Спосіб збільшення кісткової маси у людини та фармацевтичний склад

Номер патенту: 26580

Опубліковано: 11.10.1999

Автор: Хок Жанет Марі

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ увеличения костной массы у человека или лечения заболеваний кости путем введения фактора роста кости в комбинации с ингибитором резорбции кости, отличающийся тем, что вводят эффективное количество паращитовидного гормона и ралоксифена.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что паращитовидный гормон и ралоксифен вводят одновременно.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что паращитовидный гормон и ралоксифен вводят последовательно.

4. Фармацевтический состав для увеличения костной массы у человека или лечения заболеваний кости, представляющий собой комбинацию фактора роста кости и ингибитора резорбции кости, отличающийся тем, что он содержит паращитовидный гормон и ралоксифен, и их молярное соотношение составляет от 10 : 1 до 1 : 10.

Текст

1. Способ увеличения костной массы у человека или лечения заболеваний кости путем введения фактора роста кости в комбинации с ингибитором резорбции кос ти, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что вводят эффективное количество паращитовидного гормона и ралоксифена. 2. Способ по п. 1, отличающ и й с я тем, что паращитовидный гормон и ралоксифен вводят одновременно. 3. Способ по п. 1, отличающ и й с я тем, что паращитовидный гормон и ралоксифен вводят последовательно. 4. Фармацевтический состав для увеличения костной массы v человека или лечения заболеваний кости, представляющий собой комбинацию фактора роста кости и ингибитора резорбции кости, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что он содержит паращитовидный гормон и ралоксифен, и их молярное соотношение составляет от 10:1 до 1:10. оо о Настоящее изобретение относится к применению паращитовидного гормона (РТН) для увеличения массы кости, когда его используют с ралоксифеном. Результатом такого терапевтического комбинированного лечения является достижение повышенной скорости образования кости и увеличение массы кости. Известен патент США № 5118667 (Адаме и другие), в котором раскрыто применение фактора роста кости в комбинации с ингибиторами резорбции кости, причем их используют одновременно в одном составе либо последовательно, для стимулирования образования кости. Словик и другие (в журнале "Боун энд Мин. Роз., 1:377-381, 1986) сообщают о том, что стимулирование роста кости достигается за счет применения паращитовидного гормона (РТН). Ралоксифен описан в патенте США № 4418068. В заявке США № 07/920933, поданной 28 июля 1992 года (Х-7947), которая указана здесь для справки, описано, что ралоксифен можно применять для предупреждения или исключения по о 26580 терь в кости. Ралоксифен имеет следующую структурную формулу: 5 О OCH2CH2-N 10 15 Настоящее изобретение относится к in vivo комбинированной терапии для увеличения костной массы за счет введения ралоксифена и паращитовидного гормона. Эта комбинация обеспечивает более эффективную терапию для исключения потерь костной ткани и замены кости, чем когда эти компоненты применяют в отдельности. Настоящее изобретение касается способа увеличения костной массы у субъекта путем ввода ему паращитовидного гормона и ралоксифена. Предметом изобретения является также способ лечения заболевания кости у субъекта путем введения паращитовидного гормона и ралоксифена. Также, изобретение касается состава паращитовидного гормона ралоксифена для увеличения костной массы у субъекта. Еще одним предметом изобретения является состав из паращитовидного гормона и ралоксифена для лечения повреждения кости у субъекта. Что касается ралоксифена, то понятно, что'он включает в себя соли и сольваты. Когда упоминают паращитовидный гормон, то подразумевают, что он включает в себя не только весь человеческий гормон, но также те его части, которые содержат долю гормона, ответственную за стимулирование роста кости, например, РТН 1-34 и его аналоги, в которых порядок чередования аминокислот слегка изменен, однако свойства стимулирования роста кости все же сохраняются, например, PTH-RP. Термин "ингибирование резорбции кости" означает предотвращение потерь костной ткани, особенно ингибирование удаления имеющейся кости или из минеральной фазы и/или из органической матричной фазы через прямое или косвен 20 25 30 35 40 45 50 55 ное изменение образования остекокласта или метаболизма. Итак, термин "ингибитор резорбции кости", как его применяют здесь, означает вещества, которые препятствуют потерям костной ткани за счет прямого или косвенного изменения образования