Фармацевтична композиція для місцевого лікування та профілактики інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів

Реферат: Фармацевтична композиція для місцевого лікування та профілактики інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів містить у своєму складі антисептик з широким спектром дії, судинозвужувальний компонент та допоміжні речовини. При цьому додатково містить комплексон, інгібітор протеолізу та вітаміноподібну речовину, при наступному співвідношенні компонентів (% мас.): антисептик 0,01-0,20 судинозвужувальний компонент 0,05-0,50 комплексон 0,01-0,20 інгібітор протеолізу 0,01-5,00 вітаміноподібна речовина 0,005-0,50 допоміжні речовини решта. UA 118972 U (12) UA 118972 U UA 118972 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до фармації і медицини, зокрема до фармацевтичних композицій для місцевого лікування та профілактики інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів, а саме грипу, ГРВІ, їх ускладнень, ринітів, синуситів. Розробка нових високоефективних лікарських препаратів для терапії інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів залишається актуальною задачею внаслідок широкої розповсюдженості інфекційних захворювань (вірусних та бактеріальних) серед населення України, а також появи частих ускладнень. Особливу групу лікарських препаратів для лікування інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів представляють препарати для місцевого застосування у вигляді назальних крапель або спреїв. Місцеве застосування препаратів дозволяє впливати безпосередньо на уражені патогеном тканини, уникаючи потрапляння значної кількості діючих речовин до кровообігу. Це значно підвищує ефективність фармакотерапії та знижує імовірність появи побічних ефектів і токсичного впливу на організм людини. На даний момент в Україні не існує вітчизняних чи імпортних лікарських препаратів для місцевого застосування, які б діяли одночасно, як на патогени (віруси, бактерії), так і на симптоми (виділенню слизу, закладеності носа), тобто забезпечували б комплексне раціональне лікування. Фармацевтичний ринок України представлений в основному монокомпонентними препаратами, які містять або противірусний або антибактеріальний або судинозвужувальний активний компонент і дуже рідко додатково можуть містити протизапальний, протиалергічний чи репаративний компонент. Так, наприклад відомо місцеве застосування а-інтерферону (ІФ) для профілактики та лікування грипу, ГРВІ [1]. Для місцевого застосування препарат випускають у вигляді назальних крапель та ліофілізату для приготування крапель чи спрею. ІФ являє собою водорозчинний білок, який пригнічує реплікацію вірусів у клітинах. До недоліків цього препарату належать: висока коштовність, мала стабільність у водних розчинах, складна технологія виробництва і часті побічні ефекти у вигляді пропасниці, тремтіння, анорексії, нудоти, алергії тощо. Також, слід додати, що він не діє на розвиток умовно-патогенної та патогенної бактеріальної мікрофлори. Відомий лікарський засіб у формі назальних крапель "Полідекса з фенілефрином" [2], який містить в 1 мл: неоміцину сульфату 6 500 Од., поліміксину В сульфату 10 000 Од., дексаметазону 0,25 мг, фепілефрину гідрохлориду 2,5 мг. Препарат має виражений протизапальний, судинозвужуючий та антибактеріальний ефекти, але не має противірусних властивостей. Слід відмітити також, що зазначений засіб містить дуже сильний гормональний протизапальний компонент, який може негативно впливати на організм хворого. З рівня техніки відома фармацевтична композиція для лікування назальних захворювань [3], яка містить у своєму складі антисептик з широким спектром дії: мірамістин або декаметоксин, або бензалконію хлорид, або хлоргексидину біглюконат; судинозвужувальний компонент: фенілефрин гідрохлорид та допоміжні речовини. Дана композиція має судинозвужувальний ефект, а також знищує бактерії та віруси при контакті із ними на слизовій оболонці носа, однак на жаль вона не діє на віруси, що розмножуються у цих клітинах. Відомий вітчизняний препарат АКК [4] у вигляді ізотонічного розчину є-амінокапронової кислоти у контейнері по 2 або 5 мл у пачці для назального застосування. Даний