Режими лікування базедоксифеном

1. Спосіб лікування або інгібування втрати кісткової тканини у ссавця, що потребує цього, який включає введення ефективної кількості базедоксифену відповідно до режиму з тривалими інтервалами, де вказаний режим введення з тривалими інтервалами являє собою режим із введенням у межах від кожного другого дня (через день) до одного разу на тиждень. 2. Спосіб за пунктом 1, в якому базедоксифен є ацетатом базедоксифену. 3. Спосіб за пунктом 2, в якому базедоксифен вводять один раз на тиждень. 4. Спосіб за пунктом 2, в якому базедоксифен вводять через день. 5. Спосіб лікування або інгібування остеопорозу у ссавця, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості базедоксифену згідно з режимом з тривалими інтервалами, де вказаний режим введення з тривалими інтервалами являє собою режим із введенням у межах від кожного другого дня (через день) до одного разу на тиждень. C2 2 (19) 1 3 85374 4 Даний винахід відноситься до режимів ввеспіврегуляторного білка [Pike, A.C.W., ΕΜΒΟ 1999, дення з тривалим інтервалом введення селектив18: 4608-4616; Shiau, A.K., Cell 1998, 95: 927-937]. ного модулятора естрогенових рецепторів базедоЯк згадано вище, ліганди ЕР історично були ксифену (1-[4-(2-азепан-1-ілетокси)бензил]-2-(4класифіковані як агоністи або антагоністи ЕР. Нагідроксифеніл)-3-метил-1H-індол-5-ол). справді існує континуум між цими типами дії, і звиКласично, естрогени, як відомо, є статевими чайно, деякі сполуки поводяться як агоністи естростероїдами, що впливають на репродуктивний генових рецепторів в деяких тканинах, так і тракт, які необхідні для розвитку вторинних статеантагоністи естрогенових рецепторів в інших ткавих ознак. Однак, естрогени більше не розгляданинах. Точна причина того, чому деяка сполука ються як суворо репродуктивні гормони, і розумінможе володіти клітиноспецифічною дією не з'ясоня їх дії на багато які системи органів значно вана, але було зроблене припущення про відмінвиросло за останні роки. Наприклад, незважаючи ність в конформації рецепторів і/або оточенні з на те, що гормонозаміщувальна терапія була споспіврегуляторних білків. чатку розроблена для полегшення припливів в Тамоксифен, що відноситься до питання, яке період менопаузи, показання для неї були розширозглядається, спочатку розроблений як ЕР антарені з включенням лікування вагінальної атрофії і гоніст для лікування раку молочної залози. Пізніше запобігання остеопорозу. Частково, завдяки велибуло виявлено, що нарівні з тим, що він є ЕР антакому числу жінок, які застосовують гормонозамігоністом при раку молочних залоз, він володіє ЕР щувальну терапію, накопичена множина даних, які агоністичною дією на кістки і матку [Jordan, C.V., рішуче кажуть про те, що естрогени володіють Breast Cancer Res. 1987, 4: 31-35]. Це несподіване сприятливою дією на багато які інші органи, вклювідкриття змішаної дії ЕР агоніста і антагоніста у чаючи сечовий міхур (поліпшення тонусу і зниженоднієї і тієї ж сполуки породило спроби розробити ня нетримання), товстий кишечник (зниження риінші селективні сполуки з поліпшеним профілем, і зику раку), головний мозок (поліпшена пізнавальна тепер тамоксифен відносяяь до «першого поколінздатність) і серцево-судинну систему (поліпшений ня СМЕР (SERM)» або називають «тканиноселекліпідний профіль, зниження ризику захворювання). тивним естрогеном» [McDonnell, D.P., J.Soc. Gyn. Естрогени можуть виявляти дію на клітини деInvest. 