Фармацевтична композиція, яка містить антибіотик, триазол і кортикостероїд

1. Фармацевтична композиція для лікування інфекційних захворювань вух у тварин, яка містить орбіфлоксацин або одну з його фармацевтично прийнятних солей; фунгіцидно ефективну кількість фармацевтично прийнятної сполуки триазолу, моногідрат фуроату мометазону та принаймні один фармацевтично прийнятний носій, причому зазначена композиція є суспензією. 2. Композиція за п. 1, в якій моногідрат фуроату мометазону присутній в кількості принаймні приблизно 0,01 %. 3. Композиція за п. 1, в якій орбіфлоксацин присутній в кількості щонайменше приблизно 0,1 %. 4. Композиція за п. 1, в якій фунгіцидно ефективна кількість фармацевтично прийнятної сполуки триазолу складає принаймні 0,01 %. 5. Композиція за п. 4, в якій фармацевтично прийнятною сполукою триазолу, що міститься в фунгіцидно ефективній кількості, є посаконазол. 6. Фармацевтична композиція для лікування інфекційних захворювань вух у тварин, яка містить хі C2 2 (19) 1 3 89793 4 тить гентаміцину сульфат, USP, клотримазол, USP Короткий зміст винаходу та мометазону фуроату моногідрат. Таким чином, винахід розкриває фармацевтиПроблема, пов'язана з цими продуктами, сточні композиції для лікування інфекцій у тварин, які сується потенційної ототоксичності, пов'язаної з містять орбіфлоксацин або одну з його фармацеваміноглікозидами, що часто використовуються в тично прийнятних солей; фунгіцидно ефективну таких продуктах. Відповідно, існує необхідність в кількість сполуки, представленої наступною хімічновій комбінації продуктів для лікування інфекцій у ною структурною формулою І: тварин, які б не мали цих недоліків. мометазону фуроату моногідрат та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, де згадана композиція є суспензією. Також описуються фармацевтичні композиції для лікування інфекції у тварини, яка містить орбіфлоксацин або одну з його фармацевтично прийнятних солей; фунгіцидно ефективну кількість фармацевтично прийнятної сполуки триазолу, мометазону фуроату моногідрат та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, де згадана композиція є суспензією. Детальний опис винаходу Представлений винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування інфекцій у тварин, яка містить орбіфлоксацин або одну з його фармацевтично прийнятних солей; фунгіцидно ефективну кількість сполуки, представленої наступною хімічною структурною формулою І: мометазону фуроату моногідрат та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, де згадана композиція є суспензією. Мометазону фуроату моногідрат є синтетичним стероїдним гормоном в сімействі глюкокортикоїдів. Глюкокортикоїдні гормони є потенційними протизапальними агентами. Вони також проявляють протисвербіжну та судинозвужувальну дію. Вони використовуються як місцевий засіб при лікуванні кортикостероїд-залежних дерматозів, таких як псоріаз та атопічний дерматит. Мометазону (R) фуроат, активний компонент ELOCON лосьйону, крему та мазі, є антизапальним кортикостероїдам, який має хімічну назву 9,2-дихлор-11(бета), 17дигідрокси-16(альфа)-метилпрегна-1,4-дієн-3,20діон 17-(2 фуроат). Він практично нерозчинний у воді; злегка розчинний у метанолі, етанолі та ізопропанолі; розчинний в ацетоні та хлороформі; і повністю розчинний у тетрагідрофурані. Його кое фіцієнт розподілення між октанолом та водою становить більше, ніж 5000. Мометазон може існувати в різних гідратованих, кристалічних та енантіомерних формах, наприклад, у вигляді моногідрату. Цей продукт виробляється корпорацією ScheringPlough Corporation, Kenilworth, New Jersey. Мометазону фуроату моногідрат може міститися в кількості від 0,01 до приблизно 1%, переважно близько 0,1%. Інші кортикостероїди для застосування в даному винаході включають дексаметазон, бутоксикарт, рофлепонід, будезонід, дефлазакорт, циклезонід, флутіказон, беклометазон, бетаметазон, флуоцінолон, преднізон, преднізолон, лотепреднол