігті і спричиняють неспокій багатьом пацієнтам. Серед них слід згадати нігтьовий псоріаз і оніхомікоз. Псоріаз є хронічним захворюванням, що спричиняє серйозні страждання і широко поширене. Ніготь уражається в 10-50 % випадків (Scher, 1985; van Lamborde and Scher, 2000), при цьому встановлено, що від 80 до 90 % хворих псоріазом мають пошкоджені нігті (De Berker, 2000). Нігтьовим псоріазом за відсутності шкірного захворювання страждають від 1 до 5 % пацієнтів (van Lamborde and Scher, 2000). Нігтьовий псоріаз є болісним і призводить до непрацездатності. Більше 50 % пацієнтів страждають від нігтьових змінень, викликаних нігтьовим псоріазом, приблизно 60 % оцінюють, що нігтьовий псоріаз обмежує їх повсякденну діяльність, і 93 % розглядають нігтьовий псоріаз як косметичний недолік (De Jong et al., 1996). Нігті на руках уражаються значно частіше, ніж нігті на ногах. Оскільки на сьогоднішній день не існує якогось терапевтичного лікування, лікування нігтьового псоріазу спрямоване на поліпшення функціональних і фізіологічних аспектів захворювання. Незважаючи на недавні досягнення в області шкірного псоріазу, варіанти лікування нігтьового псоріазу обмежені в набагато більшому ступені. Залежно від захворювання робиться розмежування між місцевим, системним і внутрішньоосередковим проведенням кортикотерапії або PUVA-терапії (комбінованої дії псораленів і довгохвильового УФ випромінювання). До недоліків системної терапії належать побічні ефекти і лікарські взаємодії (Murdan, 2002). Внутрішньоосередкові уведення кортикостероїдів показали свою ефективність в деяких випадках псоріазу нігтьового матриксу, проте вони є надзвичайно болісними і мають місцеві побічні дії. Місцева терапія є основною терапією у разі шкірного псоріазу. Однак застосування її для лікування нігтів недостатньо описане, а обґрунтування її ефективності щодо дистрофії нігтів основане на екстраполяції розглянутих переваг при лікуванні уражень шкіри. Щоб бути ефективним, лікарський препарат повинен проникнути крізь нігтьову пластину, щоб досягти нігтьового ложа і цільового матриксу. На жаль, місцеві лікарські препарати, створені для лікування шкірних захворювань, не пристосовані для оптимізації проникнення ліків у і крізь нігтьову пластину, і дифузія у сильно ороговілу нігтьову пластину доступних рецептур, незалежно від активної речовини (наприклад, кортикостероїдів, кальціпотріолу, 5-фторурацилу), є украй низькою. Таким чином, місцеве лікування нігтьового псоріазу з використанням комерційно доступних рецептур не виправдовує надій. Оніхомікоз визначають як грибкову інфекцію нігтьової системи, тобто нігтьового матриксу, ложа або пластини, яка викликається дерматофітамі (роду Trichophyton, Epidermophyton або Microsporum), дріжджами (Candida або Malassezia) або грибами (Fusarium). На руках найчастіше зустрічаються дріжджі (Candida). Оніхомікоз є найбільш частою нігтьовою патологією. Він складає від 6 до 9 % від загальної сукупності. Оніхомікоз особливо поширений серед дорослих людей; у дітей зустрічається рідко. Частота випадків захворювання збільшується з віком; після 70 років вона складає 30 %. 90 % оніхомікозів уражають пальці ніг, і в 9 випадках з 10 вони викликані дерматофітамі. Оніхомікоз ніколи не виліковується мимовільно і, як відомо, погано піддається лікуванню. Нігтьовий гіперкератоз є одним з симптомів нігтьового псоріазу і оніхомікозу. Він є надмірною проліферацією (розростанням) нігтьового ложа, що може призводити до оніхолізу. Він виникає з відкладення клітин під нігтьовою пластиною, яке не усувається лущенням. Оскільки це є симптомом, що зачіпає тільки нігтьове ложе, його можна лікувати за допомогою місцевого препарату, такого як лак. Гіперкератоз може викликати больові відчуття, знижувати проникання лікарських препаратів місцевої дії і має неестетичний вигляд. У порівнянні з кремами і мазями лікувальні лаки для нігтів є відносно новими препаратами, відомими як засоби з черезнігтьовим вивільненням (Murdan, 2002). Лак утворює плівку, що прилипає до нігтьової пластини і не відшаровується під час повсякденної діяльності. Плівка грає роль депо препарату, з якого препарат вивільняється, проникає у ніготь і впливає на нього протягом всієї тривалості застосування. Крім того, утворення