Гепатотропний засіб “прополін”

Гепатотропное средство, состоящее из ядра, содержащего активное и вспомога тельные вещества, и оболочки, содержащей сахар-песок, поливинилпирролидон, аэросил, двуокись титана, масло вазелиновое, воск, карбонат магния основной, краситель, отличающееся тем, что ядро в качестве активного вещества содержит фенольный гидрофобный экстракт прополиса сухой, в качестве вспомогательных веществ - лакто зу, глюкозу, сахарную пудру, крахмал, стеарат кальция, а оболочка в качестве красителя содержит тартразин при следующем соотношении компонентов, г: Состав ядра: Экстракт прополиса 0,009-0,011 сухой 0,039-0,041 Лактоза 0,014-0,016 Глюкоза 0,005-0,007 Сахарная пудра 0,037-0,039 Крахмал 0,0009-0,0011 Стеарат кальция Состав оболочки: 0,083-0,085 Сахар-песок Поливинилпирролидон Аэросил 0,0009-0,0011 0,0013-0,0015 Карбонат магния основной Двуокись титана Тальк 0,018-0,020 0,0013-0,0015 Тартразин Масло 0,0013-0,0015 вазелиновое Воск 0,00002-0,00004 белый Изобретение относится к медицине, а именно гастроэнтерологии и гепатологии. В качестве гепатопротекторного средства широко применяется отечественный препарат Силибор[1]. Задачей изобретения является получение гепатотропного лекарственного средства, которое за счет использования в качестве активного вещества фенольного гидрофобного экстракта прополиса сухого в комплексе с определенными вспомогательными веществами и в сочетании с оболочкой, обладающей гепатозащитным действием, им е ет высокую фармакологическую активность, в результате чего получают новый лекарственный препарат в ряду гепатотропных средств, восстанавливающий синтез белка и обладающий антицитолитической, антихолестатической и мембраностабилизирующей активностью. Поставленная задача решается тем, что гепатотропное средство, состоящее из ядра, содержащего активное и вспомогательные вещества, и оболочки, содержащей сахарпесок, поливинилпирролидои, аэросил, двуокись титана, масло вазелиновое, воск, 0,00003-0,00005 0,00003-0,00005. W О 13347 карбонат магния основной и краситель, ядро в качестве активного вещества содержит фенольный гидрофобный экстракт прополиса сухой, а в качестве вспомогательных ве ществ - лактозу, глюкозу, сахарную пудру, крахмал и стеарат кальция; оболочка в каче стве красителя содержит тертразин при сле дующем соотношении компонентов, г: Состав ядра: Фенольный гидро фобный экстракт прополиса сухой 0,009-0,011 Лактоза 0,039-0,041 Глюкоза 0,014-0,016 Сахарная пудра 0,005-0,007 Крахмал 0,037-0,039 Стеарат кальция 0,0009-0,0011 Состав оболочки: Сахар-песок 0,083-0,085 Поливинилпирролидон 0,0009-0,0011 Аэросил 0,0013-0,0015 Карбонат магния основной 0,018-0,020 Двуокись титана 0,0013-0,0015 Тальк 0.0013-0,0015 Тартразин 0,00002-0,00004 Масло вазелиновое 0,00003-0,00005 Воск белый 0,00003-0,00005 Совокупность ингредиентов при указанном их количественном соотношении обуславливает высокую фармакологическую активность нового гепатотропного средства, превышающую таковую у препарата сравнения Силибор. П р и м е р 1. Ядро: таблетки с экстрактом прополиса 0,01 в г; Сухой экстракт прополиса (фе нольный гидро фобный препарат прополиса) 0,010 Сахарная пудра 0,006 Крахмал картофельный 0,038 Глюкоза 0,015 Лактоза 0,040 Стеарат кальция 0,001 Оболочка: Сахар-песок 0,084 Поливинилпирролидон 0,001 Аэросил 0,0014 Карбонат магния основной 0,0195 Двуокись титана 0,0014 Тальк 0,0014 Тартразин 0,00003 Масло вазелиновое 0,00004 Воск белый 0,00004 Таблетки получают следующим образом. Просеянные лактозу, глюкозу, крахмал и сахарную пудру смешивают