Антидисритмічні агенти для лікування тазового болю, що призначаються вагінально

1. Застосування лідокаїну і фармацевтично прийнятного біоадгезивного носія тривалого вивільнення у виробництві ліків, призначених для вагінального введення для послаблення болю при маточній дисритмії, коли лідокаїн присутній в концентрації від 2 % до 12,5 % за вагою. C2 2 (19) 1 3 90077 4 тю через серйозність болю. Тазовий біль може лікування або запобігання при хронічному тазовотакож викликатися тазовими зараженнями і хворому болю. бами сечового тракту або кишечника. Дисменорею пов'язують з болем, звичайно Безплідність також може бути пов'язана з мазв'язаним з менструальним циклом, і яка може точними дисритмічними умовами, включаючи дисбути первинною або вторинною. Більшість жінок менорею. Дивіться, наприклад, заявку на патент відчувають первинну дисменорею деякий час проСША, №10/089,796. Маточні дисритмії можуть тягом їх життя. Біль викликає судому або загоствпливати на швидке розповсюдження сперми, тарюється принаймні декілька перших днів менструким чином впливаючи на запліднення. Скорочення ального періоду. Він може віддаватись у спині, жіночого тракту (матки і фаллопієвих труб) виклистегнах, або глибоко в тазі. В деяких випадках відкають наявність первинного рушія, що забезпечує бувається нудота або блювання. Вторинна дисмешвидке розповсюдження сперми від шийкової обнорея може проявлятися завдяки ендометріозісу ласті до периферичного кінця труб, де відбуваєтьабо шийковому стенозу або, якщо це пов'язано з ся запліднення. Зворотні маточні скорочення песильним менструальним потоком, фіброїдам, анрешкоджають цьому нормальному механізму деноміозісу, або великими ендометальними полірозповсюдження. пами. Хронічний тазовий біль є звичайним у жінок в Для того, щоб забезпечити місцеву або регіогрупі репродуктивного віку. Це викликає непраценальну блокаду протягом тривалого періоду, клініздатність та нездужання і приводить до істотних чні лікарі в даний час вводять місцеві анестезуючі витрат на охорону здоров'я. Усюди жінка має призасоби, що призначаються через катетер або близно 5% ризику наявності хронічного тазового шприц в місце, де біль має блокуватися. Це вимаболю за деякий період часу протягом життя. У пагає повторного введення, де біль має блокуватися цієнтів з попереднім діагнозом тазової запальної за період більший, ніж один день, або як кулька, хвороби цей ризик збільшений вчетверо до прибабо через присутній катетер, сполучений з насолизно 20%. Недавні епідеміологічні дані Сполучесом вливання. Ці методи мають недолік потенційних Штатів показали, що 14,7% жінок в репродукного спричинення необоротного ушкодження нертивному віці повідомляють про хронічний тазовий вів або оточуючих тканин завдяки коливанням біль. В сумі, 15% цих жінок з хронічним тазовим концентрації і високого рівня анестезуючого засоболем повідомляють про втрачений робочий час і бу. Крім того, анестезуючий засіб, що вводиться 45% повідомляють про зменшення робочої продутакими методами, є в цілому необмеженим в зактивності. В Сполучених Штатах 10% амбулаторзначеній області, не доставляється в лінійній, безних гінекологічних консультацій направлені на перервній формі. У всіх випадках, знеболювання хронічний тазовий біль і 40% лапароскопій вияврідко триває довше, ніж від шести до дванадцяти ляють хронічний тазовий біль. годин, звичайно від чотирьох до шести годин. У Патогенез хронічного тазового болю є недовипадку з насосом, лінійні вливання є утрудненими статньо зрозумілим. Часто, дослідження лапаросчерез положення і безпеку, пацієнт обмежується, копією може виявити ендометріозіс, м'якозаморожуючи рухливість і, коли пацієнт є малюком помірний, або може не виявити ніякого очевидного або розумово ослабленим, може випадково від'єприводу для болю. Є окремі можливі пояснення днатись насос. для хронічного тазового болю, включаючи невиявПатент США, №5,700,485 розкриває метод і лений больовий синдром кишки, судинну гіпотезу, пристрій для введення