Фармацевтична композиція з протизапальною, анальгетичною та хондропротекторною дією

1 Фармацевтична композиція з протизапальною, анальгетичною та хондропротекторною дією на основі диклофенаку натрію, яка відрізняється тим, що додатково містить глюкозамшу пдрохлорид та ДОПОМІЖНІ фармацевтично прийнятні речовини 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ диклофенаку натрію і глюкозамшу пдрохлориду у пропорції від 1 1, краще 1 8, до 1 ЗО 3 Фармацевтична композиція за пп 1, 2, яка відрізняється тим, що вона призначена для перорального приймання утвердій дозованій формі 4 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що вона виконана у формі таблеток 5 Фармацевтична композиція за пп 1, 2, 4, яка відрізняється тим, що ДОПОМІЖНІ речовини виб рано з групи лактоза, цукроза, таблетоза, мікрокристалічна целюлоза, аеросил, силікс, крохмаль, натрій кроскармелоза, колідон, тальк, кальцію стеарат, магнію стеарат або фармацевтично прийнятні замінники речовин зазначеної групи, які вико Винахід відноситься до медицини та фармації, зокрема до лікарських засобів на основі диклофенаку натрію, і може бути використаний у моно- чи комплексній терапії ревматоїдного артриту, деструктивних запальних захворювань (артроз) і ристовуються у необхідних комбінаціях 6 Фармацевтична композиція за пп 1, 2, 4, 5, яка відрізняється тим, що задовольняє загальному складу (мас %) диклофенак натрію 2-10 глюкозамшу пдрохлорид 10-60 лактоза або цукроза або таблетоза 5-30 мікрокристалічна целюлоза 5-35 аеросил або силікс 0,5-5 крохмаль (необов'язково) або натрій кроскармелоза або колідон 1-1,5 тальк 1-3 кальцію стеарат або магнію стеарат 0,5-1 7 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що вона виконана у формі капсул 8 Фармацевтична композиція за пп 1, 2, 7, яка відрізняється тим, що тверда желатинова капсула містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ диклофенаку натрію і глюкозамшу пдрохлориду та ДОПОМІЖНІ фармацевтично прийнятні речовини при співвідношенні компонентів (мас %) диклофенак натрію 2-10 глюкозамшу пдрохлорид 10-60 ДОПОМІЖНІ фармацевтично прий нятні речовини решта 9 Фармацевтична композиція за п 8, яка відрізняється тим, що ДОПОМІЖНІ фармацевтично при йнятні речовини вибрані з групи переважно ковзних речовин, зокрема, тальку, аеросилу, силіксу, кальцію стеарату, магнію стеарату або фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються окремо або у комбінації травм опорно-рухального апарату та мяких тканин У СВІТОВІЙ медичній практиці широко використовується нестероідний протизапальний засіб Диклофенак натрію, який застосовується при лікуванні ревматизму, ревматоїдного артриту та ар О ю (О ю 56750 трозу, анкілозуючого спондиліту, подагри, люмбаго, невралгії, міалгм, болю при травматичних ушкодженнях опорно-рухального апарату та м'яких тканин, первинної дисменореї, в якості симптоматичного засобу при інфекційно-запальних захворюваннях ЛОР-органів Існує багато СИНОНІМІВ ЦЬОГО препарату виробництва іноземних та вітчизняних фармацевтичних фірм Вольтарен, Ортофен, Диклак, Диклоберл, Диклобрю, Диклонак, Диклонат тощо Діючою речовиною цих препаратів є диклофенак натрію 2-[(2,6-диклофеніл)-амшо]фенілоцтова кислота (міжнародне непатентоване найменування - диклофенак) Диклофенак натрію має виражену протизапальну, анальгетичну та антипіретичну активність, його фармакологічні властивості обумовлені здатністю гальмувати біосинтез деяких простагландинів шляхом інгібування ферменту простагландинсинтетази Найпоширеніші форми випуску препаратів з диклофенаком натрію -таблетки або капсули, проте популярні також супозиторії, гелі, розчини для ІН'ЄКЦІЙ ВМІСТ диклофенаку натрію у твердих дозованих лікарських формах, таких як таблетки та капсули, звичайно становить 0,025 г, 0,05 г, рідше 0,1 г, решту складають фармацевтично прийнятні ДОПОМІЖНІ речовини Таблетки Диклофенак виробництва ВАТ ХФЗ "Червона зірка" містять 0,05 г диклофенаку натрію та ДОПОМІЖНІ інгредієнти целюлозу монокристалічну, крохмаль, цукор молочний, магнію стеарат, аеросил [3] Препарати у формі капсул Диклоберл Ретард виробництва Berlm-Chemie та Диклофенак натрію виробництва Мапк містять 0,1 г та 0,025 г диклофенаку натрію ВІДПОВІДНО [3] Не принижуючи безумовних переваг диклофенаку натрію необхідно зазначити серйозні побічні ефекти, які можуть виникнути у хворого, особливо при тривалому вживанні препарату ульцерогенна дія, шлунково-кишкові кровотечі, перфорація кишечнику, загострення виразкового коліту, втрата СВІДОМОСТІ, порушення зору, можливий розвиток гіпертонічного кризу, нефропатії тощо Існують препарати, які містять диклофенак натрію у композиції з іншим лікарським засобом Відомий, зокрема, препарат Диклофенак натрію + Парацетамол (Долорен) виробництва Elegant India, який випускається у таблетках і містить диклофенаку натрію 50 мг, парацетамолу 325 мг Решту становлять ІНШІ інгредієнти лактоза, розчин сорбітолу 70 %, ПОЛІВІДОН, крохмаль, магнію стеарат, тальк, крохмаль-гліколят натрію [3] Фармакологічна дія зазначеного препарату обумовлена активністю діючих речовин диклофенаку натрію та парацетамолу Останній має переважно анальгезуючу та жарознижуючу активність при практично відсутній протизапальній дії Проте парацетамол додає до вже зазначеної побічної дії диклофенаку натрію свою негативну побічну дію, яка особливо проявляється при тривалому вживанні препарату алергічні реакції, гепатотоксична та нефротоксична дія, анемія, метгемоглобшемія Як протизапальний засіб для лікування остеоартрозів ВІДОМІ також таблетки Глюкозамшу пдрохлориду [1, 4], які містять 0,3 г глюкозамшу пдрохлориду, а також аеросил, крохмаль, стеаринову кислоту, полівшілпіролідон низькомолекулярний медичний як ДОПОМІЖНІ речовини у КІЛЬКОСТІ, необхідній для одержання таблеток масою 0,4 г Глюкозамшу пдрохлорид (2-дезокси-2-амшоО(+)-глюкози пдрохлорид) відноситься до природних амшоцукрів, які входять до складу бюорганізмів, добре засвоюється, не викликаючи суттєвих побічних ефектів, не має токсичної дії, проте поступається за протизапальною активністю диклофенаку натрію Поряд з протизапальною дією глюкозамшу пдрохлориду, регламентованою відомою фармакопейною статтею, авторами виявлено і досліджено його хондропротекторну активність, тобто здатність попереджувати деструкцію суглобового хрящу Задачею винаходу є створення фармацевтичної композиції з високою протизапальною, анальгетичною та хондропротекторною дією на основі диклофенаку натрію шляхом поєднання останнього з глюкозамшу пдрохлоридом при певному співвідношенні у терапевтичне ефективних дозах та сполученні з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, в результаті чого досягається потенціювання дії диклофенаку натрію, що дає змогу одержати очікуваний лікувальний ефект при меншій дозі препарату і послабити негативну побічну дію диклофенаку натрію Поставлена задача вирішується таким чином, що у фармацевтичній композиції з протизапальною, анальгетичною та хондропротекторною активністю на основі диклофенаку натрію додатково передбачений вміст глюкозамшу пдрохлориду та допоміжних фармацевтично прийнятних речовин, причому фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ диклофенаку натрію і глюкозамшу пдрохлориду у пропорції від 1 1 , краще 1 8, до 1 ЗО і призначена для перорального приймання у твердій дозованій формі