плівки на нігтьовому ложі зменшує втрату води з поверхні нігтя, приводячи до гіпергідратації верхніх шарів нігтя, що також може сприяти дифузії препарату. Сечовину давно використовують у дерматології завдяки її кератолітичним властивостям. Існує нагальна потреба в лаку для нігтів з високим вмістом сечовини, призначеному для лікування нігтьового кератозу, який би забезпечував пацієнтові підвищену зручність завдяки 1 UA 102705 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зменшенню товщини нігтьової пластини і поліпшенню естетичного аспекту нігтів, а також забезпечував би краще дотримання режиму лікування, зважаючи на легкість його застосування. Проблема, проте, полягає в наступному: у разі значних кількостей сечовини в розчині відбувається утворення осаду перед застосуванням та/або після нього. Існує необхідність у прозорому плівкотвірному розчині з високою концентрацією сечовини, призначеному для лікування нігтьового гіперкератозу. Несподівано, автори винаходу розробили лак для нігтів, композиція якого забезпечує вміст сечовини в кількості 15 %, і який при цьому є прозорим у флаконі і після нанесення. Таким чином, метою даного винаходу є плівкотвірний розчин, що містить: - від 10 до 20 % сечовини, - від 5 до 15 % плівкотвірного полімеру, - від 45 до 65 % полярного розчинника, - від 1 до 20 % співрозчинника, - від 0,01 до 5 %, наприклад, від 0,01 % до 1 %, наприклад, від 0,5 до 5 %, наприклад, від 0,5 до 1 % пластифікатора або другого співрозчинника і -воду до 100 %. Краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив 13-17 % сечовини. Ще краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив 17 % сечовини. Краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив від 8 до 12 % плівкотвірного полімеру. Ще краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив 10 % плівкотвірного полімеру. Краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив від 45 до 50 % полярного розчинника. Ще краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив від 48 до 49 % полярного розчинника. Краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив від 1 до 5 % співрозчинника. Ще краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив від 4 до 5 % співрозчинника. Краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив від 0,5 до 1 % пластифікатора. Ще краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом містив від 0,6 до 0,7 % пластифікатора. Краще, щоб плівкотвірним полімером у плівкотвірному розчині згідно з винаходом був Eudragit (еудрагіт). Краще, щоб плівкотвірним полімером у плівкотвірному розчині згідно з винаходом був Eudragit E, RL, RS, L або S. Ще краще, щоб плівкотвірним полімером у плівкотвірному розчині згідно з винаходом був Eudragit E100, Eudragit RL/RS, Eudragit L100, Eudragit S100 та Eudragit L100-55. У контексті даного винаходу терміном "Eudragit" називають полімер метакрилатів та/або акрилатів. Eudragit E100 є співполімером метилметакрилату і бутилметакрилату. Eudragit RL/RS є сополімером хлориду триметиламонійетилметакрилату. Eudragit L є співполімером метакрилової кислоти та етилакрилатів. Eudragit S є співполімером метакрилової кислоти і метакрилатів. Краще, щоб полярним розчинником у плівкотвірному розчині згідно з винаходом був етиловий спирт, краще, 96 % етиловий спирт. Краще, щоб співрозчинник у плівкотвірному розчині згідно з винаходом був вибраний з переліку, що складається з пропіленгліколю, гліцерину, сорбіту, етоксигліколю, етилацетату, ізопропанолу, бутилового спирту і поліетиленгліколю 200, наприклад, з переліку, що складається з пропіленгліколю, гліцерину, сорбіту і поліетиленгліколю 200. Фактично, ці співрозчинники мають достатню леткість, щоб забезпечувати швидке висихання лаку, в той же час покращуючи розчинність сечовини у присутності плівкотвірного полімеру. Краще, щоб співрозчинник у плівкотвірному розчині згідно з винаходом був пропіленгліколем, який виявився кращим співрозчинником для підвищення розчинності сечовини у присутності плівкотвірного полімеру. Краще, щоб пластифікатор або другий співрозчинник у плівкотвірному розчині згідно з винаходом був вибраний з переліку, що складається з діетилфталату, триетилцитрату, триацетилгліцерину, дибутилсебацинату, діетилсебацинату, дибутилфталату, ацетилтриетилцитрату