місцевого; анестезуючого де біль є результатом тазових вен, в яких потік засобу, поєднаного з полімером, що біорозкладакрові помітно зменшений і таким чином впливаючи ється, з'єднаним з мікросферами. Пролонговане на функціонування спинного мозку і головного мовивільнення анестезуючого засобу досягається за зку, викликаючи у жінок хронічний тазовий біль. допомогою введення глюкокортикоїду. Оскільки патофізіологія хронічного тазового болю Завдяки тому, що висока систематична анесне добре зрозуміла, його лікування часто є незатезуюча концентрація може викликати роздратудовільним і обмеженим для полегшення симптому. вання або опіки у вагіні, також як і інші шкідливі В даний час, головні підходи до лікування включапобічні ефекти, є необхідність утримувати систеють симптоматичне лікування болю ліками, хірурматичне розповсюдження низької анестезії. Таким гією, або можливо психотерапією і консультуванчином, існує потреба в складі, в якому місцеві аненям. стезуючі засоби поширювалися б переважно в Дуже мало відомо про ефективне фармаколошийку за пролонгований період часу, гарантуючи гічне лікування хронічного тазового болю, не звадостатню анестезію для лікування тазового болю жаючи на факт, що це є дуже загальним хронічним завдяки дисритмічним умовам, поки утримується больовим синдромом. Декілька окремих фармаконизьке систематичне розповсюдження. логічних класів ліків були використані, щоб полегПодібним чином, високі систематичні рівні іншити симптоматичний біль та дискомфорт, краще ших анти-дисритмічних лікувальних агентів можуть ніж лікують або запобігають лежачій в основі припривести до несприятливих побічних ефектів, дечині у пацієнтів з хронічними больовими синдроякі з яких можуть бути серйозними. Багато класичмами: нестероїдні антизбудливі ліки, антиконвульних анти-аритмічних (і інших анти-дисритмічних) санти, місцеві анестезуючі засоби і опіоїди. Дуже агентів безпосередньо мають здатність викликати мало досліджень зосередилося на існуючому лікукоронарну аритмію. Інші шкідливі побічні ефекти ванні або запобіганні лежачої в основі причини включають, без обмеження, нудоту, одутлий або маточні дискінетичні стиснення - у відповідності до жовтизний вигляд, пролапс глаукоми, запор, приступи, тремтіння, аплазію кісткового мозку, легене 5 90077 6 вий фіброз, гіпотонію, зниження серцевої активнодля використання у даному винаході. Інші місцеві сті; діарею і викликаючу пронос гіпокалемію, і імуанестезуючі засоби, які можуть використовуватинологічні реакції, як наприклад, тромбоцитопенія, ся, включають кокаїн, хлоропрокаїн, тетракаїн, запалення печінки, або депресія кісткового мозку. прілокаїн, мепівакаїн, буіпівакаїн, левобупівакаїн, Таким чином, використання анти-дисритмічного артикаїн, ропівакаїн, фенол, безнокаїн, прамоксин, агента для лікування або запобігання маточної диклонін, етидокаїн, прокаїн, пропаракаїн, дибукадисритмії повинно ретельно уникати систематичїн та прамоксин. них рівнів, які могли б викликати коронарні проКласичні анти-аритмічні агенти загалом викоблеми або інші небажані побічні ефекти. ристовуються для лікування або запобігання короВідповідно, існує потреба в складі, що повинен нарних аритмій. Такі лікувальні агенти включають, у визначеному місці і переважно, доставляти антинаприклад, лідокаїн, фенітоїн, мексилетін, токаїдисритмічні лікувальні агенти, щоб лікувати або нід, прокаїнамід, хінідин, диспірамід, морицизин, запобігати тазовому болю в результаті дисритмії, пропафенон, флекаїнід, соталол, бретиліум, аміабо лікувати або запобігати безплідності, пов'язадарон, верапаміл, дилтіазем, дигоксин, дигітоксин, ної з дисритмією. Склад повинен уникати рівнів анденозин, пропранолол, есмолол та N-ацетил крові агента лікування, достатньо високого, щоб прокаїнамід. викликати шкідливі побічні ефекти, протягом досяБлокатори каналу кальцію використовуються гнення достатніх місцевих тканинних рівнів агента як коронарні анти-аритмічні агенти внаслідок їх дій лікування, щоб забезпечити