Спосіб одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти, що має терапевтичну активність

Реферат: Спосіб одержання стабілізованого розчину включає додавання до розчину декаметоксину з стабілізатором гіалуронової кислоти або її солі, або до розчину гіалуронової кислоти або її солі з стабілізатором додають декаметоксин. UA 94395 U (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ СТАБІЛІЗОВАНОГО РОЗЧИНУ НА ОСНОВІ ДЕКАМЕТОКСИНУ ТА ГІАЛУРОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО МАЄ ТЕРАПЕВТИЧНУ АКТИВНІСТЬ UA 94395 U UA 94395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до способів одержання фармацевтичних композицій у рідкій або м'якій формі з терапевтичною активністю щодо пригнічення спайкового процесу з одночасною протизапальною, антисептичною, регенеруючою та зволожуючою дією на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти. Спайки є патологічним зрощенням тканин і утворені фрагментами рубцевої тканини, що з'являються в нетипових місцях через пошкодження, завдані хірургічною травмою, інфекцією, ішемією або дією сторонніх матеріалів. Спайки можуть мати форму тонких смужок тканини, схожих на поліетиленову плівку, або форму товстих волокнистих смуг. Процес утворення спайок називається спайковим процесом. Спайки утворюються в результаті запального процесу, який може виникати при захворюваннях внутрішніх органів, після хірургічних операцій, при інфекціях і травмах. Хоча спайки можуть виникати між різними органами, найчастіше це відбувається між петлями кишечнику, матковими трубами, яєчниками, маткою, сечовим міхуром і серцем. Спайки в черевній порожнині - поширене ускладнення після хірургічної операції, яке спостерігається у 93 % людей, що перенесли операцію на органах тазу або черевної порожнини. Черевні спайки також зустрічаються у 10,4 % людей, які ніколи не опинялися на хірургічному столі. У більшості випадків спайки безболісні і не викликають ускладнень. Тим не менш, спайки є причиною 60-70 % випадків непрохідності тонкого кишечнику дорослих і сприяє розвитку хронічного болю в області тазу. Спайки зазвичай починають формуватися протягом перших декількох днів після операції, але вони можуть не викликати жодних симптомів протягом декількох місяців або навіть років. У міру того, як рубцева тканина починає обмежувати рух по тонкому кишечнику, все більше утруднюється пересування їжі по травній системі, підвищується вірогідність виникнення непрохідності кишечнику. У крайніх випадках, спайки можуть утворювати фіброзні смуги навколо сегментів кишки. Це обмежує приток крові і призводить до відмирання тканин. Рубцева тканина може утворитися всередині сполучнотканинної сумки, що оточує серце (перикард), заважаючи тим самим його нормальній роботі. Різні інфекції, такі як ревматизм, призводять до утворення спайок на клапанах серця і зниження ефективності його функцій. Спайки в малому тазі можуть утворюватись в органах малого тазу, таких як матка, яєчники, маткові труби або сечовий міхур. Як правило, вони виникають після операції. Запальні захворювання органів тазу і ускладнення після інфекцій (наприклад венеричних захворювань) часто призводить до утворення спайок в маткових трубах, по яких яйцеклітини надходять в матку для запліднення. Спайки маткових труб можуть призвести до безпліддя і підвищують ризик позаматкової вагітності. Дуже часто спайковий процес після гінекологічних операцій взагалі не має клінічних проявів, однак враховувати наявність спайок необхідно, оскільки можливі ранні або відстрочені ускладнення, включаючи безплідність, тазову біль і кишкову непрохідність, що супроводжуються зниженням якості життя. Це часто вимагає повторної госпіталізації і додаткового більш складного хірургічного втручання, що значно збільшує витрати на лікування. Схильність до утворення спайок є індивідуальною особливістю кожної людини. Різні чинники, такі як харчування, хронічні захворювання, цукровий діабет і хронічні інфекційні процеси послаблюють функції лейкоцитів і фібринолітичну активність, потенційно посилюють формування спайок. Доведено також, що частота розвитку післяопераційних спайок збільшується з віком пацієнта, числом попередніх операцій і обсягом хірургічного втручання. Будь-яка операція в черевній порожнині може призвести до формування зрощень навіть при мінімальній травмі серозної оболонки, що призводить до склеювання майже всіх структур. Встановлено, що спайки формуються у 60-90 % жінок, які зазнали радикальних гінекологічних операцій. Деякі дослідження показують, що жінки, яким була проведена хоча б одна операція, піддаються повторній з 5 % ймовірністю. Такі жінки мають велику ймовірність бути госпіталізованими через спайкову хворобу у наступні 10 років. Таким чином, спайки є причиною госпіталізації 20 % пацієнток. Потреба у зменшенні розвитку післяопераційних спайок очевидна. Наприклад щороку в США виконуються більш 440000 операцій абдомінального і тазового адгезіолізу, що створюють додаткові ризики для пацієнтів. У пошуку ефективних методів профілактики спайок запропоновано безліч клінічних технік і препаратів, які повинні запобігати утворенню первинних і вторинних післяопераційних спайок. 