або триамцінолон. Представлений винахід в подальшому стосується стабільних композицій, які містять фунгіцидно ефективну кількість мікронізованої сполуки, представленої хімічною структурною формулою І: 5 Патент США № 5,661,151 описує сполуку формули І та її фунгіцидну активність проти широкого спектру грибків, таких як Aspergillis, Candida, Cryptococcus, Fusarium, та інших умовнопатогенних грибків. Патенти США № 5,834,472 і 5,846,971 описують фармацевтичні композиції для оральних капсул сполуки структурної формули І, які наносяться на інертні гранули разом із зв'язуючим. Цей продукт виробляється корпорацією Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey. Посаконазол може міститися в кількостях від приблизно 0,01% до приблизно 1%, переважно близько 0,11%. Інші фунгіцидні сполуки триазолу для застосування в представленому винаході включають вориконазол, кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, саперконазол, нетіконазол, оксиконазол, ізоконазол, сулконазол, терконазол, тіоконазол та/або їх фармацевтично прийнятні солі. Орбіфлоксацин є ефективним, синтетичним антибактеріальним агентом широкого спектру дії, який відноситься до похідних хінолонових карбонових кислот. Він безпечний і ефективний для контролю за протіканням у собак та котів захворювань, пов'язаних з бактеріями, чутливими до орбітокацину. Хінолон та його похідні, придатні для застосування згідно з винаходом, включають, але не обмежуються ними, орбіфлоксацин, ципрофлоксацин, данофлоксацин, еноксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, налідиксинова кислота, норфлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин, марбофлоксацин, енрофлоксацин, ібафлоксацин, гареноксацин, Т-3811М1, Т3811М4, T3811M6, гатіфлоксацин, геміфлоксацин, моксифлоксацин, дифлоксацин, руфлоксацин, прадофлоксацин і тровафлоксацину мезилат та/або їх метаболіти. Інші хінолони, придатні для застосування згідно з винаходом, описані в WO 96/16055, опубл. 30 травня 1996; патенті США № 5,104,868, виданому 14 квітня 1992; патенті США № 5,496,947, виданому 5 березня 1996; патенті США № 5,498,615, виданому 12 березня 1996; патенті США № 5,770,597, виданому 23 червня 1998; патенті США № 5,840,333, виданому 24 листопада 1998; патенті США № 5,672,600, виданому 30 вересня 1997; патенті США № 5,491,139, виданому 13 лютого 1996; патенті США № 5,530,116, виданому 25 червня 1996 та патенті США № 5,646,163, виданому 8 липня 1997, всі включені в заявку як посилання. Хінолонові сполуки, придатні для застосування згідно з представленим винаходом, містяться в кількості від приблизно 0,01% до приблизно 30% від маси фармацевтичної композиції згідно з пред 89793 6 ставленим винаходом. Переважно, хінолінові сполуки, придатні для практичного застосування згідно з представленим винаходом, містяться в кількості від приблизно 0,1% до приблизно 10% від маси фармацевтичної композиції. Більш переважно, хінолінові сполуки, придатні для практичного застосування згідно з представленим винаходом, містяться в кількості від приблизно 0,5% до 5% від маси фармацевтичної композиції. Орбіфлоксацин може міститися в кількостях від приблизно 0,1% до приблизно 10%, переважно близько 1%. Фтормісткі аналоги антибіотиків хлорамфеніколу та тіамфеніколу, як було показано, мають антибіотичну активність, як проти організмів, чутливих до хлорамфеніколу та тіамфеніколу, так і резистентних до них. Див. Schafer, T.W. та ін., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties," (Нові фтормісткі аналоги хлорамфеніколу та тіамфеніколу: Антибактеріальні та біологічні властивості) в CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE th th PROCEEDINGS OF THE 11 ICC AND THE 19 ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, 444-446. Приклади таких сполук та способи їх одержання описані та