бажаний терапевтична SA і AV нарости. Ці агенти прагнуть також змений анти-дисритмічний ефект. ншити коронарний судинний опір і збільшити короДаний винахід відноситься до фармацевтичної нарний потік крові. Приклади блокаторів каналу вагінальної композиції для лікування або запобікальцію включають, без обмеження, амлодипін, гання тазового болю, пов'язаного з маточною дисбеприділ, дилтіазем, фелодипін, ізрадипін, нікарритмією, або для лікування або запобігання бездипін, ніфедипін, німодипін та верапаміл. Найзагаплідності, пов'язаної з маточною дисритмією, що льніші побічні ефекти викликаються надмірним містить терапевтично ефективну кількість антисудинорозширенням, і можуть викликати запамодисритмічного лікувального агенту і фармацевтичрочення, гіпотонію, головний біль, пальцеподібну но прийнятний біоадгезивний носій тривалого видисестезію та нудоту. Інші побічні ефекти включавільнення. ють запор, погіршення ішемії міокарду, і перифеВинахід також відноситься до способу лікуванрійний або легеневий набряк. ня або запобігання тазового болю, або для лікуПростагладіни і подібні сполуки називаються вання або запобігання безплідності, що містить ейкозаноїдами, через їх загальне структурне покомпозицію, яку вводять вагінально, що містить ходження. Ейкозаноїди також включають лейкотрітерапевтично ефективну кількість антини та тромбоксан А2. Простагладіни часто є сильдисритмічного лікувального агенту і фармацевтичними судиннорозширювачами та/або но прийнятний біоадгезивний носій, що вивільняє судиннозвужувачами. Без сумніву, простагладіни агент лікування за тривалий період часу після скорочують систематичний кров'яний тиск і збільвведення. шують потік крові в більшість органів, поки інші Даний винахід відноситься до фармацевтичної загалом збільшують серцевий вихід. Лейкотріни композиції, яка включає ефективну кількість лікупрагнуть скоротити коронарний потік крові, й тровального агента, призначену для зменшення або мбоксан А2 є могутнім судиннозвужувачем. полегшення маточної дисритмії за допомогою ноІнгібітори ейкозаноїдів або ейкозаноїд біосинрмалізації розповсюдження нервових імпульсів тезу включають блокатори простагладіну, інгібітота/або нервових імпульсів або клітинно-клітинної ри тромбоксан синтази, інгібітори лейкотріну, інгікомунікації (тобто, швидше, повільніше, або більш бітори NSAIDS (НеСтероїдні Анти-Збудливі Ліки) послідовно), що викликає абнормальне або небата СОХ інгібітори. Блокатори або речовини, які жане стиснення, разом з фармацевтично прийнятзаважають біосинтезу або біоактивністі різноманіним біоадгезивним носієм. Такі анти-дисритмічні тних ейкозаноїдів або попередників ейкозоноїду, лікувальні агенти включають місцеві анестезуючі можуть також збільшити або зменшити число стизасоби, класичні "антиаритміки", які звичайно поснень, не впливаючи на ритм. Це може відбуватив'язані з використанням для лікування коронарних ся через непрямий механізм за допомогою дії педисритмій, блокатори каналу кальцію і агенти авриферійної або попередньої активності або токойда, як наприклад простагландіни, і блокатори синтезу. простагландіну, нестероїдні анти-збудливі ліки Інгібітори тромбоксан синтази включають, на("NSAIDS"), СОХ-інгібітори, інгібітори тромбоксан приклад, пірмагрель та дазоксибен. синтази та інгібітори лейкотрину. Інгібітори лейкотріну включають, наприклад, Місцеві анестезуючі засоби загалом визначацилютон. ються як ліки, які можуть використовуватися, щоб NSAIDS включають, наприклад, діклофенак, забезпечити місцеве знеболення або полегшення етодолак, фенопрофен, лурбіпрофен, ібупрофен, болю, за допомогою запобігання розповсюдження індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенанервових імпульсів, що передають або повідоммат, фенарову кислоту, мелоксикам, набуметон, ляють про відчуття болю. Місцеві анестезуючі занапроксин, оксапрозин, піроксикам, суліндак та соби, які використовуються у даному винаході, толметін. можуть включати будь-який такий анестезуючий Інгібітори СОХ включають, наприклад, аспірин, засіб, відомий з будь-якого звичайного рівня техніцелококсиб, рофекоксиб та валдекоксиб. ки. Лідокаїн є переважним анестезуючим засобом 7 90077 8 Біоадгезивний носій включає біоадгезив, набуПереважно, місцевий анестезуючий засіб, що хаючий у воді, але нерозчинний у воді зшитий карвикористовується в даному винаході, є лідокаїном. боксильний полімер. Переважно, носій, який може Лідокаїн є антидисритмічним агентом, оскільки є знаходитися у формі гелю, містить основу поліканайбільш місцевим анестезуючим засобом. Його рбофіл, що розроблений таким чином, щоб надати хімічна формула 2-(діетиламіно)-N-(2,6контрольоване, тривале вивільнення місцевого диметилфеніл)ацетоамід. Його молекулярна вага анестезуючого засобу через вагінальну слизову 234,34. Його структурна формула: оболонку. Подібні склади для введення різних лікувальних агентів для інших цілей описані в патентах США, №5,543,150 та №6,126,959, зміст яких включений в дану заявку у вигляді посилання. Патент США, №5,543,150 відкриває і заявляє використання подібних тривало-вивільняючих вагінальних складів з прогестероном, щоб забезпечити ПЕРШИЙ МАТОЧНИЙ ПРОПУСКНИЙ ЕФЕКТ: направлений, місцево доставляючий прогестерон, щоб проводити секреторні перетворення виділенЛідокаїн є надзвичайно безпечним, ефективня ендометріуму протягом підтримання дуже низьним анестезуючим засобом, коли він доставляєтьких рівнів сироватки крові прогестерону. Так само, ся до визначеного місця до місцеположення дії патент США, №6,126,959 розкриває та заявляє проте істотні рівні сироватки крові лідокаїну мовикористання та композицію інших подібних склажуть також викликати несприятливі побічні ефекти. дів тривалого вивільнення для вагінальної доставВін має напівперіод розпаду приблизно від 1,5 до ки лікувальних агентів, щоб проводити місцеву 2 годин, який є достатньо довгим, що робить його дієвість, також не викликаючи шкідливих рівнів практичним, щоб використовувати в складах трикрові лікувального агента. валого вивільнення. Винахід також відноситься до способу лікуванВибрані специфічні медокаментозні склади ня або запобігання тазового болю, який включає призначення включають зшитий полікарбоксильвведення вагінальної композиції. Таке введення ний кислотний полімерний склад, загалом описадемонструє терапевтичну перевагу при лікуванні ний в патенті США, №4,615,697 ("патент 697"), або запобіганні тазового болю, пов'язаного з матозміст якого включений в дану заявку у вигляді почною дисритмією. силання. Взагалі, принаймні приблизно 80% моВинахід також відноситься до способу лікуванномеру полімеру в такому складі повинно містити ня або запобігання безплідності, який включає принаймні один функціональний карбоксил. Зшивведення вагінальної композиції. Таке введення тий агент повинен бути присутній в такій кількості, демонструє терапевтичну перевагу при лікуванні щоб забезпечити достатню біоадгезію, щоб дозвоабо запобіганні безплідності, пов'язаної з маточлити системі залишитися приєднаною до зазначеною дисритмією. них епітеліальних поверхонь протягом достатнього Переважно, композиція вводиться в дозах, які часу, щоб забезпечити бажане дозування, що має містять від 1% до 12,5% концентраціймісце. Звичайно, вищі дози можуть складати легко лікувального агента. Наприклад, лідокаїн може за допомогою одного із рівнів техніки, щоб забезбути введений як лікувальний агент в концентраціпечити їх більш повільне вивільнення протягом ях дозування 2%, 5% та 10%. довшого періоду часу; ключовим чинником є кільКомпозиція винаходу має бути застосована кість лікувального агента введеного за проміжок вагінально і може складатися як будь-яка відповічасу, тоді як концентрація складу може зворотньо дна вагінальна композиція, як наприклад, без обзмінюватися з кількістю складу за одиницю дозумеження, гелю або крему або навіть як гелеподібні вання, або безпосередньо з тривалістю вивільтаблетки для введення. Після введення композинення лікувального агенту. Іншими словами, вища