1 UA 94395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Основні підходи до профілактики спайок включають відповідну хірургічну техніку з обмеженням травми внутрішньочеревних структур і застосування допоміжних засобів (ад'ювантів), що зменшують спайкоутворення. Фармакологічні ад'ювантні засоби можуть бути направлені проти різних причин і компонентів запального процесу (наприклад інфекції, ендотоксинів, ексудату) та/або спайкоутворення (наприклад гемокоагуляції, відкладення фібрину, фібробластної активності та проліферації). Будь-який протиспайковий препарат повинен діяти специфічно проти процесу утворення спайок, але не проти нормального загоєння ран; процеси утворення спайок і ремезотелізації використовують той же каскад (ексудація, коагуляція, відкладення фібрину, активність фібробластів і проліферація). Вивчався вплив на процес спайкоутворення наступних фармакологічних засобів: нестероїдних протизапальних препаратів, глюкокортикоїдних і антигістамінних препаратів, прогестерон/естрогенних засобів, антикоагулянтів, фібринолітичних препаратів, антибіотиків. Дані клінічних випробувань і досліджень на тваринах показують, що всі згадані підходи мають лише обмежену ефективність. їх використання ускладнюється недостатньою безпекою, ефективністю та безліччю побічних ефектів, а також тим, що вони не знімають проблему утворення післяопераційних спайок. Гіалуронова кислота (ГК) являє собою природний глікозаміноглікан - основний компонент позаклітинної речовини сполучної тканини. ГК є біосумісною, неімунногенною, нетоксичною і природно біоабсорбованою. ГК має негативний заряд при фізіологічних значеннях рН і легко розчинна у воді. Вона покриває серозні поверхні і забезпечує певний захист від висихання та інших типів пошкодження серозної оболонки. Проте її застосування після пошкодження тканин неефективне. 0,04 % ГК в поєднанні з фосфатним буфером у фізіологічному розчині (ГК-ФБР) дає макромолекулярний розчин для профілактики спайкоутворення і вироблялася під назвою Separacoat (Genzyme, США). ГК-ФБР застосовувалася інтраопераційно, до дисекції, для захисту очеревинних поверхонь від непрямої хірургічної травми, а не післяопераційно, для розділення поверхонь після їх травматизації. Дослідження продемонстрували неефективність препарату. У підсумку він не був схвалений Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) і був знятий з виробництва. Розчин Інтергель (Intergel solution-Lifecore Biomedical, Inc, Chaska, MN), який містить 5 % гіалуронат заліза, є іншим розчином, який використовують для запобігання спайок. У попередніх дослідженнях було показано, що він зменшує кількість, тяжкість і поширеність спайок в хірургії черевної порожнини, однак, використання Intergel при хірургічних операціях, під час яких проводився розтин просвіту кишечника, призвело до неприйнятно високої частоти післяопераційних ускладнень. В 2003 році Інтергель був виведений з клінічного застосування у зв'язку з розвитком пізного післяопераційного болю. Декаметоксин [1,10-декаметилен-біс(N, N-диметилметоксикарбоніл-метил)амонію дихлорид] має бактерицидну активність по відношенню до грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Препарат виявляє чітку бактерицидну дію на стафілококи, стрептококи, синьогнійну паличку, капсульні бактерії та фунгіцидну дію на дріжджі, дріжджеподібні гриби, аспергіли, плісняві гриби. Також декаметоксин підвищує чутливість бактерій до антибіотиків. Застосовують декаметоксин у вигляді розчину місцево і ендобронхіально при гнійних і грибкових ураженнях шкіри (абсцеси, гнійні рани, кандидоз та ін.), при проктиті, гнійних кон'юнктивітах, гінгівітах, періодонтитах, тонзилітах, отитах та інших гнійних процесах. Ендобронхіально його призначають при захворюваннях легенів. Крім цього декаметоксин використовують як антисептичний засіб для обробки рук медичного персоналу та операційного поля, а також для знезараження шовного та хірургічних матеріалів, гумових рукавичок, медичних інструментів, приладів та обладнання з металу, скла, пластмаси, гуми, хімічної стерилізації та консервації кістково-сухожильних трансплантатів. Декаметоксин - це поверхнево активна речовина (ПАР), дія якого обумовлена порушенням цілісності клітинної стінки. Клітинна стінка мікроорганізмів складається з коротких