Протинабряковий лікарський препарат “нейрополіосм”

Противоотечный лекарственный препарат, содержащий 15%-ный полиэтиленоксид молекулярной массы 400 в физиологическом растворе, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве полиэтиленоксида он содержит криополиэтиленоксид со следующим фракционным составом, % мае: тризтиленгликоль тетраэтиленгликоль пентаэтиленгликоль гексаэтиленгликоль гептаэтиленгликоль о кта этилен гликоль нонаэтиленгликоль 0,2-0,6 2,5-3,5 4,8-6,0 11,0-13,0 23,6-27,0 36,3-38,5 15,0-18,0 С > Ь о ел о Изобретение относится к области медицины, в частности нейрохирургии, и может быть использовано для лечения заболеваний, сопровождаемых отеком головного мозга. Наиболее близким к заявляемому является 15%-ный раствор полиэтиленоксида (ПЭО) с молекулярной массой 400 в физиологическом растворе, применяемый в зкспериментальной биологии как противоотечное средство [1]. Недостатком этого средства является большое содержание низкомолекулярных гликолей, обладающих канцерогенным действием, что не соответствует требованиям Фармакопеи к качеству сырья, используемого для приготовления инъекционных лекарственных форм. Наличие низкомолекулярных гликолей ограничивает количественное введение этого средства из-за токсического эффекта, вызывающего запредельное, т.е. ниже нормального на 90-100% понижение внутричерепного давления (ВЧД), что приводит к усугублению нарушений, вызванных отеком мозга. Наличие пирогенного эффекта, вызываемого введением 15%-ного ПЭО-400 в физиологическом растворе, приводит к усилению гипертермии организма, вызванной отеком мозга. 10259 Задачей изобретения является создание такого противоотечного лекарственного препарата, у которого путем снижения в нем содержания низкомолекулярных гликолей можно было бы снизить токсическое дейст- 5 вие и таким образом обеспечить возможность эффективного лечения заболеваний, сопровождаемых отеком головного мозга. Эта задача решается предложенным противоотечным лекарственным препара- 10 юм, содержащим 15%-процентный полиэтиленоксид молекулярной массой 400 в физиологическом растворе, о котором в качестве полиэтиленоксида содержится криополиэтиленоксид со следующим 15 фракционным составом, % мае: триэтиленгликоль 0,2-0,6; тетрээтиленгликоль 2,53,5; пентаэтиленгликоль 4,8-6,0; гексаэтиленгликоль 11,0-13,0; октаэтиленгликоль 36,3-38,5; ноназтиленгликоль 15,0- 20 18,0 Технический продукт ПЭО-400 обрабатывают 2-3% катионита КУ-2-8, отфильтровывают, засыпают 3-5% активированного угля и при 75-85° С перемешивают в тече- 25 ние 2-3 ч. Фильтрацию продукта от угля производят при 75-85° С на друк-фильтре под давлением инертного газа 1-2 атм. В таблице 1 представлены средние данные по фракционному составу ПЭО-400 и 30 КПЭО, полученные при исследовании 25 партий препаратов. Исследование проводили методом газо-жидкостной хроматографии на хроматографе ЛХМ-8 с пламенно-ионизационным детектором. 35 Из таблицы 1 видно, что суммарная доля низкомолекулярных гликолей в ПЭО-400 составляет 32,5%, в КПЭО-400 - 8,8%. Различия наблюдаются и в содержании компонентов п 7~8. Суммарное содержание 40 этих компонентов в ПЭО-400 составляет 40,9%. в КПЭО-400 - 62,7%. Таким образом нами было установлено различие в содержании составляющих ПЭО45 400 и КПЭО-400. Препарат "Нейрополиосм" готовят путем разведения 100%-ного КПЭО-400 физиологическим раствором: КПЭО-400- 150 г 50 NaCI~9r ьода апирогенная - до 1 л. П р и м е р 1 На 180 белых крысах весом 195±5 г, 180 мышах весом 18,7±0,5г и 25 кроликах было проведено сравнительное изучение острой токсичности 15%-ного 55 ПЭО и препарата "Нейрополиосм" (табл.2). Из таблицы 2 видно, что токсичность нейрополиосма достоверно (Р < 0,05) отличается от токсичности 15% ПЭО-400: она на 33,36 и 27% ниже для мышей, крыс и кроликов, соответственно. П р и м е р 2. На 36 кроликах породы шиншилла (3 