охороняються патентом США № 4,235,892. Медична наука все більше занепокоюється перенесенням резистентності до бактеріальних інфекцій тваринам, коли антибіотики, що є придатними для лікування людей, призначаються домашнім тваринам. Оскільки антибіотики з групи хлорамфеніколу нечасто використовується для лікування людей, його похідні особливо придатні для ветеринарного застосування. Особливу увагу привертають 3-фтор, 3деокси-похідні формули: в якій R є групою, вибраною з ряду, який включає метил або етил, або їх галогеновані похідні, дигалогенодейтеріометил, 1-галогено-1-дейтеріоетил, 1,2-дигалогено-1-дейтеріоетил, азидометил та метилсульфонілметил; кожний з X та X' є групою, незалежно вибраною з ряду, який включає NO2, SO2R1, SOR1, SR1, 7 89793 8 SONH2, SO2NH2, SONHR1, SO2NHR1, COR1, OR1, утворює кислотно-адитивну сіль з аміном (наприR1, CN, галоген, водень, феніл та феніл, заміщеклад, N-триметиламінова сіль D-(трео)-1-пний галогеном, NO2, R1, OR1, PO2R1, CONHR1, нітрофеніл-2-дихлорацетамідо-3-фтор-1NHR1, NR1R2, CONR1R2 або OCOR1, де кожний з пропілгемісукцинату). Також сюди належать кисR1 та R2 є групою, незалежно вибраною з ряду, лотно-адитивні солі, утворені між мінеральними який включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, буабо органічними кислотами та аміном в амінокистил, трет-бутил, ізобутил та феніл; лотних естерних сполуках Формули І (наприклад, Ζ означає водень або ацильну групу вуглеводгідрохлорид D-(трео)-1-п-нітрофеніл-2невої карбонової кислоти (переважно вуглеводнедихлорацетамідо-3-фтор-1-пропілгемісукцинату). вої дикарбонової кислоти), що має до 16 атомів До фармацевтично прийнятних катіонних совуглецю, або ацильну групу амінокарбонової кислей двоосновних карбоксилатних естерів, що охолоти, яка має до 12 атомів вуглецю; та фармацевплюються Формулою І, належать солі лужних та тично прийнятні солі згаданих ацильних груп. лужноземельних металів (наприклад, натрію, каДо галогенованих груп, що розглядаються для лію, кальцію, алюмінію) та солі з амінами, такими залишку R у Формулі І, належать моно-, ди- та як триалкіламіни, прокаїн, дибензиламін, Nтрифтор-, моно-, ди- та трихлор-, моно- та дибромбензил-бета-фенетиламін, Ν,Ν', та йодометильна групи, а також моно- та дифтордибензилетилендіамін, N-(нижчий)алкілпіперидини , моно- та дихлор-, моно- та дибром-, та йодоети(наприклад, N-етилпіперидин) та N-метилглюкамін. льна групи, в яких галогенові замісники переважно Переважно R є галогенованим похідним метизнаходяться на атомі вуглецю, розташованому в лу або етилу, Ζ є воднем, X є фенілом, COR1 або альфа-положенні до карбонільної групи. Сюди SO2R1, R1 є метилом, а X' є воднем. Найбільш петакож включені дигалогеноалкільні групи, в яких реважно R є СНСІ2 або CHF2. обидва галогени переважно зв'язані з атомом вугПереважною антибіотичною сполукою є флолецю, що знаходиться в альфа-положенні до каррфенікол (D-(трео)-1-п-метилсульфонілфеніл-2бонільних груп, наприклад, такі групи як фторхдихлорацетамідо-3-фтор-1-пропанол). Іншою пелор-, фторбром- та хлорбромметил та -етил, а реважною антибіотичною сполукою є D-(трео)-1-птакож тригалоген-метильні групи, такі як дихлорфметилсульфонілфеніл-2-дифторацетамідо-3-фтортор- та дифторхлорметил. 1-пропанол. Способи одержання цих переважних Також до сполук Формули І належать естерні антибіотичних сполук та проміжних сполук, викопохідні, наприклад, 1-карбоксилати Формули І, в ристовуваних в цих способах, описані в патентах якій Ζ є ацильною групою карбонової кислоти, яка США №№ 4,311,857; 4,582,918; 4,973,750; має до 16 атомів вуглецю, і яка може бути насиче4,876,352; 5,227,494; 4,743,700; 5,567,844; ною, ненасиченою, з лінійним або розгалуженим 5,105,009; 5,382,673; 5,352,832 та 5,663,361. ланцюгом, аліфатичною, циклічною, циклоІншими переважними антибіотиками є тетрааліфатичною, ароматичною, арил-аліфатичною цикліни. Особливо