Композиція для лікування псоріазу на основі спиртового екстракту людської плаценти

1. Композиція для локального застосування для лікування псоріазу, яка містить спиртовий екстракт людської плаценти як активний інгредієнт та відповідний наповнювач. 2. Композиція за п. 1, в якій згаданий спиртовий екстракт людської плаценти складається, в основному, з ненасичених жирних кислот, таких як пальмітолеїнова та олеїнова кислоти, і поліненасичених жирних кислот, таких як лінолева, арахідонова та ейкозантриєнова кислоти. 3. Композиція за будь-яким з пп. 1 і 2, в якій кожні 100 г композиції містять приблизно 59 мл згаданого спиртового екстракту у водорозчинному наповнювачі. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка являє собою водорозчинний гель. UA (21) 2001096494 (22) 22.02.2000 (24) 15.12.2004 (86) PCT/CU00/00001, 22.02.2000 (31) 16/99 (32) 22.02.1999 (33) CU (46) 15.12.2004, Бюл. № 12, 2004 р. (72) Мійарес Као Карлос, CU (73) ЦЕНТРО ДЕ ІСТОТЕРАПІЯ ПЛАСЕНТАРІА, CU (56) DATABASE EPODOC [Online] EUROPEAN PATENT OFFICE, THE HAGUE, NL; XP002901074&WO 97 48405 A(BELYAV YURY EVGENIEVICH) 24 December 1997 (1997-12-24) DATABASE WPI ection Ch, Week 198433 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B04, AN 1996049410 XP002901076&WO 95 34310 A (LENIMS STOCK CO), 21 December 1995 (1995-12-21) DATABASE WPI Section Ch, Week 198433 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B04, AN 1984206318 XP002901076&SU m1 061 818 A (SKIN C2 2 (19) 1 3 71605 4 Дуже добре відомо, що стрес може спричиниРомані (Makarov and Romani, Сотр. Rend. Soc. Biol. ти спалах псоріазу або обтяжити перебіг захворю1951, 1966: 4-626) зазначали, що дія цих препаравання; хоч точний механізм такого ефекту невідотів викликає інтенсифікацію виділення кортикоїдів мий, його пояснення слід шукати в дослідженнях, надниркових залоз, і, користуючись експерименоснованих на психонейроімунології (Мороні та інші тальними даними щодо лап пацюків, показали, що - R. Moroni et al., Derm. Beruf. Umwelt, 36 (5), 163вони мають також протизапальний ефект, отже, 164, 1988). здатні діяти таким же чином, як ці гормони. Спеціальними лікувальними заходами можна Лікувальні засоби для лікування псоріазу вадосягти зникнення уражень, проте майже у всіх ріюють залежно від локалізації захворювання, його випадках виникають рецидиви захворювання, і тяжкості, тривалості, попередніх способів лікуваніснує тенденція до поступового зниження ефектиня та віку пацієнта. вності лікувальних заходів та засобів при кожному Серед численних способів, які використовуновому курсі лікування. Дивись роботи Лернер та ються для лікування псоріазу, плацентарна ткаінших (А.В. Lerner et al., Invest. Dermatol. 1953, 20 нинна терапія є одним із найбільш ефективних і (2): 299-314, 1953); Реніг та інших (Н.Н. Roenigk Jr. водночас одним із найменш відомих. Et al., Arch. Dermatol. 113 (12): 1667-1670, 1977); Цей винахід стосується екстракту, одержаного Фрапац та інших (A. Frappazz et al., Env. J. з людської плаценти, який введено у водорозчинDermatol. 1993, 3: 351-354); Модзаніка та інших (Ν. ний гель, що являє собою лікарський засіб, який є Mo zzanica et al., Acta Dermatol. Venereol. 1994, ефективним засобом лікування псоріазу. 186: 171-172); Ортона (J.P. Ortonne, New Dermatol. Хоча перевага віддається вживанню цих сти1994, 13: 746-751); Паніцоні (R. Panizonni, муляторів парентеральним шляхом, в цьому винаSchweizer. Rundschau flier Mediz. Praxis 1995, 84: ході запропоновано локальне нанесення згаданого 649-653); Кірснер (R.S. Kirsner, Am. Fam. Phys. водорозчинного гелю, який містить вищезазначе1995, 52: 237-240). ний активний інгредієнт. В медицині відоме використання для лікування Таким чином, цей винахід стосується водорозпсоріазу різноманітних препаратів типу смол у чинного гелю, який містить як активний інгредієнт сумішах із вазеліном або у спиртових розчинах. суміш ненасичених та поліненасичених жирних Починаючи з минулого століття, застосовувакислот, одержаних із людської плаценти, котрі ли антиалін, який мав велике значення у лікуванні впливають на регулювання швидкості регенерації цього захворювання, однак його вадою було поепідермісу після поглинання їх через шкіру в місці дразнення шкіри. нанесення на останню, що й зумовлює