Психотропний засіб

Изобретение относится к медицине, в частности, к - психиатрии, и может найти применение для лечения депрессивных расстройств различной этиологии. К настоящему времени получено и широко применяется в психиатрической практике множество психотропных препаратов, различных по механизму действия и по влиянию на те или иные психопатологические синдромы и симптомы. Эффект от применения психотропных средств достаточно высок, однако он не всегда длителен и устойчив [1]. Назначение психотропных препаратов нередко дает ряд тяжелых осложнений. Кроме того, применение психотропных препаратов достаточно часто создает ряд затруднений, обусловленных побочными действиями и осложнениями психофармакотерапии. Для преодоления этих тр удностей предлагаются различные способы: углубление знаний о фармакокинетике, биотрансформации и совместимости медикаментов, снижение дозировок препаратов, периодическая их отмена или смена, разработка полиморфных препаратов, позволяющих применять различные способы введения [2]. Популярным становится чередование медикаментозного воздействия с фитотерапией и другими методами немедикаментозного лечения. Среди последних чрезвычайно перспективными являются сорбционные методы, под которыми понимают искусственную элиминационную детоксикацию путем выведения из организма эндо- и энзогенных токсинов с помощью сорбентов [3]. Вместе с тем применение психотропных препаратов в комплексе с сорбционной терапией сопряжено с рядом затруднений, обусловленных особенностями действия сорбентов, в частности, элиминационным эффектом. Наиболее близким к заявляемому техническому решению является психотропный препарат амитриптилин. Данный препарат является антидепрессантом, химическая формула 5-(3Диметиламинопропилиден)-дибензо-1,4-циклогептадиена гидрохлорид. В собственно психотропном действии амитриптилина преобладает тимоаналептический эффект, сочетающийся с отчетливо выраженным седативным действием. В силу этих качеств препарат нашел широкое применение при лечении сложных депрессивных синдромов различной нозологической принадлежности. Вместе с тем амитриптилин, предлагаемый нами в качестве прототипа, обладает рядом побочных эффектов и осложнений, из которых наиболее часто наблюдается сухость слизистой оболочки рта, сонливость, головокружения, тремор конечностей, нарушения аккомадиции, задержки мочеиспускания, аллергические реакции [4]. Это нередко является основанием для отмены или значительного снижения дозировок препарата, что препятствует достижению терапевтического эффекта. В основу изобретения положена задача создания психотропного средства, сочетающего в себе свойства антидепрессанта и сорбента, за счет чего сводится к минимуму токсическое действие психотропного препарата и значительно уменьшается риск возникновения побочных эффектов и осложнений при сохранении собственно психотропного действия. Поставленная задача решается путем иммобилизации психотропного препарата амитриптилина на энтеросорбенте марки КАУ-1 методом физической адсорбции [5]. Положительной стороной данного метода является то, что при его применейии не изменяется химическая характеристика препарата, т.е. при десорбции с поверхности сорбента молекулы субстрата сохраняют исходные характеристики. Десорбция происходит достаточно свободно и зависит от потенциала сред, в которых она протекает (варьирование pH, ионной силы, внешнего электрического потенциала). Кроме того, данный способ иммобилизации позволяет использовать опытно-серийные сорбенты без их дополнительного лабораторного модифицирования, что существенно снижает себестоимость получаемых лекарственных соединений. Раствор амитриптилина в воде фильтровали и концентрировали в роторном испарителе. Иммобилизацию количественно характеризовали при помощи спектрофотометрии и по ядерномагнитным релаксационным параметрам по наличию психотропного препарата в маточном растворе. На фиг. 1-3 приведены основные экспериментальные графики, характеризующие исследуемую систему. На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что в границах pH 5-8 существуют экстремум иммобилизации и сорбции амитриптилина с углеродной матрицы сорбента. Сравнительный анализ кривых распределения показывает, что в области ионизации молекул амитриптилина (и карбоксильных групп углеродного сорбента) наблюдается крепкое связывание за счет ионных связей в дополнение к физической адсорбции в активных центрах при широком диапазоне pH. При изучении дифференциальных кривых релаксации по уравнениям Хилла оказалось, что при взаимодействии одной молекулы амитриптилина почти одновременно реагирует с матрицей другая молекула препарата (фиг. 4). Таким образом, в микропоровой структуре сорбента КАУ-1 наблюдается стереоспецифическая сорбция препарата амитриптилин с одновременным закреплением на поверхности комплекса двух молекул амитриптилина. Полученное психотропное средство представляет собой гранулы черного цвета с соотношением ингридиентов: 20,0±0,4 мас.