таблеток або капсул ДОПОМІЖНІ фармацевтичне прийнятні речовини у складі таблеток вибрано з групи, що складається з лактози, цукрози, таблетози, мікрокристалічної целюлози, аеросилу, силіксу, крохмалю, натрію крос-кармелози, колідону, тальку, кальцію стеарату, магнію стеарату або фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються у необхідних комбінаціях, причому фармацевтична композиція задовольняє загальному складу (мас %) диклофенак натрію 2-10 глюкозамшу пдрохлорид 10-60 лактоза або цукроза або таблетоза 5-30 мікрокристалічна целюлоза 5-35 аеросил або силікс 0,5-5 крохмаль (необов'язково) або натрій кроскармелоза або колі дон 1-1,5 тальк 1-3 кальцію стеарат або магнію стеарат 0,5-1 У фармацевтичній композиції, виконаній у формі капсул, тверда желатинова капсула містить терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ диклофенаку 56750 во-кишковому тракті Аеросил відіграє у композиції натрію і глюкозамшу пдрохлориду та ДОПОМІЖНІ роль волого регулятора, підвищує плинність таблефармацевтичне прийнятні речовини при співвідтної маси та є ковзною речовиною для композиції ношенні компонентів (мас %) у формі капсул Крохмаль виступає як розпушуюча диклофенак натрію 2-10 речовина, а тальк - як ковзна речовина для капсуглюкозамшу пдрохлорид 10-60 льної форми та підвищувач плинності таблетної ДОПОМІЖНІ фармацевтично прийнямаси Кальцію стеарат відіграє роль ковзної речотні речовини решта, вини для капсульної композиції та змазуючої репричому ДОПОМІЖНІ фармацевтично прийнятні човини, що зменшує силу виштовхування запреречовини вибрані з групи переважно ковзних ресованої таблетки з матриці човин, зокрема, тальку, аеросилу, силіксу, кальцію Замість будь-якої з наведених допоміжних рестеарату, магнію стеарату або фармацевтично човин можуть бути використані фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, прийнятні замінники у необхідних комбінаціях які використовуються окремо або у комбінації Заявлена композиція за якісним та КІЛЬКІСНИМ Безумовною перевагою заявленої композиції є складом невідома з джерел інформації, и ефектинеочевидний ефект потенціювання дії диклофенавність не обумовлена сумарними властивостями ку натрію у присутності глюкозамшу пдрохлориду і всіх компонентів, а є наслідком неочевидного рерізке зниження токсичності композиції у порівнянні зультату їх взаємодії з токсичністю власне самого диклофенаку натрію Композицію, виконану у формі таблеток чи каОсобливості механізму такого явища, за думпсул, одержують будь-яким промисловокою авторів, можуть бути пояснені існуючою різнипридатним способом на стандартному промислоцею у кінетичних та рівновагових параметрах диквому обладнанні Наприклад, таблетки можуть лофенаку натрію і глюкозамшу пдрохлориду Глюбути одержані шляхом прямого пресування козамшу пдрохлорид, маючи виражену мембраноВинахід ілюструється прикладами тропність і спорідненість до ІОНІВ Са2+, сприяє Приклад 1 більш повному включенню диклофенаку натрію до За експериментальними даними оптимальною мембранних ЛІПІДІВ і призводить до підвищення за сукупністю фармакологічних та технологічних активності останнього, введенного спільно з глювластивостей є наступна композиція у формі табкозамшу пдрохлоридом Токсичні характеристики летки диклофенаку натрію знижуються внаслідок поліпВміст, мас шення метаболітної функції печінки завдяки дії глюкозамшу пдрохлориду диклофенак натрію 0,015 5,55 глюкозамшу пдрохлорид 0,125 46,3 Експериментально досліджено, що зазначене явище має місце при співвідношенні диклофенаку лактоза 0,0337 12,5 натрію з глюкозамшу пдрохлоридом від 1 1 до мікрокристалічна целюлоза 0,0575 21,3 1 ЗО Найкращий ефект