2000, 7: S10-S15; Goldstein, S.R., Human кількома шляхами, і найбільш добре охарактериReproduction Update 2000, 6:212-224]. зований механізм дії здійснюється шляхом їх взаРозробка ралоксифену (друге покоління ємодії з рецепторами (ЕР), що приводить до змін СМЕР), що спочатку мала на меті створити конкутранскрипції гена. До теперішнього часу відкрито ренцію тамоксифену на ринку препаратів для лікування раку молочних залоз, була перенаправлена два види ЕР: ЕРa і EPb. EP є факторами транскрипції, що активуються лігандами, і належать до на лікування і профілактику остеопорозу у жінок в постменопаузі. Доклінічні дані показали, що він суперсімейства ядерних гормональних рецепторів. зберігає кісткову тканину, знижує ЛПНЩ, холестеІнші представники цього сімейства включають прорин, демонструючи в той же час мінімальну естрогестеронові, андрогенні, глюкокортикоїдні і мінегенну дію на матку і молочні залози. Інші СМЕР, ралокортикоїдні рецептори. Розробка терапевтично придатних і селективвключаючи базедоксифен, знаходяться в цей час в розробці. них лігандів ЕР стала можливою не тільки через Даний винахід представляє режими введення значно поліпшене розуміння складності біології з тривалими інтервалами введення (рідше, ніж раз естрогенів, але також через широку різноманітна добу) для СМЕР базедоксифену (1-[4-(2ність лігандів ЕР, які були розкриті протягом цих років, деякі з них виявляють несподівану активазепан-1-ілетокси)бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3метил-1Н-індол-5-ол) або його фармацевтично ність. ЕР мають відносно велику і гнучку порожниприйнятної солі або проліків, зокрема ацетату бану для зв'язування [Anstead, G.M., Steroids 1997, зедоксифену, які змінюються в межах від введення 62: 268-303], яка може пристосовуватися до струкбазедоксифену на кожний другий день до введентурно різних лігандів. Ці ліганди включають стероня базедоксифену один раз на тиждень. їди (наприклад, 17b-естрадіол, естрон), фітоестроВідповідно до опису термін «режим введення з гени (наприклад, геністеїн, куместрол) і тривалим інтервалом» означає введення, що міксенобіотики (наприклад, поліхлоровані біфеноли). няється в межах від введення кожний другий день Традиційно, сполуки, що володіють приблизно до одного разу на тиждень. тією ж біологічною дією, що і 17b-естрадіол, найВідповідно до опису, термін «базедоксифен» більш сильний ендогенний естроген, називають означає базедоксифен, його фармацевтично при«ЕР агоністами». Ті сполуки, які, при введенні в йнятні солі і проліки, якщо він не модифікований комбінації з 17b-естрадіолом, блокують його дію, інакше в конкретну сіль або проліки. називаються «антагоністами ЕР». Отримання базедоксифену і його фармацевЗ деякого часу стало відомо, що естрогенові тично прийнятних солей [описано в патенті США рецептори приймають різні конформації, при зв'я5998402], який включений в опис у вигляді посизуванні лігандів. Однак наслідок і тонкість цих змін лання. Базедоксифену ацетат оцінювали в клінічз'ясовані тільки недавно. Тривимірні структури них випробуваннях, застосовуючи дозування 10, ЕРa і EPb були визначені шляхом спільної криста20 і 40мг/доба. На основі результатів цих випробулізації з різними лігандами, і чітко показали реповань прогнозується, що дози між 5 і 80мг/доба бузиціонування положення витка 12 в присутності дуть забезпечувати задовільні результати. антагоніста естрогенових рецепторів, який простоВластивість базедоксифену, що дозволяє усрово служить перешкодою білковим послідовноспішно застосовувати його при режимі тривалого тям, необхідним для взаємодії рецептора 5 85374 6 інтервалу між введениями дози була встановлена подвійної енергії [ДРА] для кожного щура виконупри фармакологічному випробуванні in vivo станвали таким чином: за п'ятнадцять хвилин перед дартним Гметодом, при якому оцінювали мінеравимірюваннями ДРА щурам