переважними є хлортетрацикабо алкіл-ароматичною і може бути заміщеною лін і окситетрациклін. гідроксилом, алкоксильною групою, що містить від Також в даному винаході використовуються 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксилом, NO2, NHR1, сполуки, такі як амоксицилін, ампіцилін, ампіциліну NR1R2, SR1, SOR1 або галогеном, де R1 і R2 є татригідрат, аміпіциліну натрієва сіль, апалцилін, кими як визначено вище. аспоксицилін, азлоцилін, бакампіцилін, карбеніциІншими антибактеріально активними естернилін, карбеніциліну натрієва сіль, карфецилін, карими похідними Формули І є похідні, в яких Ζ є ациндацилін, циклацилін, клоксациліну натрієва сіль, льною групою амінокислоти, яка має до 12 атомів клоксациліну бензатин, диклоксацилін, диклоксавуглецю і яка може бути насиченою, ненасиченою, циліну натрієва сіль, флуклоксацилін, гетацилін, з лінійним або розгалуженим ланцюгом або цикліленампіцилін, мецилінам, метампіцилін, метицичною, яка може містити ароматичні групи та може лін, мезлоцилін, нафцилін, нафциліну натрієва бути заміщеною гідроксильними групами. сіль, оксацилін, пеніцилінова кислота, пеніцилін G, Переважні естерні похідні включають похідні пеніциліну G бензатин, пеніциліну G калієва сіль, двоосновних карбоксилатів, наприклад, 1пеніциліну G натрієва сіль, пеніцилін V, фенетицисукцинатні та 1-пальмітатні естери, які утворюють лін, фенетициліну калієва сіль, піперацилін, піпеводорозчинні, фармацевтично прийнятні катіонні рациліну натрієва сіль, півампіцилін, сулбеніцилін, солі, наприклад, натрієві або калієві солі, а також султаміцилін, талампіцилін, тикарцилін, цефаклор, солі з амінами, наприклад, триметиламіном. Також цефадроксил, цефадроксилу моногідрат, цефамаперевага надається естерним похідним амінокисндол, цефамандолу літієва сіль, цефамандолу лот, що утворюють водорозчинні, фармацевтично нанфат, цефамандолу натрієва сіль, цефазафлур, прийнятні кислотно-адитивні солі з мінеральними цефазедон, цефазолін, цефазоліну натрієва сіль, або органічними кислотами, наприклад, кислотноцефклідин, цефдинір, цефепім, цефетамет, цефікадитивні солі гідрохлоридної або сірчаної кислоти, сим, цефлупренам, цефменоксим, цефметазолу або бурштинової кислоти. натрієва сіль, цефодизим, цефоніцид, цефопераТаким чином, в даному контексті термін "фарзон, цефоперазону натрієва сіль, цефоранід, цемацевтично прийнятні солі" включає солі, в яких фоселіс, цефотаксим, цефотаксиму натрієва сіль, кислотний водень в двоосновних карбоксилатних цефотіам, цефозопран, цефпимізол, цефпимізолу естерах згідно з даним винаходом замінений на натрієва сіль, цефпірамід, цефпіром, цефподоккатіон (наприклад, D-(трео)-1-п-нітрофеніл-2сим, цефпрозил, цефхіном, цефроксадин, цефсудихлорацетамідо-3-фтор-1-пропілгемісукцинат лодин, цефсулодину натрієвої солі гідрат, цефтанатрію), а також солі, в яких кислотний водень зидим, цефтазидиму пентагідрат, цефтезол, 9 89793 10 цефтибутен, цефтіолен, цефтизоксим, цефтриакіншою переважною антибіотичною сполукою є сон, цефтриаксону динатрієва сіль, цефтриаксону тилмікосин. Тилмікосин є макролідним антибіотинатрієва сіль, цефуроксим, цефузонам, цефасетком, який хімічно визначається як 20-дигідро-20рил, цефалексин, цефалоридин, цефалоспорин С, деокси-20-(цис-3,5-диметилпіперидин-1цефалотин, цефалотину натрієва сіль, цефапірин, іл)десмікосин і який, як повідомляється, описаний цефапірину натрієва сіль, цефрадин, лоракарбеф, в патенті США № 4,820,695. Також в патенті США цефбуперазон, цефокситин, цефокситину натрієва № 4,820,695 описується водна композиція для сіль, цефмінокс, цефметазол, цефотетан, або поін'єкцій, яка містить 50% (за об'ємом) пропіленгліодинці, або в комбінації з інгібіторами бетаколю, 4% (за об'ємом) бензилового спирту та від лактамази, такими як клавуланова кислота, клаву50 до 500 мг/мл активного інгредієнту. Тилмікосин ланат калію, сульбактам, йодопеніциланова