ліпідних ланцюжків, яких швидко руйнуються під дією декаметоксину. Клітинна стінка людської клітини складається з довгих ліпідних ланцюжків, на які молекула декаметоксину не діє. Декаметоксин є катіонною ПАР, тому він не сумісний з милом та іншими аніонними сполуками. У літературі відсутня інформації щодо застосування терапевтичних засобів, що містять одночасно декаметоксин та гіалуронову кислоту. З патенту RU2233164 відомий спосіб профілактики розвитку післяопераційних спайок черевної порожнини при абдомінальних операціях, що полягає у нанесенні на операційну рану 2 UA 94395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 плівки на основі хімічно модифікованої гіалуронової кислоти, а саме гіалуронової кислоти, хімічно зв'язаної з 5-аміносаліцилової кислотою. З патенту UA23785 відомий засіб для лікування запальних захворювань слизової оболонки порожнини рота у плівковій формі містить декаметоксин, включений в плівконосій полімерного типу, який містить додатково натрійкарбоксиметилцелюлозу, полівініловий спирт, поліетиленоксид - 400, гліцерин, Твін - 80, сахарин і воду. З патенту UA75740 відомий акарицидний лікарський засіб має наступний склад (мас. %): бензилбензоату 10-25; декаметоксину 0,05-0,15; желатину 0,4-0,6 та крохмально-гліцеринової основи решта, до 100 %. З патенту UA62870 відомий спосіб профілактики теногенної контрактури після тенолізу згиначів пальців кисті, що включає наступний курс післяопераційного медикаментозного лікування та фізіомеханотерапію, який відрізняється тим, що після виконання тенолізу навколо позбавлених рубцево-спайкового процесу сухожилків вводять гель, основною діючою речовиною якого є високомолекулярний гіалуронат натрію. З патенту RU2438697 відомий комплексний противірусний препарат для зовнішнього застосування при лікуванні герпесвірусної інфекції, що містить рекомбінантний інтерферон, гіалуронову кислоту, хітозану сукцинат, екстракт кореня солодки, оксид цинку, лідокаїн або дикаїн, поліетиленоксид, ланолін безводний, вазелін медичний, гліцерин, воду дистильовану. Препарат забезпечує пролонговану протизапальну, анестезуючу, ранозагоювальну дію на герпетичні ураження слизових оболонок і шкіри, у тому числі генітального герпесу, офтальмогерпесу та лишаю. З документу RU2003101393 відома фармацевтична композиція, що містить як активні інгредієнти ефективні дози гіалуронової кислоти, глицирретинової кислоти і полівінілпіролідону в суміші з ексципієнтами і ад'ювантами, придатними для місцевого введення і додатково містить антибактеріальні агенти/дезінфікуючі засоби та застосування такої композиції для виготовлення ліків для місцевого лікування запальних станів слизової оболонки порожнини рота і вистилки ротоглотки і стравоходу, зокрема запалення слизової оболонки і стоматиту, а також слизової оболонки піхви і прямої кишки (що включають, але не обмежуються, вестибуліт і синдром Бехчета). З патенту RU2195262 відомий фармакологічний засіб на основі гіалуронової кислоти, що має антимікробну, ранозагоювальну і протизапальну дію. Засіб містить гіалуронову кислоту, тримекаїн і поліетиленоксид, являє собою безбарвну однорідну гелеподібну масу, легко розчинну у фізіологічному розчині і у воді. Фармакологічний засіб використовують для лікування інфекційно-запальних захворювань, у тому числі місцевих і загальних гнійно-запальних процесів, термічних і хімічних опіків, трофічних виразок при хронічній венозній недостатності, променевих уражень шкіри, тріщин, саден, а також для лікування ран різної етіології. З патенту RU2501566 відома фармацевтична композиція для профілактики утворення післяопераційних шрамів, спайок і келоїдів у зв'язку з хірургічним втручанням, що включає біологічно активний пептид, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 56 і гіалуронову кислоту з високою молекулярною масою або її фармацевтично прийнятну сіль. З документу JPH0253728 відомий рідкий препарат для попередження хропіння, що включає сорбітол, піролідонкарбонову кислоту та гіалуронову кислоту, які вводяться в ізотонічний розчин, що утворюється за допомогою органічних або неорганічних солей та звичайного антисептичного агента. З патенту JP2935339 відома дезинфікуюча рідина зі зволожуючими властивостями для запобігання шорсткості рук, що містить алкілбензілдіметиламоній або його солі та водорозчинний негативно заряджений полімер, переважно гіалуронову кислоту або її солі та 3065 % розчин водного етанолу. В основу корисної моделі поставлена задача створення нового способу одержання препарату, який містить одночасно в рідкій формі і декаметоксин, і гіалуронову кислоту та є стабільним з часом. З відомого рівня техніки невідомі розчини, що одночасно містять декаметоксин та гіалуронову кислоту. Оскільки декаметоксин, за рахунок четвертинних аміногруп має позитивний заряд, а гіалуронова кислота, за рахунок карбоксильних груп, заряджена негативно, то при їх взаємодії у розчині утворюється нерозчинний у воді осад. В результаті досліджень несподівано було виявлено, що розчин на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти може бути утворено за допомогою введення стабілізатора. Стабілізатором є фармацевтично прийнятна сіль, що здатна до розчинення у воді та дисоціації у водних розчинах на катіони металів та аніони кислотних залишків. 