препарат чинить антиалергічну, противірусну дію, посилює детоксикуючу функцію печінки. АКК інгібує протеолітичну активність, асоційовану з вірусом грипу, здійснює гальмуючий вплив на ранні етапи взаємодії вірусу з чутливими клітинами, а також пригнічує протеолітичний процесинг гемаглютиніни. Внаслідок цього не створюється функціонально-активний білок вірусу грипу, який забезпечує його інфекційну активність, та знижується кількість дочірнього інфекційного вірусу [5]. Однак АКК має ряд недоліків: він не діє на вільні вірусні частинки, не впливає на виділення слизу із носа та не зупиняє розвиток вторинної бактеріальної інфекції у носоглотці. Таким чином, створення комплексного препарату для місцевого застосування, який поєднував би в собі антибактеріальну, противірусну та судинозвужувальну активності є актуальною задачею. В основу корисної моделі поставлено задачу створення фармацевтичної композиції для місцевого лікування та профілактики інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів, шляхом поєднання в одній лікарській формі декількох активних діючих компонентів, а саме антисептика широкого спектра дії, судинозвужувального компонента, комплексну, інгібітору протеолізу та вітаміноподібної речовини завдяки чому досягається посилення й пролонгація ефекту дії активних компонентів. Дозволяє одержати лікарський засіб з комплексним спектром фармакологічної активності, ефективний в отоларингології при лікуванні бактеріальних, вірусних захворювань верхніх дихальних шляхів (грипу, ГРВІ), а також лікування та профілактики появи їх ускладнень (синуситу, гаймориту, фронтиту тощо). 1 UA 118972 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція для місцевого лікування та профілактики інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів містить у своєму складі антисептик з широким спектром дії, судинозвужувальний компонент, допоміжні речовини, корисною моделлю передбачено, що додатково містить комплексен, інгібітор протеолізу та вітаміноподібну речовину при наступному співвідношенні компонентів (% мас): антисептик 0,01-0,20 судинозвужувальний 0,05-0,50 компонент комплексен 0,01-0,20 інгібітор протеолізу 0,01-5,00 вітаміноподібна речовина 0,005-0,50 допоміжні речовини решта. Корисною моделлю передбачено, що як комплексон використовують ди- або тетранатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, 8-оксихіноліну сульфат. Корисною моделлю передбачено, що як інгібітор протеолізу використовують εамінокапронову кислоту. Корисною моделлю передбачено, що як вітаміноподібні речовини використовують параамінобензойну кислоту. Корисною моделлю передбачено, що фармацевтично прийнятні допоміжні речовини заявленого засобу можуть бути вибрані з переліку: натрію хлорид, гліцерин, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, полівінілпіролідон або інші речовини аналогічного призначення. Корисною моделлю передбачено, що вона виготовлена у формі назальних крапель або спрею. Як антисептик може бути використаний декаметоксин або бензалконію хлорид або хлоргексидину біглюконат або цетилпіридинію гідрохлорид або етоній. Відомі антисептики широко вживані для місцевого лікування інфекційних захворювань, викликаних бактеріями, грибками, вірусами, простішими. Вміст антисептику у заявленій фармацевтичній композиції визначено експериментальним шляхом і складає 0,01-0,20 мас. %. Зменшення вмісту компонента нижче 0,01 мас. % у препараті не викликає ефективну бактеріостатичну та віруліцидну дію, а збільшення понад 0,20 мас. % є недоцільним, оскільки не призводить до значного збільшення бактерицидного та віруліцидного ефектів та може викликати подразнення слизової. Як судозвужувальний компонент можуть бути використані фенілефрину гідрохлорид або оксиметазоліну гідрохлорид або ксилометазоліну гідрохлорид. Фенілефрину гідрохлорид доцільно використовувати у кількості 0,10-0,50 %. Адже його зменшення понад 0,10 % призводить до зниження або навіть зникнення судинозвужувальних та протинабрякових властивостей, а збільшення понад 0,5 % є недоцільним, оскільки не призводить до значного збільшення судинозвужувальної дії та може викликати подразнення слизової. Діапазон ефективних концентрацій для