кисможе бути присутнім у вигляді основи, або у вилота, 6-бромпеніциланова кислота, оліванова кисгляді фосфату. Тилмікосин, як було виявлено, є лота і тазобактам. придатним для лікування респіраторних інфекцій, Також в даному винаході використовуються особливо гемолітичних інфекцій, викликаних макролідні антибіотики, такі як азитроміцин, бреPasteurella, у великої рогатої худоби, при введенні фелдін, кларитроміцин, еритроміцин, еритроміцийого шляхом ін'єкцій протягом 4-денного періоду ну естолат, еритроміцину етилсукцинат, еритромілікування. цину стеарат, йосаміцин, кітасаміцин і Іншим придатним антибіотиком для використулатроміцин. тання в представленому винаході є тулатроміцин. Тулатроміцин має наступну хімічну структуру: Тулатроміцин може бути ідентифікований як 1окса-6-азациклопентадекан-15-он, 13-[[2,6дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-4-С[(пропіламіно)метил]--L-рибогексопіранозил]окси]-2-етил-3,4,10-тригідрокси-3,5,8,10,12,14гексаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламіно)-D-ксилогексопіранозил]окси]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). Тулатроміцин може бути одержаний у відповідності з методикою, викладеною в публікації заявки на патент США № 2003/0064939 А1, яка включена як посилання у всій своїй повноті. Тулатроміцин може бути присутнім в дозованих формах для ін'єкцій в концентраціях в межах від приблизно 5,0% до приблизно 70% за вагою. Тулатроміцин найбільш бажано призначати в дозах від приблизно 0,2 мг на кг ваги тіла на день (мг/кг/день) до приблизно 200 мг/кг/день в однократній або розподілених дозах (тобто, від 1 до 4 доз на день), і більш переважно 1,25; 2,5 або 5 мг/кг один або два рази на тиждень, хоча неодмінно будуть відбуватися зміни в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого належить лікувати. Тулатроміцин може бути присутнім в дозованих формах для ін'єкцій в концентраціях в межах від приблизно 5,0% до приблизно 70% за вагою. Існує п'ять аргументів на користь того, чому цей продукт для лікування захворювань вух, який призначений для застосування на домашніх тваринах, є новим. Фторхінолоновий антибіотик (Орбіфлоксацин) не використовувався в такому типі продукту раніше (хоча він наявний в продажу у формі таблеток для лікування інфекцій сечовивід них шляхів у собак). Крім того, звичайним антибіотиком в цьому розділі медицини є гентаміцин (або інші аміноглікозиди), з яким пов'язано збільшення випадків глухоти, особливо у собак. Таким чином, слід очікувати, що цей продукт має кращий профіль безпеки. Антизапальним лікарським засобом переважно є мометазон. Цей перший представник в класі кортикостероїдів. Таким чином, слід очікувати, що цей продукт буде безпечнішим, ніж інші місцеві кортикостероїдні препарати, використовувані на даний час у ветеринарній медицині. Фунгіцидним лікарським засобом переважно є посаконазол, засіб з 10-400-кратною фунгіцидною активністю в порівнянні з традиційними фунгіцидними сполуками, використовуваними у ветеринарній медицині, такими як клотримазол, міконазол, ністатин. Це буде першим застосуванням триазольного фунгіцидного засобу у ветеринарній медицині. Комбінація для такого запропонованого продукту для лікування захворювань вух є новою. Продукт застосовується лише один раз на день. В підсумку, підставоюдля застосування централізованої процедури є: - Новий антибіотик в препараті для лікування захворювань вух без ототоксичності, характерної для аміноглікозидів, часто використовуваних в таких продуктах; - Новий кортикостероїд з- кращим профілем безпечності порівняно з іншими кортикостероїдами, використовуваним в препаратах для лікування захворювань вух; 11 89793 12 - Ефективний триазольний фунгіцидний засіб; її солі, хлорбутанол, бензиловий спирт, тімеросал, - Нова комбінація трьох лікарських засобів, ацетат та нітрат фенілртуті, нітромерсол, хлорид