остеокласта или метаболизма. Термин "остеогенноэффективное количество" означает то количество, которое влияет на образование и дифференцирацию костной ткани. Термин "доза,, эффективная для образования костной ткани" также означает "фармацевтически эффективную дозу". Термин "субъект", как он, применяется здесь, означает позвоночное животное, например, млекопитающее или птицу, которое нуждается в лечении или замене кости. Такая необходимость возникает локально в случае повреждения, несращения, дефекта кости, вживления протеза и т п. Такая необходимость также возникает в случае систематической боли в костях как, например, при рыхлости и пористости костей, остеоартржах, болезни Пагета, размягчения костей, при уменьшении содержания солей в костях, опухолях по типу клеток костного мозга и других формах рака, а также в случае потери костной массы, связанной с возрастом. Термин "лечение" как он применяется здесь, означает (1) обеспечение субъекта некоторым количеством лекарства, которое достаточно, чтобы действовать профилактически для устранения развития ослабленного и/или нездорового состояния; или (2) обеспечения субъекта достаточным количеством лекарства, чтобы уменьшить или устранить болезненное состояние и/или симптомы болезненного, ослабленного и/или нездорового состояния Ралоксифен можно получить известными способами, например, теми, которые подробно описаны в патенте США № 4418068 Паращитовидный гормон можно получить известными способами синтетическим путем или путем рекомбинации. Паращитовидный гормон, РТН-1-34 можно купить у фирмы Bachem of Torrener, Калифорния. Лекарства, которые препятствуют заболеванию кости, восстанавливают костную ткань и/или увеличивают массу костной ткани, можно испытать на крысах с удаленными яичниками Эта модель испытания на животном хорошо известна (например, статью Вронского и другие 5 26580 1985 г. в "Calcif Tissue Int. 37:324-328; статью Киммела и другие 1990 г. "Calcif Tissue Int.", 46: 101-110; и статью Дурбриджа и другие 1990 г. "Calcif Tissue lnt."f 47: 383-387; которые указаны для справки. Вронский и другие описывают "Calcif Tissue Int.", 1985, 43, с. 179-183) ассоциацию потерь костной ткани у крыс с удаленными яичниками. Как и другие описывают использование молодых крыс для исследования ("Эндокринология", 1988, т. 122, С. 2899-2904). Паращитовидный гормон и ралоксифен можно применять последовательно, совместно или одновременно в одном составе. Если его назначают для последовательного применения, то период между вводом паращитовидного гормона и ралоксифена будет обычно составлять от одной недели до одного года, а оптимально от одной недели до шести месяцев. В предпочтительном варианте ралоксифен будут вводить пациенту, после приема паращитовидного гормона с ралоксифеном или без него, после прекращения приема паращитовидного гормона. Фармацевтические составы в соответствии с изобретением, которые включают в себя паращитовидный гормон и/или ралоксифен, будут обычно включать в себя эффективное количество для образования кости фактора роста или стимулирования роста костной ткани дополнительно к фармацевтически приемлемому инертному наполнителю. Соответствующие инертные наполнители включают в себя большинство носителей для приема лекарства, одобренных для парзнтерального применения, включая воду, соленый раствор, раствор Рингера, раствор Хэнка и растворы глюкозы, лактозы, декстрозы, этанола, глицерола, альбумина и т.п. Эти составы могут включать в себя стабилизаторы, антиоксиданты, проти вомикробные вещества, противокоагулирующие средства, буферные агенты, поверхностно-активные вещества и другие вспомогательные добавки. Паращитовидный гормон и/или ралоксифен можно также вводить в нонтофорезном пластыре. Детальное обсуждение соответствующих носителей для парэнтерального применения лекарства можно найти у Е.У. Мартина в "Ремингтон'з Фармацевтикэл Сайнсез" (Мак Паб. Ко., разделы в последнем издании, относящиеся к носителям восприемлющего средства и к составам, указаны здесь для справки). Такие составы в общем известны специалистам в данной области меди 5 10 15 20 25 30 35 * 40 45 50 55 цины и их вводят постоянно для систематического лечения. Если комбинацию вводят в виде одного состава, то молярное отношение паращитовидного гормона к ралоксифену будет составлять примерно от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 5:1 до 1:5, а оптимально 1:1. Также, если ее вводят в виде одного состава, то она может состоять из отдельных компонентов состава, либо компоненты могут быть сопряжены друг с другом. Необходимая точная дозировка будет зависеть от возраста, размера тела, состояния субъекта, характера и сложности заболевания, требующего лечения и т.