їхній проВ 1925 році було запроваджено у практику типсоріатичний ефект. ультрафіолетове опромінення, яке застосовують і Для одержання активної речовини, корисної зараз окремо або в комбінації з медикаментами, для лікування псоріазу, виконують такі операції: але воно спричиняє негативні побічні ефекти. - із заморожених плацент, попередньо промиВ минулому використовували також псоралетих для відділення від амніональних мембран та ни, незважаючи на їхній виявлений токсичний пупкових канатиків, виділяють котиледони, які поефект. вторно промивають значною кількістю води; Кортикостероїди, вживані шляхом локального - масу котиледонів подрібнюють до одержання нанесення, взагалі кажучи, корисні у певних випачастинок розміром приблизно 12мм; дках, проте їх використання обмежене внаслідок - одержані компактні частинки знов промиватенденції до поновлення симптомів хвороби після ють шляхом розмішування у воді, після чого віддіприпинення лікування. ляють фільтруванням через сітчастий фільтр і Останнім часом почали застосовувати ретиноповторно подрібнюють до одержання частинок їди, деякі антиметаболіти, наприклад, метотрекрозміром від 2мм до 6мм; сат, тіогуанін та інші, проте майже без успіху. - одержану таким чином масу перемішують Ще в III столітті в китайських джерелах з'являпротягом 1-3год зі спиртом, взятим у кількості 1-4 лися відомості про використання плаценти як біооб'ємні частини на одну масову частину матеріалу, логічного стимулятора. після чого пропускають через сітчастий фільтр; Починаючи з 1945 року радянський дослідник - одержану рідину випаровують на роторному Філатов розробив і обгрунтував спосіб виділення випарнику, розчиняють залишок у суміші хлороречовин із лікувальними властивостями з рослинформу з метанолом у відношенні 4:2 і залишають них та тваринних тканин, які зберігалися на (холодля мацерації на 24год; ді; цей спосіб він назвав тканинною терапією. Се- одержаний продукт центрифугують при ред таких тканин важливе місце займає плацента швидкості ротора 2000об/хв, випаровують насухо (В. Філатов, вид. Медгіз, СРСР, 1945). у роторному випарнику і, нарешті, знов розчиняВ 1963 році Орєшкін на основі дослідження ють в етанолі у відношенні 1:1. 300 осіб, які страждали на ураження шкіри, дійшов Для виготовлення лікарської форми цієї активвисновку, що під впливом тканинної терапії ефект ної речовини у вигляді водорозчинного гелю розвилікування досягається у 25% випадків, а більш чиняють одержаний вищевказаним способом ексабо менш виразне поліпшення має місце у 38,5% тракт людської плаценти в кількості від 25,5г до хворих (Орєшкін, Матеріали наукової конференції, 55,8г у водорозчинному розріджувачі, який містить присвяченої 30-й річниці метода тканинної терапії від 35г до 50г очищеної води, від 0,10г до 0,30г В. Філатова. Київ: 12, 1963). метилпарабену і від 0,01г до 0,05г пропілпарабену, Ме ханізм лікувального впливу біогенних стидо якого перед введенням активної речовини домуляторів на псоріаз не розглядався. Макаров і дають при перемішуванні від 2г до 5г карбоксиме 5 71605 6 тилцелюлози та від 5г до 20г гліцерину. Масу транспортували в реакторне відділення При визначенні складу екстракту людської за допомогою пересувного контейнера і завантаплаценти РЕ-100 було з'ясовано, що він містить, жували в реактор місткістю 1600л, куди додавали головним чином, ненасичені жирні кислоти, напри2-4 об'єми неочищеної води, перемішували протяклад, пальмітолеїнову та олеїнову, і поліненасигом від 2хв до 8хв і розділяли фільтруванням чечені жирні кислоти, наприклад, лінолеву, арахідорез сітчастий фільтр, після чого піддавали поданову та ейкозантриєнову. льшому подрібненню до розміру частинок від 2мм Ці поліненасичені жирні кислоти мають безподо 6мм. Після цього відважену масу завантажувасереднє відношення до лікування псоріазу, оскільли в реактор місткістю 1600л і додавали спирт (1-4 ки інгібують надлишкове репродукування клітин об'єми спирту на кілограм маси котиледонів). Пеепідерми. Їхня прийнятність для пацієнтів свідчить ремішували суміш протягом 1-3год і фільтрували про можливість широкого використання композиції через сітчастий фільтр. Відділену рідину випародля запропонованої мети, оскільки до цього часу вували в роторному випарнику, знов розчиняли немає інформації