описаних вище; бензалконію, хлорид цетилпіридинію, метилпара- Застосування один раз на день. бен і пропілпарабен. Особлива перевага надаєтьПри необхідності до представленої композиції ся сорбіновій кислоті. Композиції представленого можуть додаватися інші інертні інгредієнти. Такі винаходу загалом містять від 0,01% до 5% консерінгредієнти включають консерванти, хелатні агенвантів. ти, антиоксиданти та стабілізатори. Приклади конПереважні агенти підвищення в'язкості вклюсервантів включають метил п-гідроксибензоат (мечають, але не обмежуються ними, метилцелюлозу, тилпарабен) та пропіл п-гідроксибензоат натрійкарбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілме(пропілпарабен). Приклади хелатних агентів вклютилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, альгінат чають едетат натрію. Приклади антиоксидантів натрію, карбомер, повідон, гуміарабік, гуарову включають бутилований гідроксианізол та натрійсмолу, ксантанову смолу і трагакант. Особливо монотіогліцерол. переважними є метилцелюлоза, карбомер, ксанДля того, щоб одержати суспензійні композиції танова смола, гуарова смола, повідон, натрійкарзгідно з винаходом носій(ї) або частину носія(їв) боксиметилцелюлоза та силікат магнію-алюмінію. додають до посудини для змішування, з наступним Композиції представленого винаходу містять від додаванням ексціпієнтів та активних речовин, що 0,1% до 5% агентів в'язкості. залишилися. Добавки, такі як зазначено вище, Особливо переважним загущувальним агенможуть також вводитися до посудини і змішуватитом є Plastibase 5OW: Він виробляється компанією ся з утворенням композиції (порядок додавання не Bristol-Myers Squibb під назвою Plastibase® 5OW і є важливим). містить 5% поліетилену в 95% мінеральному масКомпозиції можуть вводитися один раз на день лі. Поліетилен є інертним вуглеводнем з великою або у вигляді розподілених багатократних доз. молекулярною масою та високою температурою Часто для лікування інфекції достатнім буде лише плавлення. Він використовується як загущувальоднієї дози. В деяких обставинах для лікування ний агент для підвищення в'язкості мінерального тварини буде необхідним введення однієї дози з масла. Інші переважні загущувальні агенти вклюнаступним повторним дозуванням через 48 годин. чають карбоксивінілові полімери, карагенан, гідроАльтернативно, лікування препаратом може здійсксиетилцелюлозу, лапоніт та водорозчинні солі нюватися один раз на день протягом періоду до 7 етерів целюлози, такі як натрійкарбоксиметилцеднів. Конкретна доза буде залежати від стадії та люлоза та натрійкарбоксиметилгідроксиесерйозності інфекційного захворювання, чутливостилцелюлоза. Також можуть використовуватися ті інфікованого організму до композиції та індивінатуральні смоли, такі як камедь карайї, ксантанодуальних характеристик виду тварини, яку необва смола, гуміарабік та трагакантова камедь. Як хідно лікувати, що буде оцінюватися фахівцем в компонент загущувального агенту може викорисданій галузі. товуватися колоїдний силікат магнію-алюмінію або Як зазначалось вище, фармацевтично прийнвисокодисперсний діоксид кремнію. ятні ексціпієнти включають, але не обмежуються Рідкі фармацевтичні композиції зазвичай місними, смоли, наповнювачі, зв'язувальні речовини, тять рідкий носій, такий як вода, вазелін, тваринні мастильні речовини, розчинники, ковзні засоби, або рослинні масла, мінеральне масло або синтедезінтегранти, співрозчинники, поверхнево-активні тичне масло. До складу можуть бути включені фіречовини, консерванти, буферні системи, барвнизіологічний сольовий розчин або гліколіз, такі як ки або пігменти фармацевтичного класу та агенти, етиленгліколь, пропіленгліколь або поліетиленгліщо підсилюють в'язкість. коль. Такі композиції та препарати зазвичай місПереважні буферні системи ексціпієнти вклютять щонайменше 0,1 ваг.