та поліетиленгліколів. Фактично, використовуючи такі пластифікатори і співрозчинники можна одержати необхідну прозорість. Наприклад, пластифікатор або другий співрозчинник плівкотвірного розчину згідно з винаходом вибирають з групи, що складається з діетилфталату, триетилцитрату, дибутилсебацинату, діетилсебацинату, дибутилфталату, ацетилтриетилцитрату та поліетиленгліколів. Крім того, діетилфталат має цікавий потенціал як агент для надання гіркого смаку, що може бути корисним для пацієнтів, що гризуть нігті. Згідно з варіантом здійснення винаходу, зазначені пластифікатори використовують як додатковий 2 UA 102705 C2 5 10 15 20 25 співрозчинник, наприклад, розчин згідно з винаходом включає від 0,01 до 5 %, наприклад, від 0,01 до 1 %, наприклад, від 0,5 до 5 %, наприклад, від 0,5 до 1 % зазначених агентів на додаток до співрозчинників, що згадувалися раніше. Згідно з варіантом здійснення винаходу, плівкотвірний розчин містить від 10 до 20 % сечовини, від 45 до 65 % полярного розчинника, від 5 до 15 % співрозчинника, від 5 до 15 % плівкотвірного агента, від 0,5 до 5 %, наприклад, від 0,5 до 1 % другого співрозчинника і воду до 100 %. Згідно з варіантом здійснення винаходу, плівкотвірний розчин містить від 10 до 20 % сечовини, від 45 до 65 % 96 % етилового спирту, від 5 до 15 % пропіленгліколю, від 5 до 15 % Eudragit E100, від 0,5 до 5 %, наприклад, від 0,5 до 1 % діетилфталату і воду до 100 %. Кращий плівкотвірний розчин згідно з винаходом містить: -15 % сечовини, - 48,69 % 96 % етилового спирту, - 4,4 % пропіленгліколю, -10 % Eudragit E100, - 0,63 % діетилфталату і -21,28 % води. Краще, щоб плівкотвірний розчин згідно з винаходом використовувався для лікування нігтів з гіперкератозом. Такий гіперкератоз може належати до іншої патології, наприклад, гіперкератоз, пов'язаний з туберкульозним вовчаком. Ще однією метою винаходу є плівкотвірний розчин згідно з винаходом, вживаний для видалення патологічного нігтьового ороговілого матеріалу, що є наслідком псоріазу або оніхомікозу. Ще однією метою даного винаходу є застосування плівкотвірного розчину згідно з винаходом для приготування лікарського препарату, призначеного для видалення патологічного нігтьового ороговілого матеріалу. Краще, щоб такий патологічний нігтьовий ороговілий матеріал був наслідком оніхомікозу або псоріазу. Наступні приклади ілюструють винахід без обмеження його області. Приклад 1 Композиція згідно з винаходом Суміш SR2852 Позначення матеріалу Сечовина 96 % етиловий спирт Пропіленгліколь Eudragit E100 Діетилфталат Очищена вода Кількість, г/100 г 15,00 48,69 4,40 10,00 0,63 21,28 30 Після застосування суміші SR2852 на нігті утворюється прозора плівка. Сечовина не кристалізується після висихання лаку на нігті. Приклад 2 Композиція без використання пластифікатора (порівняльний дослід) Суміш SR2893 Позначення матеріалу Сечовина 96 % етиловий спирт Пропіленгліколь Eudragit E100 Очищена вода 35 Кількість, г/100 г 15,00 49,32 4,40 10,00 21,28 Приклад 3 3 UA 102705 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Спосіб одержання композиції згідно з винаходом Методика приготування суміші або Прикладу 1 для завантаження 500 г наступна: У лабораторну склянку поміщали при перемішуванні 106,4 г води і 75 г сечовини. До розчину додавали 22 г пропіленгліколю, 243,45 г етилового спирту, 3,15 г діетилфталату і 50 г Eudragit E100. Перемішування продовжували до одержання прозорого розчину. Приклад 4 Ефективність і переносимість медичного засобу з лаком для нігтів, що містить 15 % сечовини, при лікуванні гіперкератозу псоріазних нігтів рук: пошукове дослідження. 1 - Основна мета: оцінити ефективність лаку для нігтів, що містить 15 % сечовини, для лікування гіперкератозу псоріазних нігтів рук після 6 місяців щоденного застосування. 2 - Другорядна мета: - оцінювання успішності обробки через 6 місяців, - загальне самооцінювання лікування пацієнтом через 6 місяців, - оцінювання локальної і загальної переносимості продукту, - оцінювання якості життя пацієнта. 3 - Композиція медичного засобу: сечовина 15 %, етанол, пропіленгліколь, Eudragit E100, діетилфталат, очищена вода. Застосування: продукт наносять один раз на день безпосередньо перед сном протягом 6 місяців. 