Спосіб діагностики клінічних варіантів перебігу цукрового діабету 2 типу у опромінених осіб

Реферат: Спосіб діагностики клінічних варіантів перебігу цукрового діабету 2 типу у опромінених осіб шляхом визначення у сироватці крові хворих концентрації С-пептиду та проінсуліну. UA 79987 U (54) СПОСІБ ДІАГНОСТИКИ КЛІНІЧНИХ ВАРІАНТІВ ПЕРЕБІГУ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ У ОПРОМІНЕНИХ ОСІБ UA 79987 U UA 79987 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до радіобіології та ендокринології, і може бути використана для діагностики клінічних варіантів перебігу цукрового діабету (ЦД) в осіб, які зазнали дії іонізуючого випромінення (IB). Незважаючи на те, що після аварії на Чорнобильській АЕС вже минуло чверть століття, багато проблем, обумовлених її медичними наслідками, не тільки не втратили своєї значимості, але, навпаки, стали ще більш актуальними. Суттєве місце у збільшенні захворюваності населення, яке зазнало впливу факторів аварії, займають ендокринні порушення. Зокрема, серед учасників ліквідації наслідків аварії (УЛНА) і евакуйованих із зони відчуження у післяаварійні роки зареєстрована підвищена частота захворювань на ЦД порівняно із загальною популяцією [1, 2]. IB навіть в малих дозах (10-30 сГр) впливає на клітинні структури та біохімічні процеси, викликає порушення рецепторної взаємодії гормонів, сприяючи формуванню тканинної резистентності до них. Виходячи з цього, можна припустити, що іонізуюча радіація могла бути провокуючим фактором в розвитку ЦД 2 типу у осіб, які були задіяні на ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС, евакуйовані із міста Прип'ять і 30-кілометрової зони відчуження або мешкають на радіаційно забруднених територіях [3, 4]. Специфічним обов'язковим проявом захворювання є порушення вуглеводного обміну, що обумовлено наявністю відносного дефіциту інсуліну, який виникає внаслідок пошкодження механізмів перетворення проінсуліну в інсулін, передачі інсулінового сигналу до клітин-мішеней, а також підвищення швидкості катаболізму інсуліну, тобто одночасно існує два основних дефекти: інсулінорезистентність і відносна інсулінова недостатність [5-7]. "Золотим стандартом" у визначенні чутливості до інсуліну є еуглікемічний гіперінсуліновий клемп-тест, який був запропонований R. Andres и R.A. DeFronzo [8, 9]. Згідно з цією методикою пацієнту одночасно з інфузією інсуліну проводять інфузію глюкози для підтримання стабільного рівня глікемії. При зниженні рівня глюкози нижче базального швидкість інфузії глюкози підвищують і, навпаки, - при підвищенні рівня глюкози швидкість інфузії знижують. Загальна кількість глюкози, введена у певний час (індекс М), і є показником впливу інсуліну на метаболізм глюкози. Альтернативою для визначення інсулінорезистентності є спрощена модель клемп-тесту "мінімальна модель" аналізу частіше взятих зразків крові під час внутрішньовенного тесту толерантності до глюкози (FS IVGTT) [10]. За допомогою комп'ютерної обробки даних вираховується індекс чутливості до інсуліну. Результати, отримані за допомогою цього методу, повністю корелюють з даними, одержаними за методом клемпа в осіб без ЦД, проте його чутливість знижується у хворих на ЦД. Хоч ці методи вважаються найбільш точними, вони є трудомісткими та важкими у виконанні, потребують багато часу і частих досліджень зразків крові. Загалом вони є непридатними для широкого використання у клінічній практиці. Найбільш простим щодо виявлення інсулінорезистентності є спосіб визначення концентрації інсуліну у плазмі венозної крові натще, який найточніше характеризує інсулінорезистентність в осіб з нормоглікемією, але його прогностичне значення дещо менше в осіб із порушенням тесту толерантності до вуглеводів та хворих на ЦД, так як існуючі на теперішній час методи імунохімічного визначення інсуліну не дозволяють отримати повну картину дефекту у секреції цього гормону. При проведенні радіоімінологічного аналізу інсуліну можуть бути отримані некоректні результати за рахунок присутності у пробі фракції проінсуліну, що може досягати 50 % і більше [11-13]. Як прототип був вибраний спосіб, заснований на визначенні концентрації С-пептиду (Патент на винахід № 2004032225 України МПК G01 N33/68). Цей спосіб дозволяє найбільш точно встановити наявність гіперінсулінемії, що є критерієм інсулінорезистентності [14]. Це пов'язано з тим, що С-пептид не екстрагується із плазми крові печінкою, має лінійну кінетику і досить точно відображає секрецію інсуліну підшлунковою залозою. Проте поряд з незаперечними перевагами цей тест має суттєві недоліки. Насамперед визначення концентрації С-пептиду опосередкований метод, котрий свідчить про наявність або відсутність у хворого підвищеної продукції інсуліну, але при цьому не враховується концентрація проінсуліну, що не дозволяє достовірно оцінити саме функціональну активність β-клітин підшлункової залози. В основу корисної моделі поставлена задача створити спосіб визначення варіантів перебігу ЦД в залежності від переважаючої інсулінорезистентності і відносної інсулінової недостатності або з переважаючим дефектом секреції інсуліну з інсулінорезистентінстю, або без неї. Поставлену задачу вирішують тим, що визначають концентрацію проінсуліну та С-пептиду у сироватці крові хворих на ЦД 2, і від їх співвідношення визначається варіант перебігу захворювання. 