с сухим экстрактом прополиса (фенольным гидрофобным препаратом прополиса), увлажняют 5%-ным 5 раствором крахмального клейстера и гранулируют. Полученные гранулы сушат, опудривают стеаратом кальция и таблетируют пуансоном с диаметром 7 мм средним весом 0,11 г. 10 Из части сахара песка, поливинилпирролидона, аэросила, карбоната магния основного, двуокиси титана и талька готовят неокрашенную суспензию и методом полива в дражировочном котле наносят ее на 15 таблетки-ядра. Из оставшейся части сахара и тартразина варят окрашенный сироп, который наносят методом полива на неокра-шенную суспензионную оболочку таблеток-ядер. Масло вазелиновое и белый 20 воск сплавляют в фарфоровой чашке на водяной бане. Полученную глянцевочную смесь наносят иа таблетки во вращающемся котле. П р и м е р 2. Состав ядра, г: 25 Сухой экстракт прополиса(фе нольный гидро фобный препарат прополиса) 0,009 30 Сахарная пудра 0,005 Крахмал карто фельный 0,037 Глюкоза 0,014 Лактоза 0,039 35 Стеарат кальция 0,0009 Состав на одну оболочку, г Сахар-песок 0,083 Поливинилпирролидон 0,0009 Аэросил 0,0013 40 Карбонат магния основной 0,018 Двуокись титана 0,0013 Тальк 0,0013 Тартразин 0,00002 45 Масло вазелиновое 0,00003 Воск белый 0,00003 П р и м е р 3. Ядро, г: Экстракт прополиса (фенольный гидро-50 фобный препарата прополиса) 0,011 Сахарная пудра 0,007 Крахмал карто1 фельный 0,039 55 Глюкоза 0,016 Лактоза 0,041 Стеарат кальция 0,0011 Состав оболочки на одну таблетку, г: Сахар-песок 0,085 Поливинилпирролидон 0,0011 13347 Аэросил 0,0015 Карбонат магния основной 0,020 Двуокись титана 0,0015 Тальк 0,0015 Тартразин 0,00004 Масло вазелиновое 0,00005 Воск белый 0,00005 П р и м е р 4. Экспериментальная проверка предложенного средства осуществля- 10 лась на моделях токсического поражения печени. Прополин вводили белым крысам внутрижелудочно в дозе 10 мг 1 кг за 1 ч до внутрижелудочного введения классического 15 гепатотоксина-тетрахлорметана в дозе 1 мл/100 50%-ного масляного раствора (табл.1). В гомогенате печени определяется 0,71 ±0,05 мк моль/г диеновых коньюгатов (ДК), т.е. вдвое меньше, чем у нелеченных 20 животных, что свидетельствует об уменьшении образования гидроперекисей. Тем не менее, сохраняется холестатическое действие тетрахлорметана: активность ЩФ составляет 277,5±9,8 Е/л против 25 205,О±9,8 - у интактных крыс, содержание холатов в желчи не превышает 2,79±0,3 мг/(100 ч.) против 3,32±0,4 мг (100 ч.) в контроле. Нормализуется содержание выделенного с желчью билирубина, что связано с 30 уменьшением гемолитических процессов под влиянием тетрахлорметана. Длительность гексеналового сна уменьшается почти вдвое по сравнению с нелеченньиии животными (55,7±2,6 против 98,0±5,9 мин), это 35 указывает на большую сохранность ферментов ЭС, тем не менее этот показатель в 4,5 раза превышает аналогичный показатель у интактных крыс. О выделительной функции печени суди- 40 ли по длительности выделения БСФ с желчью. Установлено, что время выведения у леченных Прополином животных значительно уменьшается, но контрольных величин не достигает. Подобные изменения характери- 45 зуют и содержание гликогена в печени. Наиболее характерным для процесса цитолиза гепатоцитов является увеличение активности трансаминаз. Прополин способствовал уменьшению гиперферментамии 50 этих и дикаторных ферментов. В частности, активность ACT составила: 1,16±0,09 нмоль/(ч.л.) против 1,67±0,06 у иелеченных животных, АЛТ- 1,60±0,04 про тив 2,04 ±0,1 ммоль/(ч.