спостерігається при співаеросил 0,0037 1,39 відношенні 1 8 крохмаль картопляний (неЕкспериментально встановлено терапевтично обов'язково) 0,025 9,26 ефективні дози активних діючих речовин у заявлетальк 0,0075 2,78 ній композиції диклофенак натрію 10-50 мг, глюкокальцію стеарат 0,0025 0,92 замшу пдрохлорид 50-300 мг Маса таблетки 0,27 100,0 При дозах диклофенаку натрію, нижчих за 10 Наведена композиція має високу протизапамг, знижується рівень активності композиції, дози, льну, анальгетичну та хондропротекторну активперевищуючі 50 мг, провокують ризик розвитку ність при мінімальному ВМІСТІ диклофенаку натрію побічних ефектів і є малотоксичною Всі ВІДОМІ препарати з диклоПри ВМІСТІ глюкозамшу пдрохлориду у дозі, фенаком натрію містять значно вищі його дози і нижчій за 50 мг, не проявляється його потенціююмають серйозні побічні ефекти За технологічними ча дія на активність диклофенаку натрію, збільта фізико-хімічними властивостями одержана табшення дози понад 300 мг недоцільне внаслідок летка відповідає всім вимогам Державної фармаподальшої незмінності потенціюючого ефекту копеї України Заявлена композиція може бути виконана у Приклад 2 будь-якій лікарській формі Проте, завдяки одерУ ході експериментів було вивчено різні варіажаній можливості досягнення високого терапевтинти заявленої композиції у формі таблеток, навечного ефекту при менших, ніж звичайно дозах дидені утаблиці 1 клофенаку натрію і низькій токсичності, композиція Компоненти фармацевтичної композиції за вапоказана в першу чергу для тривалого вживання, ріантом 1 відповідають заявленим інтервалам КІпри якому найзручнішою лікарською формою для ЛЬКІСНОГО вмісту компонентів, композиція є ефекхворого є таблетки або капсули тивною за всіма фармакологічними та технологічЯкісний та КІЛЬКІСНИЙ склад допоміжних фарними властивостями мацевтично прийнятних речовин для таблеток і Композиція за варіантом 2 при мінімальному капсул визначений експериментальним шляхом ВМІСТІ диклофенаку натрію має виражену терапевПрисутність лактози у композиції збільшує механітичну дію і відповідає технологічним вимогам чну МІЦНІСТЬ таблеток та підвищує плинність табТаблетки композиції за варіантом 3 не відповілетної маси Введення мікрокристалічної целюлодають вимогам Державної фармакопеї України зи також сприяє підвищенню механічної МІЦНОСТІ через недостатню МІЦНІСТЬ внаслідок зменшеної таблеток, підвищує пресованість таблетної маси і сприяє швидкому розпаданню таблеток у шлункоКІЛЬКОСТІ мікрокристалічної целюлози 8 56750 Таблетки за варіантом 4 також не відповідають вимогам МІЦНОСТІ внаслідок збільшеної КІЛЬКОСТІ аеросилу та крохмалю, які у даному випадку знижують пресованість таблетної маси при виготовленні Композиція за варіантом 5 нетехнолопчна Внаслідок зменшеної КІЛЬКОСТІ КОВЗНИХ речовин має місце залипання таблетної маси при об'ємному автоматизованому дозуванні у матриці таблеткового пресу Приклад З Для одержання заявленою композиції у формі капсул використовували тверді желатинові капсули № 2 - № 5, ємністю 0,37 г, 0,3 г, 0,21 г та 0,13 г ВІДПОВІДНО Капсули більшої ємності незручні при ковтанні У ході експериментів були вивчені варіанти заявленої композиції у формі твердих желатинових капсул, наведені у таблиці 2 Таблиця 1 Варіанти заявленої композиції у формі таблеток Компоненти диклофенак натрію глюкозамшу пдрохлорид лактоза (таблето-заваріант2) мікрокристалічна целюлоза аеросил крохмаль (натрій кроскармелоза-варіант2) тальк кальцію стеарат (магнію стеарат-варіант5) Маса таблетки Варіант 1 г мас % 0,025 6,25 0,2 50,0 Варіант 2 Варіант 3 г мас % г мас % 0,01 2,86 0,018 7,2 0,08 22,86 0,15 60,0 Варіант 4 Варіант 5 г мас % г мас % 0,02 