1 UA 79987 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Теоретичним підґрунтям корисної моделі є те, що проінсулін є неактивним прогормоном, котрий звільнюється із β-клітин підшлункової залози і має дуже низьку біологічну активність, практично не впливає на рівень глікемії, але відображає високу потребу організму в інсуліні. Із прогормону в еквімолярних концентраціях утворюються активний інсулін і С-пептид. Загалом, визначення рівнів прогормону, самого гормону і його деривату характеризує процеси синтезу і деградації активного інсуліну, що має важливе значення для оцінки порушень вуглеводного метаболізму і встановлення ролі в цих порушеннях впливу іонізуючої радіації на β-клітини підшлункової залози. Вперше пропонується діагностика клінічних варіантів перебігу ЦД у опромінених осіб за допомогою визначення концентрації проінсуліну та С-пептиду у сироватці крові. Такий підхід є відмінним від вище охарактеризованих найближчих аналогів (прототипів). Цей спосіб дозволяє проводити динамічні спостереження на різних стадіях розвитку патологічного процесу, прогнозувати тяжкість перебігу захворювання, своєчасно застосовувати відповідні лікувальні та реабілітаційні заходи. Запропонований спосіб здійснюють таким чином. В осіб, які хворі на ЦД 2 типу та зазнали дії радіаційного чинника, натщесерце, у венозній крові визначаються концентрації С-пептиду та проінсуліну. У залежності від отриманих даних виділяються наступні варіанти перебігу ЦД 2 типу: з переважаючою інсулінорезистентністю на тлі гіперінсулінемії (варіант 1), з переважаючою інсулінорезистентністю на тлі нормоінсулінемії (варіант 2) та з переважаючою інсулінонедостатністю (варіант 3). Варіант 1 характеризувався комбінацією підвищених концентрацій проінсуліну та С-пептиду, варіант 2 - підвищеною концентрацією проінсуліну та нормальною концентрацією С-пептиду, варіант 3 - зниженою концентрацією проінсуліну та нормальною або зниженою концентрацією С-пептиду. До дослідження, що проводилось на базі відділення радіаційної ендокринології ДУ "Національного наукового центра радіаційної медицини НАМН України", залучено 69 осіб, хворих на ЦД. Рівень глікемії натще у них в середньому дорівнював 9,8±1,5 ммоль/л, рівень гліколізованого гемоглобіну (НbА1c) перевищував 7,5 % (8,1±1,6 %). Вік пацієнтів становив від 48 до 69 років, тривалість захворювання - від 1 до 25 років. Обстежені представлені УЛНА на ЧАЕС, які отримали дози опромінення у межах 0,25-0,9 Гр. (група І), мешканцями радіаційно забруднених територій з накопиченими (сумарними) поглинутими дозами за поаварійні роки 8,3 мГр (група II), групою порівняння, до якої увійшли мешканці м. Києва (група III). Вік обстежених, рівні глікемії натще, базальні концентрації гліколізованого гемоглобіну в групах достовірно не відрізнялись. Всім хворим були визначені концентрації проінсуліну, С-пептиду та їх співвідношення (див. таблицю). У залежності від концентрації проінсуліну та С-пептиду серед всіх хворих, які були залучені до дослідження, діагностовано вищенаведені варіанти перебігу захворювання. Встановлено, що серед УЛНА частіше зустрічався варіант 2 (78,9 %), у мешканців радіаційно забруднених територій і жителів м. Киева переважав варіант 1 (66,7 % та 81,3 %, відповідно), (див. графік). Таким чином, серед УЛНА на ЧАЕС, порівняно з мешканцями контамінованих територій та особами, котрі не зазнали дії радіаційного чинника, переважав такий варіант ЦД, що характеризується зниженою секрецією С-пептиду, порушенням конверсії проінсуліну в інсулін. Клінічно цей варіант захворювання характеризується відсутністю ожиріння ІІ-ІІІ ступеня, суттєвим збільшенням постпрандіальної глікемії, наявністю вираженої дисліпідемії, необхідністю застосування інсулінотерапії у вигляді моно- або комбінованого лікування для досягнення компенсації діабету. 2 UA 79987 U Таблиця 1 Показники,що характеризують стан вуглеводного обміну у хворих на ЦД 2 типу в залежності від варіантів перебігу захворювання (М±σ) Показник 1 n=29 глікемія натще, 10,4±2,1 ммоль/л постпрандіальна 12,2±3,1 глікемія, ммоль/л Hb A1c, % 7,5±1,2 С-пептид, пмоль/л 1043,0±518,2 проінсулін, пмоль/л 30,7±5,0 проінсулін/ С3,7±2,0 пептид, % 5 10 15 20 25 30 35 40 Варіанти 2 n=34 3 n=6 Р1-2 Р1-3 Р2-3 10,5±2,5 10,9±2,9 >0,05 >0,05 >0,05 11,4±3,2 11,8±2,3 >0,05 >0,05 >0,05 8,0±1,1 501,0±304,8 51,5±8,8 7,6±0,8 317,5±108,5 12,8±1,5 >0,05