оксиметазоліну гідрохлориду або ксилометазоліну гідрохлориду від 0,05 до 0,10 % мас. При цьому нижче 0,05 % ефективність судинозвужувальної дії цих речовин зникає, а при концентраціях вище 0,10 % можуть з'явитися побічні ефекти. Введення комплексону дозволяє підсилити антисептичні та противірусні властивості антисептиків та інгібітору протеолізу за рахунок утворення комплексів металів, які знаходяться на поверхні мембран і вивільнення місця для катіонактивних антисептиків на них, а також порушення роботи ферментів, які мають в своєму складі іони металів. У заявленій фармацевтичній композиції кількість ди- або тетранатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, 8-оксихіноліну сульфату визначена експериментально і складає 0,01-0,20 мас. %. Зменшення вмісту цих компонентів нижче 0,01 мас. % у препараті не викликає потенціювання бактеріостатичної та віруцидної дії антисептиків, а збільшення вмісту понад 0,20 мас. % є недоцільним, оскільки не призводить до значного збільшення бактерицидного та віруцидного ефектів та може викликати подразнення слизової. ε-Амінокапронова кислота є інгібітором фібринолізу та протеолізу, вона зупиняє кровотечі, зменшує проникність капілярів, має протиалергійні властивості, а його противірусна активність зумовлюється впливом на процес проникнення вірусів до клітин та розмноження вірусів у зараженій клітині, блокуючи ключові ферменти, які відповідають за дозрівання функціональноактивного білка - гемаглютиніну. Гемаглютинін забезпечує проникнення вірусу до чутливих клітин та його інфекційну активність. Дана речовина діє також на деякі ферментні системи мікроорганізмів порушуючи їх процеси життєдіяльності, що призводить до зменшення патогенності мікроорганізмів та потенціювання дії антибактеріальних препаратів, є 2 UA 118972 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 амінокапронову кислоту рекомендовано вводити до складу заявленої композиції в діапазоні концентрацій від 0,01 до 5,00 % мас, оскільки ефективність противірусної дії даної речовини зникає нижче цього діапазону концентрацій, а концентрація вище вказаного діапазону не впливає на підвищення противірусної активність засобу. Як вітаміноподібну речовину використовують параамінобензойну кислоту (ПАБК), яка бере участь у синтезі нуклеїнових кислот та білків в клітині та зупиняє процес синтезу генетичного матеріалу вірусу. її діапазоні концентрацій становить від 0,005 до 0,500 %, оскільки ефективність противірусної дії даної речовини зникає нижче цього діапазону концентрацій, а концентрація вище цього діапазону значно не впливає на противірусну активність речовини і є недоцільною. Введення високомолекулярних полімерів у вигляді модифікованого похідного целюлози або полівінілпіролідону, а саме гідроксипропілметилцелюлози або метилцелюлози або етилцелюлози або полівінілпіролідону, сприяє пролонгації фармакологічних ефектів діючих речовин. Це індиферентні сполуки відносно до компонентів композиції та у кількості до 0,75 % дозволяють корегувати в'язкість розчину що, в свою чергу, призводить до пролонгованої дії антисептика та судинозвужувального компоненту, збільшують час контакту з тканинами слизових оболонок, зменшують швидкість елімінації препарату, сприяють більш тривалій дії на збудників інфекційних захворювань у носовій порожнині. Як прийнятний фармацевтичний розчинник використовують воду дистильовану, а для надання ізотонічних властивостей фармацевтичній композиції використовують натрію хлориду та/або гліцерин. Натрію хлорид індиферентна сполука відносно до більшості компонентів препарату (крім хрогексидину біглюконату, цетилпіридинію г/х) та у кількості до 0,9 % дозволяє довести розчин до фізіологічних норм ізотонічності для запобігання побічних проявів гіпотонічності чи гіпертонічності. Додавання гліцерину у кількості до 3,0 % у композицію сприяє зволоженню та пом'якшенню слизової оболонки носа й попереджує появу її сухості, яка може виникнути внаслідок дії судинозвужувального компонента, а також дозволяє ізотонувати розчини із хрогексидину біглюконатом, цетилпіридинію г/х. Компоненти фармацевтичної композиції дозволені до використання в фармації. Якісний склад та кількісне співвідношення