п., таким образом нельзя заранее определить точное эффективное количество, ко-" торое будет устанавливаться теми, что будет оказывать медицинскую помощь. Однако соответствующее количество можно определить экспериментальным путем на моделях животных. В общих чертах, эффективная доза паращитовидного гормона для систематического лечения будет составлять от примерно 0,001 миллиграмм на кг до примерно 10 мг/кг массы тела в день. Эффективная доза ралоксифена примерно от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела в день. Способы и составы в соответствии с изобретением можно использовать для лечения переломов костей, дефектов и таких расстройств, которые обычно возникают в ослабленных костях, например, при рыхлости или пористости костей, остеоартритах, болезни Пагета, уменьшении количества солей в костях, остеомалацию, потерях костной ткани в результате образо* вания опухоли по типу клеток костного мозга и других формах рака, при заболевании кости в результате побочных эффектов другого лечения (например, стероиды) и потерь костной массы, связанных с возрастом пациента. В соответствии с одним способом применения паращитовидный гормон и ралоксифен можно вводить систематически внутрь и/или парэнтерально, включая подкожные или внутривенные инъекции и/или через нос. В соответствии с другим способом применения паращитовидный гормон можно вводить локально в определенном мес- * те, где требуется рост или исправление кости, с одновременным вводом ралоксифена в этом месте или вводом ралоксифена в отдельном носителе, причем его можно вводить локально с применением паращитовидного гормона в отдельном но 26580 сителе. Таким образом паращитовидный гормон и/или ралоксифен можно вводить непосредственно на участке, требующем лечения, например, путем инъекции или хирургической имплантации. Соответствующие носители включают в себя гидрогели, управляемые или ручные устройства для инъекции (например, шприцы Alzef®), полимолочная кислота и коллагеновые матрицы. В настоящее время предпочтительными носителями являются те, которые состоят из порошкообразных минеральных компонентов фосфата кальция, содержащих ателопептидный коллаген, например, комбинации гомологического или ксенографического фибриллярного ателопептидного коллагена (например, имплантат из коллагена Lyderm®, поставляемый фирмой Коллаген Корпорейшн, Пало Алто, Калифорния) с оксиапатиттрикальцийфосфатом (НА-ТСР, поставляется фирмой Zimmer, Inc., Варшава). Зубные и ортопедические протезы можно покрыть паращитовидным гормоном в комбинации с ралоксифеном для повышения прочности крепления протеза к кости. Либо паращитовидный гормон можно использовать для покрытия имплантата, при этом ралоксифен можно вводить одновременно или последовательно в отдельном носителе и наоборот. В общих чертах, имплантируемые устройства можно покрыть паращитовидным гормоном и/или ралоксифеном следующим образом. Паращитовидный гормон (и ралоксифен, если это потребуется) растворяют при концентрации в пределах от 0,01 мг/мл до 200 мг/мл в фосфатном буферном солевом растворе (PBS), содержащем 2 мг/мл сывороточного альбумина. Пористый кон*ец имплантата окунают в раствор и сушат на воздухе (или лиофилизируют) или сразу вживляют на месте кости. Если это требуется, то вязкость покровного раствора можно увеличить путем добавки гиалуроната при окончательной концентрации 0,1 мг/мл - 100 мг/мл или добавки других фармацевтически приемлемых восприемлющих средств. Либо раствор, содержащий паращитовидный гормон (и ралоксифен, если это требуется) смешивают с коллагеновым гелем или человеческим коллагеном (например, коллагеновый имплантат Lyderim® фирмы Коллаген Корп., Пало Алто, Калифорния) до конечной концентрации коллагена 2 мг/мл - 100 мг/мл для образования пасты или геля, который затем исполь 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8 зуют для покрытия пористого конца имплантируемого устройства. Имплантируемое устройство с покрытием помещают на месте кости сразу, или его сначала сушат на воздухе и повторно гидратируют фосфатным буферным солевым раствором до его имплантирования для максимизации образования новой кости в имплантате, при этом уменьшая вростание мягкой ткани в имплантат. Крысам возрастом 4 недели, у которых удалили яичники (OVX), вводили специальное воспринимающее средство (V) или человеческий паращитовидный гормон, hPTH 1-34(Р) в количестве 8 мг/ 100 г в день отдельно или э комбинации с ралоксифеном (R) в количестве 0,3 мг/ /100 г в день следующим образом: воспринимающее средство (V) вводили в течение 24 дней; раклоксифен (R) - 24 дня; паращитовидный гормон (Р) - 24 дня; паращитовидный гормон и ралоксифен (Р и R) - 24 дня; паращитовидный гормон (Р) - в течение 12 дней, затем вводили воспринимающее средство (V) в течение 12 дней; паращитовидный гормон - 12 дней; ралоксифен - 12 дней; воспринимающее средство - 12 дней; ралоксифен - 12 дней. Нэ 24-ый день крыс умертвили, а кровь, бедренные кости, поясничные позвонки и почки собрали. Массу кости измерили в значении содержания кальция (Са) и сухого веса (DW) дистальных отделов бедренных костей; позвонки обработали для гистоморфометрии. Когда окончательная масса тела крыс с удаленными яичниками, которым вводили ралоксифен, была меньше массы тела крыс с удаленными яичниками (OVX) или у нетронутых крыс, данные * откорректировали на 100 г массы тола. Содержание кальция и сухой вес в дистальных отделах бедренных костей уменьшились на 15% у крыс OVX в сравнении с "контрольными" крысами (Sham). Масса кости увеличивалась примерно на 25% при введении ралоксифена в течение 24 дней и примерно на 42% при введении паращитовидного гормона в течение 24 дней. Анаболический эффект паращитовидного гормона исчез после его удаления (ведение паращитовидного гормона (Р) в теченив 12 дней и воспринимающего средства (среда для лекарства (V) в течение 12 дней). Ралоксифен имел дополнительный эффект, когда его вводили одновременно с паращитовидным гормоном (увеличение на 65% в сравнении с контрольной группой OVX). Длина бедренной кости, содержа 26580 10 ниє кальция в сыворотке и почках были вии паращитовидного гормона. Крысы, коодинаковыми между всеми группами торым вводили ралоксифен в течение 12 (табл. 1). дней и затем среду для лекарства еще в Данные были выражены, как среднее течение 12 дней, покачали меньше призначение ± sem для групп из 8 крыс. 5 рост в весе, чем контрольные крысы групБыло отмечено значительное различие, пы OVX, однако прирост в весе был больР 1 26580 11 12 Т а б л и ц а Масса кости, выраженная в значении сухого веса дистальных отделов бедренных костей Крысы Вводимая среда Вводимая среда Общий сухой вес кости на 100 г массы тела 5. OVX 6. OVX 7. OVX 8. OVX П b с d р 1-12 Среда для лекарства (V) Среда для лекарства (V) 13-24 Среда для лекарства (V) Среда для лекарства (V) Ралоксифен (R) Паращитовидный гормон(Р) Паращитовидный гормон и ралоксифен Ралоксифен (R) Паращитовидный гормон (Р) Паращитовидный гормон и ралоксифен 1-12 13-24 Паращитовидный гормон (Р) Паращитовидный гормон(Р) Среда для лекарства (V) 1. Sham (контрольные крысы) 2. OVX (с удаленными яичниками) 3. OVX 4. OVX 2 Среда для лекарства (V) Ралоксифен (R) 16,7±Q,3abc Ралоксифен (R) 16,8±0,4abc 18,5±0,5ab 15,8±0,5abcd 19,7±0,5ab 22,4±0,4ab 2б,1±0,9а 17,8±0,4abcd и м е ч а н и е . Р < 0,05, a - в сравнении с паращитовидным гормоном; в сравнении с паращитовидным гормоном и ралоксифеном; в сравнении с ралоксифеном; в сравнении с OVX (с крысами, у которых удалены яичники). Сухой вес Са равен общей массе костной ткани в дистальных отделах бедренных костей. Процент увеличения между средствами: 1. -3% -3% 2. 3% 3. 0% 4. 31% 41% 25% 29% 5. 6. 6% 7% 7. 7% -3% 8. •1% -3% 14 26580 13 Масса дистальных отделов бедренных костей Т а б л и ц а Са сухой вес (DW) Компактное вещество сухой вес (DW) 5,2±0,2 4,7+0.3 9,3±0.5а 5.6+0.4 9,7±0,3 8,5+0,5 16,5+0,8 9,7±0,5 27.4+0,6 29.9+1,0 37,7+1,5» 27,5+0.9 7,6+О.бЬ 13,4+1,06 36,1 + 1.46 5,6±0,1 10,8±0,4 30,2±1,2 5,2±0.3 9,1 ±0,6 28,0+0,7 4,3+1,0 8,6+0,5 26,3+1,1 Губчатое вещество Вещество Группа крыс Sham (контрольных) Среда для лекарства (V) Паращитовидный гормон (Р) Ралоксифен (R) Паращитовидный гормон и ралоксифен Паращитовидный гормон и среда для лекарства Паращитовидный гормон и ралоксифен Ралоксифен и среда для лекарства 3 П р и м е ч а н и е . Р < 0,05; a, b в сравнении со всеми другими группами. Показывает увеличение внутреннего диаметра как трубчастого вещества, так и компактного вещества. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М. Самборська Замовлення 517 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул Гагаріна, 101

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

KHOK DZHANET MERI

Автори російською

Хок Жанет Мари

МПК / Мітки

МПК: A61K 38/29, A61K 31/38, A61K 31/495, A61K 31/44, A61K 31/505

Мітки: кісткової, фармацевтичний, склад, людини, збільшення, спосіб, маси

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/8-26580-sposib-zbilshennya-kistkovo-masi-u-lyudini-ta-farmacevtichnijj-sklad.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб збільшення кісткової маси у людини та фармацевтичний склад</a>

Подібні патенти