про будь-який інший продукт, залишок у суміші хлороформу з метанолом (співякий виліковує псоріаз при такому ступені нешкідвідношення 4:2) і залишали для мацерації на ливості, який характерний для композиції згідно з 24год. Після цього центрифугували масу при цим винаходом. швидкості ротора 2000об/хв, надосадову рідину Згідно з відомостями, одержаними від пацієнвипаровували насухо в роторному випарнику і тів, композиція не дає жодних негативних побічних розчиняли залишок в етанолі у співвідношенні 1:1, ефектів, ні локальних, ні симптоматичних. одержуючи таким чином активну речовину, якій Із метою визначення ефективності лікування було дано назву "Екстракт плаценти-100" ("РЕбуло виконано відкриті нерандомізовані дослі100"). дження по використанню водорозчинного гелю, Після лабораторного хімічного, біологічного та одержаного з екстракту плаценти, при лікуванні мікробіологічного контролю РЕ-100 використовусукупності пацієнтів, які страждали на псоріаз. вали для виготовлення водорозчинного гелю. Центр плацентарної тканинної терапії Приклад 2: Виготовлення водорозчинного ге(Histotherapy Placental Center) контролював одне з лю, який містить екстракт людської плаценти випробувань, в якому загальна кількість спостереВ реактор типу "Ольза" (Olsa) завантажували жуваних пацієнтів становила 400. за допомогою вакууму (1бар) очищену воду, приНа протязі 2 років лікування з використанням значену для виготовлення продукту. досліджуваного препарату задовільна позитивна Нагрівали метилпарабен і пропілпарабен при динаміка мала місце у 78% хворих. перемішуванні до розчинення. Перед початком Інше клінічне дослідження було виконано в процесу перемішували карбоксиметилцелюлозу із одній з лікарень на 26 пацієнтах із діагнозом "псогліцерином протягом від 1год до 3год для одерріаз". При оцінюванні ефективності лікування було жання рівномірної суспензії. Після охолодження виявлено повне зникнення уражень у 84,6% пацієрозчину до температури від 30°С до 60°С додавантів, що свідчить про задовільні результати вили карбоксиметилцелюлозу із гліцерином при безпробування. перервному перемішуванні, а потім додавали РЕУ 1990 році на Кубу почали прибувати діти, які 100 при обережному перемішуванні до одержання постраждали від ядерної аварії в Чорнобилі (кооднорідного на вигляд гелю. На протязі технологілишній СРСР); серед них було немало таких, які чного процесу відбирали проби для контролю простраждали на псоріаз. Із числа таких пацієнтів буцесу. Після визначення технологічних показників ло досліджено 56 осіб, а саме таких, що не піддавідбирали кілька проб для хімічного, біологічного валися лікуванню іншими засобами, а також випата мікробіологічного контролю і таким чином встадків спадкового захворювання, що, як відомо з новлювали якість партії продукту. літератури, взагалі важко піддаються лікуванню. Ці Приклад 3: Використання гелю людської плапацієнти одержували лікування випробовуваним центи шляхом локального нанесення для лікуванпрепаратом протягом 3 місяців, і наприкінці лікуня псоріазу вання клінічне поліпшення спостерігалося більш Водорозчинний гель, виготовлений згідно із ніж у 90% пацієнтів. Прикладом 2, використовували шляхом локальноПродукт згідно з цим винаходом був застосого нанесення для лікування 100 пацієнтів дермаваний також в іншій клініці для лікування 100 хвотологічного відділення госпіталю "Каліксто Гарсія" рих на псоріаз. По закінченні дослідження, яке (General Hospital "Calixto Garcia"), Гавана. тривало 6 років, ремісія псоріазу була досягн ута в Зазначений гель пальцями наносили локально 78% випадків, при цьому не було виявлено жодних на псоріатичні ураження, розподіляючи його тонвторинних або симптоматичних реакцій, а в 50% ким шаром, не втираючи в шкіру. вилікуваних хворих не спостерігалися рецидиви. Нанесення виконували з інтервалом 8год, і Приклади один із цих сеансів нанесення супроводжувався Приклад 1: Опис процесу виготовлення екстпопереднім та подальшим опроміненням інфрачеракту РЕ-100 рвоним світлом протягом 30хв. Розморожені плаценти очищали шляхом виПісля закінчення випробування, яке тривало 2 далення пупкових канатиків та амніональних мемроки, ремісія захворювання була встановлена в бран, залишаючи лише котиледони, які промивали 78% випадків, локальні