4 - Критерії включення: - чоловік або жінка старше 18 років, - пацієнт зі шкірним псоріазом в історії хвороби, - пацієнт, що має щонайменше два нігті з гіперкератозом завтовшки більше 2 мм. 5 - Критерій оцінювання: 5.1 - Основний критерій: Ефективність лаку для нігтів, що містить 15 % сечовини, для лікування гіперкератозу псоріазних нігтів після 6 місяців. Для кожного пацієнта вимірювали товщину обробленого нігтя в міліметрах за допомогою штангенциркуля. Під час кожних відвідин вимірювання здійснювали на однаковій площі нігтя (визначеній як початковий стан), де товщина є найбільшою у момент включення. 5.2 - Проміжні другорядні критерії: - вимірювання гіперкератозу через 1,5 і 3 місяці, - дослідник визначає загальний динамічний показник (динамічне загальне оцінювання лікаря-дослідника), що оцінює загальне поліпшення через 1,5, 3 і 6 місяців у порівнянні з початковим станом. Загальне клінічне оцінювання при кожних відвідинах проводять шляхом порівняння знімків, зроблених при включенні. - Дослідник визначає загальний статичний показник (статична загальна оцінка лікарядослідника, sIPGA) під час кожних відвідин (при включенні, через 1,5, 3 і 6 місяців) без порівняння з початковим станом. Тяжкість псоріазу, тобто нігтьову поверхню, що має псоріазні ураження, оцінюють відповідно до даних, наведених нижче. Уражені нігті не оцінюють поодинці, а визначають загальний показник для всіх уражених нігтів. 6 - Висновок Надані результати відповідають проміжним результатам після 3 місяців застосування. Для одержання цих проміжних результатів було обстежено 28 пацієнтів, 4 пацієнти були виключені з дослідження. З погляду ефективності, значне зменшення гіперкератозу спостерігалося після 3 місяців лікування. Це зменшення склало -25 % після 3 місяців і було -10 % після 1,5 місяців лікування. Щоденне застосування 15 % лаку для нігтів, що містить 15 % сечовини, для лікування нігтьового псоріазу показує значущий ефект щодо зменшення гіперкератозу і говорить на користь ефективності решти критеріїв (загального динамічного показника, загального статичного показника). Спостерігається хороша переносимість. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 55 1. Плівкотвірний розчин, що містить: від 10 до 20 % сечовини, від 5 до 15 % плівкотвірного полімеру, від 45 до 65 % полярного розчинника, від 1 до 20 % співрозчинника, 4 UA 102705 C2 5 10 15 20 25 30 від 0,01 до 5 % пластифікатора, вибраного з групи, що складається з діетилфталату, триетилцитрату, дибутилсебацинату, діетилсебацинату, дибутилфталату, ацетилтриетилцитрату та поліетиленгліколів, і воду до 100 %. 2. Плівкотвірний розчин за п. 1, що містить від 13 до 17 % сечовини. 3. Плівкотвірний розчин за п. 1 або 2, що містить 15 % сечовини. 4. Плівкотвірний розчин за будь-яким з попередніх пунктів, що містить: від 8 до 12 % плівкотвірного полімеру, від 45 до 50 % полярного розчинника, від 1 до 5 % співрозчинника, від 0,5 до 1 % пластифікатора і воду до 100 %. 5. Плівкотвірний розчин за будь-яким з попередніх пунктів, де плівкотвірним полімером є Eudragit. 6. Плівкотвірний розчин за п. 5, де плівкотвірний полімер вибраний з групи, що складається з Eudragit E100, Eudragit RL/RS, Eudragit L100, Eudragit S100 і Eudragit L100-55. 7. Плівкотвірний розчин за будь-яким з попередніх пунктів, де полярним розчинником є етиловий спирт. 8. Плівкотвірний розчин за будь-яким з попередніх пунктів, де співрозчинник вибраний з групи, що складається з пропіленгліколю, гліцерину, сорбіту і поліетиленгліколю 200. 9. Плівкотвірний розчин за п. 1, що містить від 10 до 20 % сечовини, від 45 до 65 % 96 %-ного етилового спирту, від 5 до 15 % пропіленгліколю, від 5 до 15 % Eudragit El00, від 0,5 до 1 % діетилфталату і воду до 100 %. 10. Плівкотвірний розчин за будь-яким з пп. 1-8, що включає: 15 % сечовини, 48,69 % 96 %-ного етилового спирту, 4,4 % пропіленгліколю, 10 % Eudragit E100, 0,63 % діетилфталату і 21,28 % води. 11. Плівкотвірний розчин за будь-яким з попередніх пунктів, використовуваний для видалення патологічного нігтьового ороговілого матеріалу. 12. Плівкотвірний розчин за п. 11, при цьому патологічний нігтьовий ороговілий матеріал є наслідком псоріазу або оніхомікозу. 35 Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5