ція поширюється через вагінальну слизова оболоконцентрація лікувального агенту в складі може нку в задану тканину. Полегшення болю забезпедоставлятися повільніше, та/або в меншій дозі чується лікуванням або запобіганням причини або складу, щоб досягти того ж повного відношення джерела болю, тобто, збільшене або дисритмічне доставленого лікувального агента. скорочування. Для вагінального введення, склад переважно Лікувальні агенти в даних композиціях пошизалишається приєднаним до епітеліальних поверрюються у високих концентраціях в міометріумі, хонь за період приблизно від 24 до 48 годин. Такі щоб змінити дисфункціональне маточне скорочурезультати можуть вимірюватися клінічно за різні вання для контролю болю, пов'язаного з цим. Сисперіоди часу, за допомогою тестування зразків з тематичне розповсюдження агента лікування завапни на зниження рН завдяки безперервній прилишається на низькому рівні, надаючи можливість сутності полімеру. Цей рівень біоадгезії загалом лікувати, уникаючи несприятливих систематичних досягнутий, коли зшитий агент присутній в прибпобічних ефектів. Залежачи від обох, агента лікулизно від 0,1 до 6 вагових відсотків полімеру, певання та складу, який може бути зміненим, щоб реважно приблизно від 1 до 2 вагових відсотків. розширити або скоротити тривалість вивільнення Біоадгезія може також бути виміряна використолікувального агента, вивільнення і ефективність вуючи комерційно доступні поверхневі тензіометлікувального агента може легко продовжуватися ри, що використовуються для вимірювання сили протягом принаймні приблизно 48 годин або більадгезії. ше. 9 90077 10 Склад полімеру може бути скоректовано таким пристрої є продовгуватими порожніми трубчастичином, щоб контролювати ступінь вивільнення ми контейнерами, з одним кінцем, здатним до відмісцевого анестезуючого засобу, такого як лідокакривання, та інший кінець, що містить більшість їн, за допомогою варіювання кількості зшитого композиції, яка доставляється в закритому контейагента в полімері. Прийнятні зшиті агенти включанері, який може використовуватися, відносно легко ють дивінілгліколь, дивінілбензол, Ν,Νхворим. Згадані контейнери, також, містять склад діалілакриламід, 3,4-дигідрокси-1,5-гексадієн, 2,5та лікувальний агент, і є стерилими до викорисдиметил-1,5-гексадієн та подібні агенти. тання. При використанні такий контейнер відкриПереважно полімер, який використовують як вається і відкритий кінець вставляється в вагіну, склад, є полікарбофілом, U.S.P., який комерційно тоді як інший кінець натискають, щоб доставити доступний від Noveon, Inc., Клівленд, Огайо під вміст контейнера у вагіну. Даний винахід, таким чином, може використоторговим маркою NOVEON -AA1. Полікарбофіл вуватись для лікування, що лежить в основі прице поліакрилова кислота, зшита з дивінілгліколем. чини болю, за допомогою доставки достатньої Інші корисні біоадгезивні полімери, які можуть кількості лікувального агента до інфікованої тканивикористовуватися в таких медокаметозних достани протягом тривалого періоду часу. Система досвляючих системах наведені в патенті 697. Напритавки забезпечує постійне джерело ліків, які досяклад, вони включають поліакрилові кислотні полігають концентрацій, що призводить до мери зшиті з 3,4-дигідрокси-1,5-гексадіеном і скорочування тканини, протягом утримування сисполіметакрилові кислотні полімери, зшиті з дивініл тематичних концентрацій низькими, достатніми, бензолом. щоб уникати несприятливих ефектів. Звичайно, ці полімери не використовувалися в Місцевий анестезуючий засіб загалом буде їх сольових формах, тому що це зменшило б їх використовуватись в його основній або апротонній біоадгезивну здатність. Двовалентні солі, такі як формі. В цій формі анестезуючі засоби є тільки солі кальцію, призводять найбільше зменшення незначно розчинними у воді. В іншій формі, анесбіоадгезії. Моновалентні солі, такі як натрієві солі, тезуючі засоби можуть використовуватися як возвичайно не зменшують біоадгезію як більшість. дорозчинні