компонентів передбачуване корисною моделлю не відоме з джерел інформації. Корисна модель пояснюється прикладом. Приклад 1. Вивчення специфічної активності фармацевтичної композиції у формі крапель/спрею проводили у співвідношенні з вищезгаданими препаратами порівняння на загальновживаних мікробіологічних моделях [6]. Антимікробну активність препаратів визначали методом "колодязів" із визначенням діаметрів зон затримки росту мікроорганізмів. Для оцінки антимікробної активності препаратів використовували наступні тест-штами: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Proteus vulgaris ATCC 4636, Bacillus subtilis ATCC 6633, Candida albicans ATCC 885-653. Для оцінювання антимікробних властивостей препарату застосовували наступні критерії: відсутність зон затримки росту мікроорганізмів довкола лунки, а також зони затримки до 10 мм вказують на те, що мікроорганізми не чутливі до концентрації препаратів; зони затримки росту діаметром 10-15 мм вказують на малу чутливість мікроорганізмів до концентрації препаратів; зони затримки росту 15-25 мм розцінюються, як показник чутливості мікроорганізмів до концентрації препаратів; зони затримки росту, діаметр яких перевищує 25 мм, свідчить про високу чутливість мікроорганізмів до концентрації препаратів. Дослідженні варіанти кількісного співвідношення складових компонентів заявленої фармацевтичної композиції (мас. %): композиція 1. декаметоксин фенілефрин г/х динатрію ЕДТА ε-амінокапронова кислота натрію хлорид ГПМЦ вода композиція 2. декаметоксин фенілефрину г/х 8-оксихіноліну сульфат 0,021 0,543 0,082 4,830 0,873 0,521 93,130. 0,019 0,511 0,190 3 UA 118972 U параамінобензойна кислота натрію хлорид вода композиція 3. декаметоксин ксилометазоліну г/х ε-амінокапронова кислота параамінобензойна кислота натрію хлорид вода 5 0,483 0,862 97,935. 0,019 0,101 4,954 0,005 0,880 94,041. Як препарати порівняння були використані: препарат порівняним 1 - фармацевтична композиція для лікування назальних захворювань [3]; препарат порівняння 2 - "Полідекса з фенілефрином" виробництва Lab. Bouchara Recordati, Італія; препарат порівняння 3 - "Ізофра" виробництва Софартекс, м. Вернуйє, Франція. Результати дослідження наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Антимікробна активність заявленої фармацевтичної композиції (варіанти) та препаратів порівняння Діаметри зон затримки росту в мм; Число повторень n=3, довірча імовірність Р=0.95 Назва препарату C. albicans S. aureus Е. coli ATCC P. aeruginosa P. vulgaris В. subtilis ATCC 885ATCC 25923 25922 ATCC 27853 ATCC 4636 ATCC 6633 653 Композиція 1 24,3±1,9 23,0±1,8 21,3±2,4 21,1±1,5 25,3±1,7 15,7±12,1 Композиція 2 22,1±1,5 21,0±2,0 18,7±2,2 18,2±1,6 24,9±1,9 16,4±1,7 Композиція 3 20,9±1,6 19,4±2,3 14,3±1,9 14,8±2,1 21,5±2,0 21,7±1,8 Препарат 20,3±1,7 23,0±1,9 14,7±0,9 16,3±2,3 27,0±2,0 15,5±1,9 порівняння 1 Препарат 17,3±1,8 20,7±2,5 17,7±2,0 17,3±1,7 22,7±1,4 ріст порівняння 2 Препарат 26,4±1,9 23,1±2,0 20,3±2,5 21,7±2,3 28,5±1,6 18,6±1,8 порівняння 3 10 15 20 Аналіз даних таблиці 1 свідчить, що антимікробна активність досліджених фармацевтичних композицій 1 і 2 достовірно перевищує активність препаратів порівняння 1 та 2. Незначною мірою поступається препарату порівняння 3. Результати досліджень свідчать про перспективність застосування композицій заявленого складу для лікування бактеріальних та грибкових інфекцій носоглотки. Приклад 2. Противірусну активність компонентів досліджуваних композицій та препарату порівняння визначали в дослідах in vitro на загальновживаних біологічних моделях. У дослідах використовували вірус грипу, штам A/FM/1/47 (H1N1) інфекційний титр в MDCК (перещеплювана культура клітин нирки собаки) -3,0-9,0 lg ID50. Як препарат порівняння було вибрано "АКК": розчин є-амінокапронової кислоти 50 мг/мл у контейнері об'ємом 5 мл, № 10, ТОВ "Юрія-фарм", м. Київ, Україна. Результати дослідження наведено у таблиці 2. Таблиця 2 Визначення протигрипозної активності компонентів запиленої фармацевтичної композиції та препарату порівняння ПАБК Концентрація, мкг/мл 0,0625 lg ID50 2,0 ПАБК + ε-АКК (1:100) Концентрація, lg ID50 мкг/мл 1,25 5,0 4 «АКК» Концентрація, мкг/мл 25,0 lg ID50