серии по 12 животных) весом 2800±120 г была проведена сравнительная оценка эффективности гипотензивного действия 15% ПЭО-400 и нейрополиосма при лечении посттравматического отека головного мозга. Кроликам подуретановым наркозом корончатой фрезой проводили двухстороннюю трепанацию черепа и по напряжению твердой мозговой оболочки методом дурэтоизиометрии определяли внутричерепное давление (ВЧД). ВЧД измеряли до нанесения травмы, через 24 часа после травмы и в динамике в течение 96 часов. Через 24 часа после нанесения травмы на фоне развившегося отека головного мозга второй группе животных вводили 15%-ный ПЭО-400, третьей - нейрополиосм, содержащий 150 г КПЭО-400, 9 г NaCI, воду апирогенную ди 1 л. Препараты вводили в дозе 0,5 г/кг массы тела. Первая группы служила контролем (отек головного мозга без премедикации). Результаты введения лекарственного препарата представлены в таблице 3. Как видно из представленных данных в таблице 3, нанесение травмы мозга вызывает его отек через 24 часа. При этом ВЧД повышается в 1,7-2,6 раза по сравнению с исходным уровнем и в дальнейшем имеет тенденцию к росту. Смертность среди животных данной группы составила 84,7% через 48 часов, достигая максимума через 72 часа - 98,9% после нанесения травмы. Введение на фоне повышенного ВЧД препарата по прототипу и нейрополиосма (группы 2 и 3) достоверно снижает ВЧД. Но в то время, как нейрополиосм уже через 30 мин устраняет гипертензивный эффект и стабилизирует ВЧД, приводя его к исходному уровню, 15% ПЭО-400 вызывает стойкий гипотензивный (90%) эффект. Необходимо отметить, что при применении иейрополиосма смертности среди экспериментальных животных не зафиксировано, в то время как при применении 15% ПЭО-400 через 3 суток погибло 20% животных. П р и м е р 3. На 96 беспородных крысах весом 195±5 г была проведена сравнительная1 оценка эффективности противоотечного действия 15% ПЭО-400 и нейрополиосма при лечении поеттравматического отека головного мозга. Крысам под эфирным наркозом корончатой фрезой проводили трепанацию черепа. Измеряли ВЧД и осуществляли дозированное механическое воздействие. 10259 Через 24 часа проводили измерение ВЧД и часть животных забивали. Извлекали головной мозг и в нем определяли содержание общей воды. Через 24 часа после нанесения травмы на фоне развившегося отека мозга группе животных вводили 15%-ный ПЭО400 или нейрополиосм в дозе 0,5 г/кг массы тела. Нейрополиосм готовили разведением 100% КПЭО-400 физраствором; КПЭО-400- 150 г NaCI-9r Вода ап. - до 1 л. Аналогично готовили препарат в примерах 5-10. Полученные экспериментальные данные указывают на то, что дозированная травма головного мозга приводит к увеличению содержания общей воды в тканях мозга от 75,8±0,4 до 80,0±0,3%. Применение препарата по прототипу или нейрополиосма вызывало дегидратацию тканей головного мозга сразу после введения, но в отличие от прототипа, предлагаемый препарат не приводил к "запредельному" обезвоживанию тканей мозга. П р и м е р 4. Кроликам породы шиншилла весом 2450±50 г под уретановым наркозом корончатой фрезой проводили двухстороннюю трепанацию черепа. Наносили дозированную механическую травму мозга. Медицинским термометром ТПЭМ01 на глубине 3 см измеряли ректальную темпеоатуру тела. Через 24 часа после нанесения травмы на фоне развившегося отека мозга проводили измерение температуры и вводили препарат (табл.5). Первой іруппе животных (6 кроликов), служившей контролем, ничего не вводили. Второй (6 кролей) сводили физиологический раствор в объемной дозе (контроль на объемное введение). Третьей и четвертой группе (12 кролей), соответственно, вводили 15% ПЭО-400 и нейрополиосм в дозе 0,5 г/кг массы тела. Представленные экспериментальные данные указывают на то, что іравма головного мозга через 24 часа приводит к достоверному повышению температуры организма на 2,7±0,'2° С с последующим ее нарастанием вплоть до момента гибели животных. Введение объемной дозы физиологического раствора (группа 2) не оказывало влияния на динамику этого процесса. Введение 15% ПЭО-400 (группа 3) сопровождалось достоверным повышением температуры тела в течение 4 часов после введения, а после 48 часов начиналась ее нормализация. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Применение нейрополиосма (группа 4) уже через 30 мин после введения приводило к достоверному снижению температуры тела животных (через 1 час достигала ис~ ходного уровня), при этом максимальное понижение температуры происходило через 5 часов. П р и м е р 5. В серии экспериментов на беспородных белых крысах-самцах весом 195±5 г (11 групп по 12 животных в каждой) было проведено сравнительное изучение выживаемости животных в зависимости от вводимой дозы 15% ПЭО-400 и нейрополиосма на фоне развившегося отека головного мозга, вызванного дозированной механической травмой. Крысам под эфирным наркозом корончатой фрезой проводили двухстороннюю симметричную трепанацию черепа. Через одно фрезерное отверстие осуществляли дозированное механическое повреждение головного мозга, второе отверстие служило контролем. Через 24 часа после нанесения травмы на фоне развившегося отека головного мозга вводили сравниваемые вещества в дозе 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0 г/кг массы тела. Контролем служила группа животных, которым на фоне отека головного мозга испытуемые вещества не вводились. Результаты, представленные в таблице б, указывают на то, что при использовании в качестве противоотечного средства препарата "Нейрополмосм" выживаемость экспериментальных животных выше, чем в случае применения 15% ПЭО-400 в дозе 0,5 г/кг массы тела. Равноценный защитный эффект достигается применением более низких доз предлагаемого препарата. Так, 80%-ную выживаемость животных после развившегося отека мозга можно получить, применяя дозу 0,25 г/кг, тогда как такой же эффект действия 15% ПЭО-400 достигается при дозе последнего 0,5 г/кг. При этом необходимо отметить, что положительное действие нейрополиосма проявляется и при применении его в дозе 1,5 г/кг массы тела, что уменьшает степень риска передозировки препарата. Таким образом, применение препарата "Нейрополиосм", в отличие от 15% ПЭО400, позволяет расширить границы терапевтического действия от 0,25 до 2,0 г/кг массы тела (прототип - 0,5-1,0 г/кг) и досто55 верно увеличить выживаемость экспериментальных животных. П р и м е р 6. Лечение отека головного мозга, вызванного термическим поражением. 10259 8 Поставлена серия опытов на 100 беспоакадемии им. С.М.Кирова г. Санкт-Петерродных крысах-самцах весом 180±20 г. Жибурга. вотные были разбиты на 4 группы. У Диагноз: Ожог поверхности тела 2 стеживотных всех групп вызывали ожоговый пени; тяжелое течение, осложненное остшок путем погружения задней половины ту- 5 рым отеком легкого. Поступил в отделение ловища в воду температурой 97±0,5° С на с общим ожогом площадью 55%, при этом 3 с, что приводило к повышению подкожной глубокие ожоги занимали 28% поверхности температуры в области ожога до 50-55° С. тела. В процессе лечения у больного возник Животных 1 группы последующему лечению острый отек легкого. Внезапно началась не подвергали. Крысам 2-й группы через 30 10 одышка инспираторного характера, пояминут после ожога вводили физиологичевился сухой кашель, а затем кашель с пениский раствор в объемной дозе, равной объстой мокротой. Частота дыхания достигала емам испытуемых препаратов - 15% 32-43 экскурсий в минуту. Кожные покровы ПЭО-400 (3-я группа животных) и нейрополица приняли цианистую окраску. При вылиосм (4-я группа). Общее состояние экспе- 15 слушивэнии в легких определялись влажриментальных животных оценивали по ные хрипы разного характера. Частота показателям ВЧД и выживаемости, которые пульса - 120-130 ударов в минуту, больной фиксировали так же, как и в вышеописанных становится беспокойным, появились припримерах. знаки отека головного мозга. При люмбар20 ной пункции ликворное давление составило Из представленных в табл.7 данных 200 мл вод.