солі, такі як гідрохлориди. НепротоноТакі біоадгезивні полімери можуть бути вигована форма анестезуючого засобу є необхідною товлені традиційно радикально вільними способадля дифузії через клітинні мембрани, щоб досягти ми полімеризації, що використовують ініціатори, місцеположення дії. Катіоноактивні різновиди взатакі як пероксид бензоїлу, азобісізобутиронітрилу ємодіють переважно з Na+ каналами. В переважта подібні. Подібні підготовки корисних біоадгезиному втіленні, анестезуючий засіб використовуєтьвів описані в патенті 697. ся в його основній формі і є суспендованим в гель Біоадгезивний склад може знаходитися у фоабо гелеподібну таблетку для доставки. рмі гелю, крему, таблетки, пілюлі, капсули, супозиМісцеві анестезуючі засоби, такі як лідокаїн, торії, плівки або будь-якої іншої фармацевтично діють на маточний мускул як антиаритмік і протиприйнятної форми, яка застосовується у слизовій діють маточній дискінезієї як засіб запобігання оболонці і не легко вимивається. Переважний болю маточного защімлення, пов'язаного з дискісклад в даному винаході знаходиться у формі генезією більше, чим частота стиснень. Анестезуючі лю. засоби також запобігають ендометріозісу за допоДодатково, добавки, що описуються в патенті могою обмеження протидії менструації, викликаної 697, можуть змішуватись із зшитим полімером у дисритмічними стисненнями і можуть також допоскладі для максимально бажаної ефективності могти розповсюдженню сперми у жінок з безплідсистеми доставки або для зручності хворого. Такі ністю, зв'язаною з м'яким ендометріозісом, що добавки включають, без обмеження даного винапов'язаний з дисменореїю. ходу, змащувальний матеріал, пластифікуючи агеТипові оральні або ін'єкційні форми анестезунти, консерванти, гелеутворювачі, таблеткоутвоючих засоби повинні б досягти високих рівнів крові рювачі, пілюлеутворювачі, утворювачі для того, щоб досягти маточних рівнів тканини, супозиторію, плівкоутворювачі, кремоутворювачі, достатніх, щоб продемонструвати антируйнуючі агенти, покривачі, зшивачі, розріджувачі, дисритмічну ефективність. Навіть так звані "ініціфарбуючи агенти, смакові агенти та/або ароматиюючі точки" введення прагнули б викликати вищі затори, зволожувачі, агенти контролю в'язкості, рівні крові і справжні чіткі недоліки відносно зручагенти, що регулюють рН, та подібні агенти. ності і комфорту введення при порівнянні з даними Дані композиції можуть доставлятися у вагінаскладами. льну порожнину, як відомо із рівня техніки, як наПриклади приклад (без обмеження даного винаходу) викориНаступні приклади складів можуть робитися стовуючи плунжер, спринцювання та вручну. Один відповідно даного винаходу. Всі інгредієнти вказані із способів доставки є використання пристрою, у вагових відсотках. подібного до того, що описаний в патентах США на промисловій зразок №D345,211 та D375,352. Ці 11 Гідрохлорид лідокаїну USP Полікарбофіл USP Natrosol 250 HHX Гліцерин USP/BP Сорбінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, ЕР Очищена вода USP/EP Гідрохлорид лідокаїну USP Полікарбофіл USP Carbopol 974P NF Natrosol 250 HHX Гліцерин USP/BP Сорбінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, ЕР Очищена вода USP/EP Ібупрофен Полікарбофіл USP Natrosol 250 HHX Гліцерин USP/BP Сорбінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, ЕР Очищена вода USP/EP Ібупрофен Полікарбофіл USP Carbopol 974P NF Natrosol 250 HHX Гліцерин USP/ΒΡ Сорбінова кислота NF/EP Метил гідроксибензоат NF, ЕР Очищена вода USP/EP Ділтіазем Полікарбофіл USP Natrosol 250 HHX Гліцерин USP/BP Сорбінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, ЕР Очищена вода USP/EP Ділтіазем Полікарбофіл USP Carbopol 974P NF Natrosol 250 HHX Гліцерин USP/BP Сорбінова кислота NF/EP Метилгідроксибензоат NF, ЕР Очищена вода USP/EP 90077 Пр. 1 6,15 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 77,69 Пр. 7 12,30 1,00 2,00 12,90 0,80 0,18 70,82 Пр. 12 2,50 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 18 5,00 1,00 2,00 