л.). ' 55 Исходя из того, что активность АЛТ наиболее полно отражает функциональное состояние печени была определена эффективная доза гепатозащитного дейст вия изучаемого препарата. Поскольку, гиперферментемия после введения Прополина в дозе 10 мг/кг уменьшалась на 50%, эта доза принята за ЕДБО. Для препарата сравнения силибора такая же степень влияния на гиперферментацию характерна при его использовании в дозе 25 мг/кг. Следовательно, активность Прополина в 2,5 раза превышает активность "Силибора". П р и м е р 5. Вводили внутрижелудочно комбинацию туберкулостатических препаратов, проявляющих выражение гепатотоксичное действие: 50 мг/кг рифампицина и 100 мг/кг изониазида ежедневно в течение 14 дней. Одновременно группе животных вводили Прополин в дозе 10 мг/кг, второй группе - Силибор по 25 мг/кг. Результаты исследования (табл.2) показали, что у леченных Прополином животных статистически достоверно уменьшалась степень гиперферментации по сравнению с животными, леченными Силибором, в том числе активность ЩФ снизилась до нормальных величин, АЛТ - на 83%, ACT - на 23% больше, чем у интактных крыс. Тем не менее, активность АЛТ была на 164% меньше, чем у животных, леченных Силибором, и в 2 раза меньше, чем у нелеченных животных. На 80% увеличилось содержание гликогена в печени крыс, получавших Прополин по срэвпеумю с леченными Силибором, у этих живэтных практически нормализовалась длительность гексаналового сна, скорость выведения БСФ с желчью и содержание в желчи основных ее компонентов, холатов, билирубина и холестерина. Для большинства этих показателей разница между группами, леченными Прополином и Силибором, статистически достоверна. На основании проведенных опытов можно сделать вывод о хорошем гепатозащитнои эффекте Прополина при поражении печени туберкулостатическими препаратами рифампицином и изониазидом, этот эффект достоверно более выражен, чем у препарата сравнения Силибора. П р и м е р е . Хроническое поражение печени вызывали длительным (1 мес) введением солянокислого фенил гидразина внутрижелудочно в дозе 20 мг/кг ежедневно. Одновременно животным вводили тетрациклин в токсической дозе 0,5 г/кг через каждый 2 дня, на третий внутрижелудочно. Поражение печени вызывали в течение 2 недель. За это время резко менялась поведенческая реакция животных: в течение первых 3-8 дней они становились агрессивными, после 8 дня - вялыми, шерсть теряла блеск, местами выпадала. Изучение 13347 8 функционального состояния печени через 2 Из показателей антитоксической и вынедели после введения ядов показало, что у делительной функции печени в самой больживотных значительно возрастала актившей степени изменяется содержание гликогена в печени - оно уменьшается в 5,2 ность ферментов, являющихся показателями цитолитических процессов: АЛТ - в 2,4 5 раза. При этом страдает и способность печени метаболизировать ксенобиотики - скорораза, ACT - в 1,6 раза, увеличивалось также сть метаболизма гексанала падает в 1,8 активность маркерного фермента холестазараза, длительность выведения БСФ увелиШФ, Уменьшение скорости секреции желчи с чивается в 2,8 раза. Содержание продуктов 3,58 ±0,4 у интактных крыс до 2,48±0,2мг/мин, 100 - у опытных, т.е. на 31% подтверждает 10 ПОЛ в печени остается таким же, как и в условиях двухнедельной затравки. наличие холестаза, которому сопутствует гиЛечение животных Прополином способпохолатохолия. Общая концентрация холаствует улучшению функционального состоятов в желчи при этом не превышает ния печени: полностью компенсируется 8,77±0,33 г/л по сравнению с 12,4±0,7 г/л у интактных крыс (на 41 % меньше), мг/(ч.100) 15 гиперферментемия ACT и ЩФ, тем не менее активность АЛТ оказывается повышенной холатов по сравнению с 2,67±0,4 в контроле, 1,82±0,1 ммоль/(ч.