4,0 0,011 5,5 0,16 32,0 0,092 46,0 0,04 10,0 0,088 25,00 0,014 5,6 0,05 10,0 0,0248 12,4 0,096 24,0 0,105 30,0 0,01 4,0 0,1 20,0 0,05 25,0 0,008 2,0 0,006 1,58 0,012 4,8 0,05 10,0 0,0002 0,1 0,015 3,75 0,052 15,0 0,037 14,8 0,1 20,0 0,02 10,0 0,012 3,0 0,007 2,0 0,07 2,8 0,015 3,0 0,001 0,5 0,004 1,0 0,002 0,7 0,02 0,8 0,005 1,0 0,001 0,5 0,4 100,0 0,35 100,0 0,25 100,0 0,5 100,0 0,2 100,0 Таблиця 2 Варіанти заявленої композиції у формі твердих желатинових капсул диклофенак натрію глюкозамшу пдрохлорид аеросил кальцію стеарат Ємність капсули Варіант 1 г мас % 0, 015 7,14 0, 125 59,52 0 07 33,34 0 21 100,0 Варіант 2 Варіант 3 г мас % г мас % 0,02 6,67 0, 025 6,76 0,16 53,33 0 16 43,24 0,05 16,66 0,07 23,34 0, 187 50,0 0,3 100,0 0 37 100,0 Композиція за варіантами 1-3 відповідає всім фармакологічним і технологічним вимогам має високу протизапальну, анальгетичну та хондропротекторну активність, є малотоксичною, лікарський порошок у капсулах відповідає нормам сипкості, вологопоглинання і т і Композиція за варіантом 4 містить низьку КІЛЬКІСТЬ глюкозамшу пдро-хлориду, меншу за визначену терапевтичну активну дозу для заявленої композиції (0,05 г), внаслідок чого у даному випадку відсутній потенцюючий вплив на диклофенак натрію Композиція за варіантом 5 містить дозу диклофенаку натрію, більшу за його визначену терапевтичне активну дозу для заявленої композиції, і має небажану побічну дію Приклад 4 Протизапальну активність заявленої композиції оцінювали за ступенем впливу останньої на Варіант 4 г мас % 0 03 23,08 0 04 30,77 0 06 46,15 0 13 100,0 Варіант 5 г мас % 0 06 28,57 0 06 28,57 0 09 42,86 0 21 100,0 різні фази запалення (альтерацію, ексудацію, проліферацію), тобто за и антиексудативними, антиальтеративними та антипроліферативними властивостями у порівнянні з аналогічними властивостями окремо диклофенаку натрію та глюкозамшу пдрохлориду Досліди проводили на щурах Антиексудативні властивості всіх зазначених препаратів вивчали на моделі карагеншового набряку та токсичного набряку легенів, ацтиальтеративні властивості - на моделі скарифікованих ран, антипроліферативні на моделі "ватної" гранульоми [2] В усіх випадках дослідних тварин поділяли на 4 групи контрольну та - групи, ліковані заявленою композицією диклофенаку натрію з глюкозамшу пдрохлоридом (1 8) та окремо диклофенаком натрію і глюкозамшу пдрохлоридом Результати ДОСЛІДІВ наведені у таблицях 3-6 56750 10 Таблиця З Характеристика широти терапевтичної (протизапальної) дії заявленої композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну пдрохлоридом №п/ п 1 2 3 Протизапальна активність, ED50, мг/кг Препарат Заявлена композиція диклофенаку натрію з глюкозаміну пдрохлоридом Диклофенак натрію Глюкозаміну пдрохлорид LD50, мг/кг на МИШІХ ТІ* за протизапальною активністю Відносний ТІ за диклофенаком натрію 36,00(4,04)** 3850(31204570) 106,94 2,31 8,00 50,0*** 370(306-434) 46,25 1 >10000 * - ТІ - терапевтичний індекс** - EDso композиції, розрахована за диклофенаком натрію*** - ED20 При співставленні показників активності заявленої композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну пдрохлоридом (табл 3) видно, що за широтою ( протизапальної активності композиція в 2,31 рази перевершує диклофенак натрію Таблиця 4 Антиексудативні властивості заявленої композицму порівнянні з диклофенаком натрію та глюкозаміну пдрохлоридом Тварини, що вижили, % 100 0 Ваговий коефіцієнт 0,67±0,03 1,77±0,17 36,0 44 1,19±0,05 Диклофенак натрію 4,0 22 1,49±0,10 Глюкозаміну пдрохлорид 32,0 17 1,53±0,09 Умови досліду Доза мг/кг Інтакт Контроль Заявлена композиція диклофенаку натрію з глюкозаміну пдрохлоридом Р Активність, % р