або системні вторинні реавеликою кількістю води. Масу котиледонів подрібкції не спостерігалися, в 50% випадків не мали нювали у відповідному пристрої до одержання місця рецидиви. частинок розміром від 8мм до 12мм. Приклад результатів, досягнути х при лікуванні 7 71605 8 хворих композицією згідно з цим винаходом, поканих речовин із метою використання її як контрользано на Фіг. . ної та забезпечення можливості зіставлення з коПриклад 4: Дослідження подразнення шкіри жною з випробовуваних речовин. Випробування полягало у щоденному нанеІнші гр упи були оброблені такими засобами: сенні протипсоріатичного гелю протягом 90 днів на Група В: мазь "Дезонід" (Desonide). шкіру пацюків лінії "Спраг-Доулі" (Sprague Dawley, Група С: мазь "Тегрін" (Tegrin). SPF) із метою оцінки ризику та/або переваг лікуГрупа D: гель екстракту людської плаценти. вання цією композицією. Група Е: мазь "Бетаметазон" (Betametasone). По закінченні випробування, з ура хуванням Група F: вітамін А в олії. отриманих патологічних наслідків, зокрема, реГрупа G: мазь смоляна. зультатів порівняння маси тіла та маси органів і їх Усі препарати наносили локально на хвости співвідношення з абсолютною масою, а також мишей, відступивши на 1см від кореня, на ділянку морфологічних змін (на макроскопічному та мікродовжиною 2,5см по всьому обводу хвоста з викоскопічному рівні), зроблено висновок, що ураження ристанням гумового наконечника, надітого на пане є безпосередніми наслідками впливу випроболець оператора. вуваної речовини у складі використаної композиції Тривалість локального нанесення становила і що повторне нанесення згаданої композиції на 21 день для всіх гр уп, за винятком контрольної, оголену шкіру є нешкідливим. яку не піддавали ніяким операціям. Приклад 5: Дослідження гістологічних змін у По збіганні цього часу тварин умертвляли і випсоріатичних бляшках, оброблюваних водороздаляли у них ділянку шкіри із хвоста довжиною чинним гелем екстракту людської плаценти 3см для виконання відповідного гістологічного доІз метою спостереження за гістологічними зміслідження, для чого шкіру розрізали вздовж і однами у хворих були взяті проби тканин (біопсії) з разу розпрямляли. різних частин тіла, уражених псоріазом, перед щоЗразки тканини фіксували в 70%-ному етанолі денним локальним нанесенням гелю екстракту і заливали в блоки парафіну для виготовлення людської плаценти і через три місяці після такого зрізів товщиною 7мкм, які потім фарбували, виконанесення. ристовуючи звичайний гематоксилін-еозиновий За показники ремісії було взято значення (в міспосіб. крометрах) висоти міжпапілярних виступів епідерТовщин у епідермісу проб вимірювали з допомісу і товщини ороговілого шару по всій величині могою окулярного мікрометра. Виконували 10 випроби епідермісу. мірювань у 10 різних місцях, вибраних випадково Фрагменти тканин було оброблено не тільки для кожної проби; отже, для кожного типу випрокласичним способом подвійного фарбування гемабовуваного препарату і для контрольної групи токсиліном-еозином, але також азуром. одержано по 50 результатів вимірювання. Отримані числові дані були піддані порівняльЗгідно з результатами, одержаними шляхом ному статистичному аналізу з використанням tцих випробувань, можна стверджувати, що чотири критерію за Ст'юдентом за допомогою комп'ютерпрепарати, які звичайно використовують для лікуної програми. вання псоріазу (В, С, Ε та G), викликають значуще Отримані результати показали значуще змензменшення товщини епідермісу хвостів мишей у шення відповідних середніх значень не тільки для порівнянні з контрольною групою, яку не піддавали ороговілого шару, але й для виступів у восьми з дії жодного із препаратів. досліджуваних випадків, що статистично підтверВиявлено, що, навпаки, вітамін А, який також джує ефективність лікування. використовують при лікуванні псоріазу, може Лише у дво х пацієнтів не виявлено поліпшенспричинити шкідливий ефект із цієї точки зору, ня, при цьому спостерігалася узгодженість між оскільки викликає статистично значуще збільшенгістологічними показниками та оцінкою клінічного ня товщини епідермісу. стану. Крім того, одержані результати свідчать, що Приклад 6: Фармакологічна оцінка різних прогель екстракту плаценти, який є предметом цього типсоріатичних лікарських