л.) по сравнению с т.е. вдвое меньше. Различия концентрации 1,1 ±0,05 у интактных животных,т.е. на 65% билирубина в желчи контрольных опытов выше, но вдвое ниже, чем у нелеченных жиживотных недостоверны, содержание холе20 вотных. стерина у затравленных животных уменьшиСнижение активности АЛТ. как показалось на 28%. Длительность выделения БСФ теля стабильности мембран гепатоцитов, сос желчью в условиях эксперимента увеличипровождается значительным уменьшением валось втрое, а содержание гликогена в пев печени полупродуктов ПОЛ - содержание чени уменьшалось в 4,7 раза, что свидетельствует о значительном уменьше- 25 МДА уменьшилось в 1,8 раза, ДК - в 1,7 раза, но так же, как и показатель активности АЛТ, нии антитоксической функции печени. Масони уровня, характерного для интактных жисовый коэффициент возрос в условия вотных, не достигали - МДА был выше на интоксикации почти вдвое - с 34,2 ±1,7 53%, ДК - почти вдвое. до 73,7±16,6. Характерно увеличение содержания в печени продуктов липопароксида- 30 Тем не менее, все показатели желчеобразовательной функции печени статистичеции - так в 2,7 раза увеличилось количество ски не отличались от таковых у интактных МДА - с 59,7±1,8 у интактных крыс до животных. Количество гликогена в печени 162.1 ±11.4 нмоль/г - у затравленных, а соувеличилось втрое по сравнению с нелечендержание диеновых коныогатов возросло с 35 ными крысами, но было на 70% меньше, чем 0,64±0,03 до 1,74±0,11мк моль/г, т.е. также у контрольных. Длительность гексеналового в 2,7 раза. Таким образом, можно считать, сна нормализовалась, что свидетельствует о что усиление ПОЛ является существенным в способности "Прополина" нормализовать процессе поражения печени фенилгидразипроцессы метаболизма ксенобиотиков. Неном и тетрациклином. 40 сколько уменьшилось время выделения Животных с описанными функциональБСФ, тем не менее оно было вдвое больше, ными изменениями печени разделили на 3 чем у интактных животных. Данные исследогруппы: одной предложили вводить токсины вания подтверждают высокую чувствительпо вышеприведенной схеме, второй - наряность пробы с БСФ. ду с токсинами вводили внутрижелудочно 45 Таким образом, в процессе двухнедельПрополин в дозе 10 мг/кг ежедневно, ного лечения животных Прополином выявтретьей группе препарат сравнения Силилена его способность нормализовать многие бор в дозе 25 мг/кг. Лечение препаратами показатели функционального состояния пепроводили в течение 2 недель. чени - в первую очередь желчеобразоваРезультаты исследования показали, что 50 тельную ее функцию, а также уменьшать у велеченных животных все изучаемые фунинтенсивность лилопероксидации. Последкциональные показатели поражения печени нее можно считать основным в механизме в значительной степени усугубляются действия Прополинз, поскольку фенольные (табл.З), так, активность АЛТ возрастает в 3,3 соединения являются классическими ловушраза, ШФ - 1,8 раза, Еще меньше содержа- 55 ками свободных радикалов. ние холатов и холестерина определяется в Предложенное лекарственное средство желчи, но содержание билирубина при этом является более эффективным по сравнению увеличивается в 1,6 раза, что может быть с известным гепатолротектором Силибором следствием гемолитического действия фепри хроническом поражении печени и для нил гидразин а. 13347 уменьшения гепатотоксичности комбинации противотуберкулезных препаратов рифампицииа и изониазида. Оно проявляет 10 антицитолитическую, антихолестатическую, мембраностабилизирующую активность и восстанавливает синтез белка. Таблица 1 Влияние Прополина на функциональное состояние печени при поражении тетрахлорметаном Показатели Условия опыта Контроль (ин~ Тетрахлорметан тактные) Без лечения Прополин Силибор АЛТ, ммоль /(ч.