% амитриптилина на 1000,0+20,0 мас.% энтеросорбента КАУ-1. В связи с созданием нового психотропного средства были проведены экспериментальные исследования полученного комплекса по основным параметрам - острой токсичности и специфической фармакологической активности (антидепрессивному действию) относительно стандартного препарата амитриптилин. Пример 1. Острую токсичность определяли по методу В.Б. Прозоровского (6). Белым мышам массой 1820 г перорально при помощи атравматического зонда вводили психотропное соединение в дозах 5100-61268158-10200 мг/кг массы тела (что соответствует в пересчете на содержание стандартного амитриптилина дозам 100-126-158-200 мг/кг, т.к. соотношение амитриптилина и энтеросорбента равно 20:1000). Табличный метод определения ЛД50 предполагает наличие эффекта (гибели мышей) при введении вещества хотя бы в одной из экспериментальных групп. Испытанные дозы полученного средства не вызвали гибели животных ни в одной группе при наблюдении на протяжении 3-х суток. Максимальная из испытанных доз 10200 мг/кг, что соответствует 200 мг/кг стандартного амитриптилина, не привела к гибели животных и не вызвала заметных токсических явлений. При этом ЛД50 стандартного амитриптилина для мышей составляет 89 мг/кг. Таким образом, можно сделать заключение, что полученное психотропное средство обладает значительно меньшей токсичностью в сравнении со стандартным препаратом амитриптилин. Пример 2. Антидепрессивную активность психотропного средства исследовали по методу Porsolt et al. в модификации Д.Ю. Русанова, A.B. Вальдмана (7) с применением плавательной пробы - "теста отчаяния". При помещении мышей в неизбегаемую стрессовую ситуацию после непродолжительных активных попыток к избавлению животные замирают в характерной позе, отражающей "поведение отчаяния". Стандартные антидепрессанты уменьшают количество таких периодов иммобилизации и их суммарную продолжительность, что позволяет использовать тест для оценки антидепрессивного эффекта новых соединений. Учитывая тот факт, что активность антидепрессантов проявляется после определенного насыщения организма препаратом, действие полученного соединения исследовали как в острых опытах (с однократной нагрузкой средства в дозе 10200 мг/кг), так и в хроническом эксперименте - при ежедневном пероральном ведении в течение 14 суток. В контрольной группе мышам вводили дистиллированную воду в объеме 0,3 мл. Результаты серии экспериментов при одно-кратном введении психотропного средства представлены в табл. 1. Статистическая обработка полученных данных с применением Т-критерия Стьюдента показала, что различия показателей в опыте и контроле не достигают степени достоверности (Р>0,05). В данном случае можно отметить лишь умеренно выраженную тенденцию к сокращению периодов иммобилизации и увеличению времени активного плавания. Возможно, отсутствие эффекта при однократном введении психотропного средства обусловлено его пролонгированным действием, смещением пика активности амитриптилина во времени. Пример 3. Результаты серии опытов при длительном введении психотропного средства в хроническом эксперименте представлены в табл. 2. Установлено, что под влиянием средства существенно изменились два основных показателя "теста отчаяния" - количество периодов замирания и суммарная их продолжительность сократились соответственно на 24% и 22% относительно контроля. Латентный период первого "периода отчаяния" у подопытных мышей имел тенденцию к увеличению, однако различия с контрольным показателем не достоверны. Следовательно, в хроническом эксперименте с длительным применением психотропного средства проявилась его специфическая антидепрессивная активность. Таким образом, согласно изобретению, получено психотропное средство, представляющее собой амитриптилин, иммобилизированный на энтеросорбенте КАУ-1. При этом возможно использование опытно-серийных сорбентов без их дополнительного модифицирования, что существенно снижает себестоимость предлагаемого средства. Разработанное психотропное средство, сочетает в себе свойства антидепрессанта и сорбента, за счет чего сводится к минимуму токсическое действие психотропного препарата и значительно уменьшается риск возникновения побочных эффектов и осложнений при сохранении собственно психотропного действия. Полученное средство расширяет арсенал терапевтического воздействия в психиатрии и может найти широкое применение при лечении депрессивных расстройств различной этиологии, в том числе, при противопоказаниях к применению традиционной психофармакотерапии.