столба. видно, что ожог нижней части туловища крыс приводит к повышению ВЧД через час На фоне инфузионной терапии, уже попосле нанесения травмы на 70-80%, а через сле переливания 200 мл неирополиосма 4 часа - в 2 раза. 100% гибель среди живо- 25 уменьшились признаки острой дыхательтных, не получавших испытуемые препараной недостаточности (уменьшилась частота ты, наступила через 4-5 часов после ожога, дыхательных экскурсий до 24-26 в минуту, введение 15% ПЭО-400 отодвигало гибель пульс - до 90-92 ударов в минуту), исчез животных до 8-го - 10-го часа, в то время как цианоз, больной становился спокойнее, введение неирополиосма предотвращало 30 ликворное давление снизилось до 120 мм гибель экспериментальных животных. вод.ст. Купирование острого отека происхоП р и м е р 7. Больной А., 45 лет, постудило после введения 400 мл неирополиоспил в отделение алкогольных психозов ма. УНИИКЭНП, центр активной терапии и реП р и м е р 9. Больной Д., 1936 г.р., анимации 15 ПКБ г. Харькова. 35 поступил 27.03.95 в нейрохирургическое отделение Днепропетровской областной Диагноз: алкогольный делирий, тяжеклинической больницы им. И.И.Мечникова лое течение, осложненное отеком - набухас диагнозом: остаточное явление инфаркта нием головного мозга. Более 15 лет мозга, правосторонний гемипарез, сенсорзлоупотребляет спиртными напитками. Поступил в стационар в состоянии выраженно- 40 ная афазия. Ликворная гипертензия с резкими генерализованными судорожными го делириозного расстройства сознания с припадками. Применение традиционных нарушением ориентировки в месте и времеметодов лечения к существенному улучшени, зрительными и слуховыми галлюцинацинию состояния больного не привело. Был ями. При люмбарной пункции ликвориое давление 210 мл вод. столба. Дальнейшее 45 применен нейрополиосм, внутривенно воедено 100 мл раствора. Повторно еще дважтечение психоза было тяжелым. Через двое ды было введено по 100 мл, т.е. общая доза суток после госпитализации появились яввведенного вещества составила 300 мл. ления муссутирующего делирия, глазодвиНормализовалось ликворное давление, исгательные нарушения, умеренно выраженная ригидность мышц затылка. На 50 чезли генерализованные судороги и приэтом фоне начато введение неирополиосма падки, исчезли головные боли. Статус в дозе 400 мл внутривенно капельно. В дальЦере. Выписан в удовлетворительном сонейшем состояние улучшилось. Психоз кустоянии. пирован через сутки, явление астении П р и м е р 10. Больная С, 1937 г.р., через 3 суток. 55 поступила 27.04.95 в нейрохирургическое отделение Днепропетровской областной клинической больницы им И.И Мечникова П р и м е р 8 Больной Б., 48 лет, постус диагнозом: последствия черепно-мозгопил в клиническое отделение кафедры термических поражений Военно-медицинской вой травмы с нарушением ликоооро-динамического равновесия. Внутривенно 10259 трижды по 100 мл был введен нейрополиосм, исчезли вестибулярные расстройства, головные боли, нормализовалось внутриче 10 репное давление. Больная выписана в удовлетворительном состоянии 09 05.95. Таблица 1 Фракционный состав ПЭО-400 и КПЭО-400, % Компоненты ПЭО-400 0,8 5.7 14,2 11,8 11,3 15,7 25,2 15,1 П1 П2 пз П4 П5 Пб И7 П8 П9 КПЭО-400 0,4 3,0 5.4 12,0 25,3 37,4 16.5 Таблица 2 Токсичность 15%-ного ПЭО-400 и препарата "Нейрополиосм" для лабораторных животных Вид животного Мыши Крысы Кролики DL-50 и ее доверительные границы,г/кг массы тела 15% ПЭО-400 нейрополиосм партия 1 партия 2 партия 3 13,0(11,8-14,5) 14,9(13,0-16,0) 13,7(12,0- 14,0) 11,2(9,4-11,5) 11,3(9,8-12,5) 15,4(13,0- 16,0) 13,0(11,0- 14,0) 13,7(12,0-15,0) ~10,0 ~ 12,7 ~ 12,0 - 11,5 Таблица 3 п=30 Время измерения Исходное 24 часа после травмы После введения вещества через: 15 мин 30 мин 60 мин 2 часа 3 часа 4 часа 6 часов 8 часов 10 часов Динамика отека головного мозга у кроликов Внутричерепное давление, MNі. рт. ст. Контроль Прототип Нейрополиосм 2,4±0,4 2,5±0,3 2,5±0,3 4.2 ±0.3 4,5±0,3 4,1 ±0,2 4,2 ±0,2 4,3±0,3 4,0 ±0,3 4,4±0,2 4,3 ±0,3 4,3±0,4 4,5±0,4 4,8±0,2 2,8±0.3х 1,5±0,1х 1,2±0,2х ї,8±0,2 х 1,8±0,2х 1,8±0.3х 1,8±0,2х 1,9±0,2х 1,9±0,2х ' 4,5±0.2 х 2,3±0,2хх 2,3±0,2 2,4±0,З хх 2,5±0.1 х х 2,5±0,2 хх 2,5±0,З хх 2,5±0,З хх 2,5±0,2 хх 2,5±0,2 хх 10259 11 12 Продолжение табл. 3 Внутричерепное давление, мм. рт. ст. Прототип Нейрополиосм Контроль Время измерения После введения вещества через: 48 часов 72 часа 96 часов XX 1,8±0,2х 2,0±0,Зх 3,0±0,Зх 4,9±0,2 6,1 ±0,2 гибель 2,5±0,З хх 2,5±0,Зх 2,5±0,Зх величины, изменения которых достоверны по отношению к контролю, р < 0,05; величины, изменения которых достоверны по отношению к прототипу. Таблица 4 = 96 Динамика содержания воды в тканях мозга крыс Содержание воды в тканях мозга,% Травма +Прототип Травма +Нейрополиосм 75,8±0,4 75,8±0,3 Время измерения Исходное Через 24 часа после травмы После введения вещества через: 30 мин 60 мин 2 часа 48 часов 72 часов 96 часов 81,5±0,8 80,0±0,3 73,8±0,Зх 71,3±0,Зх 73,7±0,Зх 73,6±0,4х 74,0±0,4Х 77,0±0,4х хх 74,9±0,Зхх 75,2±0,4 75,6±0,З хх 75,7±0,З хх 75,8±0,4 хх 75,8±0,4 хх величины, изменение которых достоверно по отношению к исходному показателю (р < 0,05); XX величины, изменение которых достоверно по отношению к прототипу. Та бл и ц а 5 л = 24 Динамика ректальной температуры у кроликов Время измерения Исходное Через 24 часа после травмы Группа 1 39,0±0,3 41,7±0,2 41,8±0,3 41,6±0,3 41,9±0,3 через: 30 мин 1 час 2 часа 4 часа 41,9±0,2 41,7±0,3 41,9±0,2 42,1 ±0,3 41,9±0,3 41,4 ±0,5 41,4±0,3 41,9±0,3 42,9±0,4х 42,7±0,Зх 42,8±0,2х 42,8±0,2х 40,3±0,З хх 39.4±0,2 хх 39,0±0,2 хх 38,5±0,З хх После введения Ректальная температура, °С Группа 3 Группа 2 39,2 ±0,2 39,3±0,3 Группа 4 39,2±0,2 10259 13 14 Продолжение табл 5 Время измерения 6 часов 24 часа 48 часов 72 часа Группа 1 42,4 ±0,3 42,4 ±0,2 ГИбеЛЬ Ректальная температура, °С Группа 3 Группа 2 42,0±0,2 42,6±0,3 42,2±0,3 40,8±0,4 х гибель 40,2±0,4 х 39.8±0,З х Группа 4 38,3±0,З х х 38,6±0,2 х х 39,0±О,Зхх 39,2±0,З х х величины, изменения которых достоверны по отношению к контролю (р < 0,05); величины, изменения которых достоверны по отношению к прототипу XX Таблица б Динамика гибели животных на фоне вводимого средства Доза вводимого препарата, г/кг Контроль 0,25 0,5 1,0 1,5 2,0 0,25 0,5 1.0 1,5 2,0 х хх Процент гибели животных во времени (часы) 48 72 96 87 ±3 90 ±5 100±0 Прототип 62±8 Х 88 ±2 95 ±5 20±З х 42±8 Х х 50±10 87 ±3 93 ±7 76 ±6 91 ±9 100 ±0 "Нейрополиосм" 20±5 х 23±7 Х Х 38±3 Х Х 45±5 Х Х р < 0,05 по сравнению с контролем; р < 0,05 по сравнению с прототипом. Таблица 7 Показатели ВЧД (мм рт.ст) у крыс в динамике после ожогового шока п = 100 Время после ожоїа контроль 0 мин 15 мин 30 мим 60 мин 2 часа 4 часа 6 часов 8 часов 2,33±0,24 3.12±0,18 3,75 ±0.25 3.98±0.22 4,20±0.20 4,66±0,19 гибель Группы животных ожог ожог +прототип 2,40±0,28 3,21 ±0,25 3,80±0,27 3.95±0,21 4,26±0,18 4,64 ±0,25 гибель 2,35±0,30 3,18±0,22 3.79±0,25 3,82 ±0.30 3,97±0,28 4,25±0,22 4.48±0,19 5,23±0,25 ожог +нейрополиосм 2,39±0,27 3,22±0,23 3,82 ±0,19 2,55±0,22х 2,40±0.22 х 2,38±0,2Г 2,44±0.30х 2,48±0,19ж 15 10259 16 Продолжение табл. 7 Время после ожога 24 часа 48 часов 72 часа контроль Группы животных ожог ожог +прототип гибель ожог +нейрополиосм 2,40±0,24х 2,44±0,27х 2,49±0,30х р < 0,05 по сравнению с прототипом. Упорядник Замовлення 4004 Техред М.Моргентал Коректор Л. ФІль Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53. Львівська пл., 8 відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.Гагаріна, 101