робили анестезію за льну щільність кістки (МЩК), зміну ваги тіла і вагу допомогою внутрішньочеревинної ін'єкції 100мг/кг матки, застосовуючи базедоксифен ацетат як покетаміну [Bristol Laboratories, Syracuse, NY] і казову сполуку даного винаходу. У наступному 0,75мг/кг ацепромазину (acepromazine) [Aveco, нижче стисло описані використана методика і реFt.Dodge, IA]. Щура вміщували на акриловий стозультати, отримані при стандартній процедурі фалик під ДРА сканер, перпендикулярний його нармакологічного випробування. пряму; кінцівки витягували і прив'язували папероСамиць щурів Sprague Dawley CD з видалевою мотузкою до поверхні столика. Попереднє ними яєчниками (ovx) або з імітацією видалення сканування виконували при швидкості сканування, яєчників отримували через 1 день після хірургічнощо дорівнювала 50мм/сек. з дозволом сканування го втр учання з Taconic Farm (вага в інтервалі 2401,5мм´1,5мм для визначення ділянки, що пред275г). Їх вмішували по 3 або 4 щура/клітку в кімнаставляє інтерес в ПГК і L4. Застосовували програту з режимом 14/10 (світло/темрява) і забезпечумне забезпечення для невеликих об'єктів при вали їжею (корм для пацюків Purina 500) і водою швидкості сканування, що дорівнює 10мм/сек, з за їх бажанням. Лікування при всіх дослідженнях дозволом 0,5мм´0,5мм для кінцевих вимірювань починали через 1 день після надходження тварин, МЩК. Програмне забезпечення дозволяє оператоі дозу препарату вводили або кожний день, або ру визначити ділянку шириною 1,5см, яка покриває один раз на тиждень, як указано, протягом 6 тижвсю довжину L4. МЩК для відповідних сайтів рознів. Група підібраних за віком щурів, з імітацією раховували за допомогою програмного забезпеоперації, не одержуючі якого-небудь лікування, чення як функцію виснаження подвійного пучка служили як інтактна, що має насичений рівень ес(46,8КеВ і 80КеВ) рентгенівського випромінювання, трогенів контрольна група для кожного дослідженщо генерується джерелом під суб'єктом, і детектоня. Всі препарати для лікування готували в 1% ром, який рухається вздовж ділянки, що визначарозчині Твін 80 в нормальному фізіологічному розється, над суб'єктом. Дані для МЩК значень (вичині в певній концентрації, так що об'єм для лікуражених в г/см 2) і окремі картини сканування вання становив 0,1мл/100г ваги тіла. зберігали для статистичного аналізу. Через п'ять тижнів після початку лікування і за Через один тиждень після оцінки МЩК щурам один тиждень до припинення дослідження провопроводили евтаназію задушенням двоокисом вугдили оцінку мінеральної щільності кістки [МЩК]. лецю. Ма тки видаляли і проводили зважування. У МЩК проксимального відділу великої гомілкової наступних таблицях узагальнені результати, які кістки [ПГК] і четвертого поперекового хребця (L4) були отримані. У групи з імітацією не видаляли вимірювали у анестезованих щурів, використовуяєчники; у всіх інши х гр уп яєчники видаляли. У ючи абсорбціометр з рентгенографією подвійної таблиці, базедоксифену ацетат позначений як енергії [Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft. Atkins, WI]. БЗА. Вимірювання абсорбціометром з рентгенографією Вплив Імітація Носій БЗА 0,3мг/кг, 7 х/тиждень БЗА 0,3мг/кг, 1 х/тиждень БЗА 1,0мг/кг, 1 х/тиждень БЗА 3,0мг/кг, 1 х/тиждень N 8 8 8 8 8 8 МЩК а цілого 681,96±10,5* 550,51±20,8 604,33±18,6* 556,56±20,5 562,90±7,7 589,36±10,9 Трабекулярна МЩКа 552,71±16,8* 359,93±27,8 425,90±26,3* 361,93±34,5 353,03±15,7 427,00±10,0* D вагиb тіла 47,4±4,6* 91,6±9,3 60±5,6* 80,5±2,0 71,3±4,8* 59,3±7,0* Вага матки 594,0±73,0* 99,7±5,1 140,3±6,3 131,3±7,0 149,9±5,0 127,3±10,9 а Середнє (мг/см 3) ±СКП Середнє (г)±СКП З Середнє (мг)±СКП *р