засобів із використанвинаходу, аналогічно вищезгаданим речовинам, ням експериментальної моделі викликає значуще зменшення товщини епідермісу Протипсоріатичну активність випробовуваних хвостів мишей, що сприяє включенню цієї компоречовин визначали з використанням експеримензиції до арсеналу лікарських засобів, призначених тальної моделі, описаної Сперманом і Жарре в для лікування псоріазу. роботі "Фармакологічне випробування протипсоріРезультати вищезазначеного випробування атичних лікарських засобів" (Spaerman, Jarret, Br. представлені на Фіг.2. J. Dermatology 92: 581, 1975), яка передбачає лоПриклад 7: Оцінка протипсоріатичноі дії гелю кальне нанесення випробовуваних препаратів на людської плаценти шкіру мишей. Водорозчинний гель на основі карбоксиметилЯкщо ці речовини мають такий ефект, то вони целюлози, пропіленгліколю і дистильованої води з мають викликати значуще зменшення епідермісу в добавкою спиртового екстракту людської плаценти анатомічній структурі тварин. з метою оцінки його протипсоріатичної ефективноДля дослідження було використано 35 самців сті використовували шляхом локального нанесенбілих мишей з масою тіла 20-25г, яких було розпоня при лікуванні 26 хворих на псоріаз. Після заведілено на 7 груп по 5 тварин у кожній; групам були ршення випробування, яке тривало 2 роки, ремісія дані літерні позначення А, В, С, D, Е, F і G. уражень шкіри спостерігалася у 22 пацієнтів Групу А не обробляли жодною з випробовува(84,6%), значне поліпшення - у 3 пацієнтів (11,5%) і 9 71605 10 стан ураження не змінився в одного пацієнта Загальною метою було визначення терапев(3,8%). тичної ефективності цього гелю, виготовленого з З іншого боку, жодних негативних реакцій на людської плаценти, при вживанні шляхом локальвикористовуваний лікарський засіб не було виявного нанесення при лікуванні пацієнтів, які стражлено. дали на псоріаз. Конкретною метою було визнаПриклад 8: Клінічні та гістологічні дослідження чення клінічної динаміки стану пацієнтів і групи дітей з Чорнобиля, яких лікували протипсовиявлення присутності чи відсутності можливих ріатичним гелем негативних реакцій на вживання цього продукту. Композицію згідно з цим винаходом із метою Після завершення випробування, яке тривало оцінки протипсоріатичноі ефективності згаданого два роки, було досягнуто ремісії уражень шкіри у гелю використовували шляхом локального нане78% пацієнтів і виявлено, що негативні реакції на сення при лікуванні 56 хворих на псоріаз, які завикористання цієї композиції не мали місця. хворіли на цю хворобу після Чорнобильської ядеФіг.1 представляє еволюцію стану пацієнта зі рної аварії. значним ураженням шкіри псоріатичними бляшкаРезультати лікування оцінювали шляхом споми перед локальним застосуванням для лікування стереження за хворими на псоріаз протягом 3 мігелю з екстрактом плаценти (А) і після трьохмісячсяців. При цьому було зроблено висновок про ного курсу лікування (В). ефективність лікування протипсоріатичним гелем, На Фіг.2 показано результати визначення прооскільки клінічні та гістологічні дані вказали на потипсоріатичної дії випробовуваних речовин згідно ліпшення стану понад 90% пацієнтів, жодного визі схемою експерименту за Сперманом і Жарре. падку небажаних побічних ефектів не зафіксовано. Речовини випробовували на 7 групах тварин, Приклад 9: Оцінка використання композиції позначених літерами А, В, С, D, Е, F і G відповідно згідно з цим винаходом у клініці Центра плацентадо речовин, якими їх обробляли. рної тканинної терапії Групу А не обробляли жодним препаратом Водорозчинний гель на основі карбоксиметил(плацебо), а інші групи обробляли такими препацелюлози, пропіленгліколю і дистильованої води з ратами: добавкою спиртового екстракту людської плаценГрупа В: мазь "Дезонід" (Desonide). ти, що має властивості біостимулятора, з метою Група С: мазь "Тегрін" (Tegrin). оцінки його протипсоріатичної ефективності викоГрупа D: гель екстракту людської плаценти. ристовували шляхом локального нанесення при Група Е: мазь "Бетаметазон" (Betametasone). лікуванні 400 хворих на псоріаз, які надходили в Група F: вітамін А в олії. Група G: мазь смолядерматологічне відділення клініки, яка належала на. Центру плацентарної тканинної терапії. Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601