12,90 0,80 0,18 78,12 Пр. 23 2,50 1,00 2,00 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 29 3,50 1,00 2,00 12,90 0,80 0,18 79,62 Не обмежуючий приклад прийнятного складу для вагінальної доставки пероксиду включає полікарбофіл, карбопол, Natrosol 250 HHX, гліцерин, Пр. 2 6,15 0,75 2,25 12,90 0,08 0,18 77,69 12 Пр. 3 6,15 1,25 1,50 12,90 0,08 0,18 77,94 Пр. 4 6,15 1,50 1,50 12,90 0,08 0,18 77,69 Пр. 8 12,30 1,00 1,00 1,00 12,90 0,80 0,18 70,82 Пр. 13 2,50 0,75 2,25 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 19 5,00 1,00 1,00 1,00 12,90 0,80 0,18 78,12 Пр. 24 2,50 0,75 2,25 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 30 3,50 1,00 1,00 1,00 12,90 0,80 0,18 79,62 Пр. 9 12,30 1,00 1,50 12,90 0,80 0,18 71,32 Пр. 14 2,50 1,25 1,50 12,90 0,08 0,18 81,59 Пр. 10 2,46 1,00 2,00 12,90 0,80 0,18 80,66 Пр. 15 2,50 1,50 1,50 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 20 5,00 1,00 1,50 12,90 0,80 0,18 78,62 Пр. 25 2,50 1,25 1,50 12,90 0,08 0,18 81,59 Пр. 5 6,15 1,00 2,00 15,00 0,08 0,18 75,59 Пр. 26 2,50 1,50 1,50 12,90 0,08 0,18 81,34 Пр. 31 3,50 1,00 1,50 12,90 0,80 0,18 80,12 Пр. 16 2,50 1,00 2,00 15,00 0,08 0,18 79,24 Пр. 21 1,25 1,00 2,00 12,90 0,80 0,18 81,87 Пр. 27 2,50 1,00 2,00 15,00 0,08 0,18 79,24 Пр. 32 1,25 1,00 2,00 12,90 0,80 0,18 81,87 Пр. 6 6,15 0,75 2,00 12,90 0,08 0,18 77,94 Пр. 11 2,46 0,75 2,00 12,90 0,80 0,18 80,91 Пр. 17 2,50 0,75 2,00 12,90 0,08 0,18 81,59 Пр. 22 1,25 0,75 2,00 12,90 0,80 0,18 82,12 Пр. 28 2,50 0,75 2,00 12,90 0,08 0,18 81,59 Пр. 33 1,25 0,75 2,00 12,90 0,80 0,18 82,12 сорбінова кислота, метилгідроксибензоат та очищена водна суміш з анти-дисритмічним засобом, переважно лідокаїном або ібупрофеном. 13 90077 14 Сорбінова кислота і метилгідроксибензоат є норму вивільнення або біоадгезивність складу. Всі консервантами, які можуть бути замінені на інші інгредієнти добре відомі і легко доступні від відовідомі консерванти, як наприклад бензойну кисломих в промисловості постачальників. ту, пропіл парабен або пропіонову кислоту. Таким чином, даний винахід забезпечує викоКарбопол - це гелеутворювач, переважно ристання і композицію для вагінального введення Carbopol 974P, але може замінюватися на інший анти-дисритмічних агентів для лікування тазового гелеутворювач, включаючий, але не обмежеючи болю, пов'язаного з дисритмією. Склад тривалого Carbopol 934P, Carbopol 980, метилцелюлозу або вивільнення робить можливим ефективне місцеве пропілцелюлозу. лікування без також виклику рівнів крові, достатніх, щоб індукувати несприятливі побічні ефекти. Natrosol 250 ННХ - це агент поліпшення в'язБудь-які і всі публікації і заявки на патент, згакості, який може бути замінений іншими відомими дані в цьому описі, вказують на рівень техніки, до агентами поліпшення в'язкості, як наприклад меякого належить цей винахід. Всі публікації і заявки тилцелюлоза або пропілцелюлоза. на патент в даному винаході об'єднані за допомоГліцерин - це зволожувач; альтернативні звогою посилання такою ж мірою як кожна індивідуаложувачі включають, наприклад, пропіленгліколь і льна публікація або заявка на патент була зокрема дипропіленгліколь. і конкретно вказана у вигляді посилання. Як буде очевидно кваліфікованому спеціалісту Слід розуміти, що винахід не має обмежень в даній області техніки, композиція може змінюваточною конфігурацією як ілюстровано і описано в тися, щоб впливати на певні властивості. Наприданому винаході. Відповідно, всі відповідні модиклад, концентрація біоадгезивного полімеру може фікації легко досягаються за допомогою рівня техбути скоректована, щоб забезпечити більшу або ніки, розкритого в даному винаході, або стандартменшу біоадгезію. В'язкість може змінюватися за ним експериментуванням, вважають, що зміст і допомогою зміни рН або за допомогою зміни конмежі винаходу визначаються формулою винаходу. центрації полімеру або гелеутворювача. рН також може змінюватися за обставин, щоб впливати на Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601