% сполуки. чають, але не обмежуються ними, NaOH, оцтову, Переважна група загущувальних або желатиборну, вугільну, фосфорну, бурштинову, малеїнонувальних, або суспендувальних агентів включає ву, винну, лимонну, бензойну, молочну, гліцериногрупу гомополімерів акрилової кислоти, зшитих ву, глюконову, глутарову і глютамінову кислоти та алкіловим етером пентаеритриту або алкіловим їх натрієві, калієві та амонієві солі. Фармацевтична етером сахарози, або карбомери. Карбомери викомпозиція згідно з представленим винаходом пускаються компанією В. F. Goodrich як серія прозазвичай містить від 0,1% до 20% буферних сисдуктів під торгівельною маркою Carbopol®. Особтем. лива перевага надається Carbopol 934, 940, 941, Переважні поверхнево-активні речовини 956 та їх сумішам. Співполімери лактидних та глівключають, але не обмежуються ними, поліоксиеколідних мономерів, співполімер, що має молекутиленові естери сорбіта та жирних кислот, поліоклярну масу в інтервалі від приблизно 1,000 до сиетиленмоноалкілові етери, моноестери сахароприблизно 120,000 (середньочислову), є придатзи та ланолінові естери та етери, алкілсульфатні ними для доставки активних речовин. Ці полімери солі, натрієві, калієві та амонієві солі жирних кисописані в патенті США № 5,198,220, виданому 30 лот. березня, 1993 та патенті США № 5,242,910, видаПереважні консерванти включають, але не ному 7 вересня, 1993, обидва на ім'я Damani, та в обмежуються ними, фенол, алкілові естери парапатенті США № 4,443,430, на ім'я Mattei, виданому гідроксибензойної кислоти, сорбінову кислоту та 17 квітня, 1984. метилпарабен, о-фенілфенолбензойну кислоту та 13 89793 14 Можуть використовуватися загущувальні агенПриклад 1 ти в кількості від приблизно 0,1% до приблизно 15%, переважно від приблизно 2% до приблизно Інгредієнт мг/г 10%, більш переважно від приблизно 4% до прибОрбіфлоксацин мікронізований 10,0* лизно 8%, від загальної маси композиції. Більш Мометазону фуроату моногідрат 1,0** високі концентрації можуть використовуватися для мікронізований саше, неабразивних гелів та субгінгівальних гелів. Посаконазол мікронізований 1,0*** Композиції представленого винаходу можуть Мінеральне масло USP (40 685,0 необов'язково містити лактозу, манніт, сорбіт, триПластифікований вуглеводневий q.s. до 1,0 г**** основний фосфат кальцію, двоосновний фосфат гель - мазева основа (Piastibase кальцію, здатний до пресування цукор, крохмаль, 50W) сульфат кальцію, декстро- та мікрокристалічну целюлозу, стеарат магнію, стеаринову кислоту, Діюча кількість орбіфлоксацину визначається тальк, колоїдний двооксид кремнію, натрійкрохмана основі досліджень та вмісту вологи в партії, яка льгліколят, кросповідон, кроскармелозу натрію та повинна використовуватися. Діюча кількість момемікрокристалічну целюлозу, гуміарабік, трагакант, тазону фуроату моногідрату визначається на осгідроксипропілцелюлозу, попередньо желатинізонові досліджень та вмісту вологи в партії, яка пований крохмаль, желатин, повідон, етилцелюлозу, винна використовуватися. Діюча кількість гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцепосаконазолу визначається на основі досліджень люлозу та метилцелюлозу. та вмісту вологи в партії, яка повинна використоПредставлений винахід більш конкретно опивуватися. Композиція може бути одержана за месується наступним прикладом, який наведений тодиками, відомими фахівцеві в цій галузі. лише з метою ілюстрації, оскільки численні модиХоча певні переважні втілення були описані фікації та видозміни будуть цілком зрозумілими тут, фахівцям, до яких цей винахід має відношендля фахівця в даній галузі. ня, буде зрозумілим, що видозміни та модифікації описаних втілень можуть бути здійснені без відхилення від духу та об'єму винаходу. Відповідно, припускається, що винахід буде обмежуватися лише до ступеня, визначеного формулою винаходу та застосовуваними нормами законодавства. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601