л.) 1,16±0,06 2,04 ±0,1 1,60 ±0,04 1,59 ±0,04 ACT 1,11 ±0,06 205,0±9,8 1,67 ±0,06 327,0±19,7 1,16±0,08 277,5±9,8 1,12 ±0,09 242,5±9,9 мг/мин 100 3,46±0,1 2,87 ±0,2 3,58±0,1 3,51 ±0,1 Холаты, мг/ч.100 3,32±0,4 1.72 ±0,2 2,79±0,3 2,74±0.4 Билирубин, мк моль (ч.ЮО) 0,316±0,03 0,440±0,03 0,340* ±0,03 0,532 ±0,04 Холестерин 0,596±0,09 0,615 ±0,07 0,669±0,09 0,696±0,02 12,0±1,1 98,0±5,9 55,7*±2,6 95,1 ±5,2 В крови ЩФ, Е/л В желчи Скорость секреции желчи, Длительность гексеналоеого сна, мин Длительность выведения БСФ, мин 15,2±1,5 97,2±4,8 38,1*±2,3 47,6±2,5 30,2±0,6 41,8±4,6 39,9 ±3,4 43,8±1,9 г/кг МДА, нмоль/г 24,0±1,0 50,6±2,3 5,5±0,7 105,6±4,8 12,0±1,0 68,0±3,1 10,0±0,7 76,0 ±3,9 ДК, мк моль/г 0,52 ±0,03 1,56 ±0,04 0,71 ±0,05 0,65±0,05 В печени Массовый коэффициент печени Содержание гликогена, РО 0.05 в сравнении с Силибором. 11 12 13347 Таблица 2 Влияние Прополина иа функциональное состояние печени при поражении рифампицином и изониазидом Показатели Условие і опыта Контроль (ин Рифампицин + изониаэид тактные) Без лечения Прополин Силибор 1,10±0,05 3,20±0,17 2,02*±0,1 2,72 ±0,1 ACT 0,673 ±0,03 1,77±0,05 0,93 ±0,05 1,22 ±0,03 ЩФ, Е/л 200,0±1б,9 312,0±19,3 174,2* ±1,95 293,0±32,2 мг/мин 100 3,58±0,4 2,22±0,2 2,58 ±0,2 2,26±0,1 Холаты, мг/ч.100 2,67±0,4 1,22 ±0,1 1,71 ±0,1 1,33±0,1 Билирубин 0,399 ±0,03 0,397±0,04 0,253 ±0,02 0,273±0,01 Холестерин 0,832 ±0,4 0,348±0,04 0,570*±0Д)8 0,449 ±0,06 31.8±4,8 7,5±1,1 21,7±1,2 8,8±1,4 18,2±1,3 33,0±4,4 25,0*±1,9 35,0±1,6 34,2 ±1,7 40,6±1,1 35,7±0,85 38,9±0,9 г/кг 25,5±1,0 9,0±1,0 14,8*±1,0 3,0±1,0 МДА, нмоль/г 59,7±1,8 193,8±6,1 131,0±6,1 137,5±5,2 ДК, мк моль/г 0,64 ±0,03 t,59±0,1 1,17±0,1 1,29±0,1 АЛТ, ммоль /(ч.л.) Скорость секреции желчи, Длительность гексеналового сна, мин Длительность выведения БСФ, мин Массовый коэффициент печени Содержание гликогена, X Р 0,05 в сравнении с Силибором. Таблица 3 Влияние Прополина на функциональное состояние печени при поражении фенилгидразином и тетрациклином Показатели Условия опыта Контроль (ин Фенилгидразин* тетрациклин тактные) Без лечения Прополин Силибор 1,1 ±0,05 3,68 ±0,2 1,82*±0,1 2,63 ±0,1 Е/л Скорость секреции 0,73 ±0,03 1,33±0,1 0,87±0,1 1,17±0Д)6 желчи, мг/мин 100 200,0±16,9 3,58±0,4 358,0±19,3 2,83 ±0,3 АЛТ, ммоль /(ч.л.) ACT ЩФ. 168,0±1,21 3.2О±О,3 246,7±26,0 3,34 ±0,2 13347 13 14 Продолжение табл. 3 Показатели Условия опыта Контроль (ин Фенилгидразин+ тетрацеклин тактные) Без лечения Прополин Силибор 2,67±0,4 1,35±0,3 2,19±0,1 2,06±0,3 Билирубин, мк моль (ч.ЮО) 0,399±0,03 0,522 ±0.1 0,329*±0,06 0,511 ±0,02 Холестерин 0,832 ±0,11 0.408±0,08 0,668 ±0,1 0,699±0,07 31,8±4,8 56,3±2,4 26,3* ±3,5 40,5±4,7 18,2±1,3 50,5±3,4 36,7±3,1 34,5±2,1 34,2±1,7 49,7±3,3 56,6*±2,4 75,6±2,2 г/кг МДА, нмоль/г 24,5±1,0 59,7±1,8 4,7±1,0 166,5±4,1 14,7±1,0 91,2±5,2 11,0±1,0 107,7±2,1 ДК, мк моль/г 0,64 ±0,03 2,12 ±0,06 1,22 ±0,04 1,53 ±0,1 Холаты, мг/ч.ЮО Длительность гексеналового сна, мин Длительность выведения БСФ, мин Массовый коэффициент печени Содержание гликогена, ХР 0,05 в сравнении с Силибором. Упорядник Замовлення 4111 Техред М.Моргентал Коректор А. Обручар Тираж , Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53. Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.Гагаріна, 101