3 UA 94395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Механізмом стабілізації вірогідно є екранування катіонами та аніонами стабілізатора карбоксильних груп гіалуронової кислоти та аміногруп декаметоксину відповідно. Ефективними стабілізаторами зокрема є нетоксичні та малотоксичні солі неорганічних кислот, солі органічних моно- та дикарбонових кислот тощо. Зокрема стабілізаторами є хлорид натрію, натрію сукцинат, лактат натрію, хлорид цинку, сульфат цинку. Поставлена задача вирішується за рахунок того, що спосіб одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти, який додатково містить стабілізатор, що є фармацевтично прийнятною сіллю, що здатна до розчинення у воді та дисоціації у водних розчинах на катіони металів та аніони кислотних залишків або сумішшю такий солей. Виходячи з того, що при взаємодії у розчині нестабілізованих декаметоксину та гіалуронової кислоти утворюється нерозчинний у воді осад, то стабілізатор повинен додаватися до суміші раніше, ніж такий осад зможе утворитися. Отже, у способі одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти, в якому до розчину декаметоксину з стабілізатором додають гіалуронову кислоту або її сіль або до розчину гіалуронової кислоти або її солі з стабілізатором додають декаметоксин. Переважно, спосіб одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти полягає у тому, що у розчині стабілізатора розчиняють декаметоксин, після чого в утвореному розчині розчиняють гіалуронову кислоту або її сіль. Переважно, спосіб одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти полягає у тому, що у розчині декаметоксину розчиняють стабілізатор, після чого в утвореному розчині розчиняють гіалуронову кислоту або її сіль. Переважно, спосіб одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти полягає у тому, що у розчині стабілізатора розчиняють гіалуронову кислоту або її сіль, після чого в утвореному розчині розчиняють декаметоксин. Переважно, спосіб одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти полягає у тому, що у розчині гіалуронової кислоти або її солі розчиняють стабілізатор, після чого в утвореному розчині розчиняють декаметоксин. Переважно, у способі одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти рН, стабілізованого розчину декаметоксину та гіалуронової кислоти, додатково доводять до бажаної величини шляхом додавання кислоти або основи. Переважно, у способі одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти вказаний розчин додатково стерилізують автоклавуванням. Спосіб одержання стабілізованого розчину на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти перевірено для широких меж співвідношень компонентів, зокрема (на 100 мл розчину): гіалуронова кислота - від 1 мг до 50 г, декаметоксин - від 1 мг до 10 г, стабілізатор - від 1 мкг до 60 г. Декаметоксин може бути застосовано у вигляді основи або хлориду. На основі стабілізованого розчину декаметоксину та гіалуронової кислоти можуть бути одержані фармацевтичні препарати шляхом додавання до стабілізованого розчину звичайних у медичній практиці допоміжних фармацевтичних речовин для переведення його в бажану лікарську форму від рідкої до м'якої. Бажані лікарські форми зокрема включають розчин, аерозоль, суспензію, сироп, краплі, розчин для ін'єкцій, аплікацію, крем, гель, мазь, пасту, лінімент, свічку, але не обмежуються ними. Сам стабілізований розчин також може виступати фармацевтичною композицією. Стабілізований розчин та фармацевтичні композиції можуть застосовуватися при будь-яких операціях, де є ризик виникнення післяопераційного спайкового процесу, зокрема: черевна порожнина; оболонки сухожиль; суглоби; плевральна порожнина; порожнина перикарда; оболонки спинного і головного мозку; порожнину середнього вуха; оболонки яєчка; нервовий стовбури. Крім цього можна використовувати при операціях, де є ризик спаювання м'яких тканин. Наприклад при операціях на шиї, коли є високий ризик формування рубця через всі шари шиї. 4 UA 94395 U 5 10 15 20 25 30 35 Стабілізований розчин та фармацевтичні композиції на його основі запобігають утворенню спайок між органами, таким чином запобігають розвитку спайкового процесу після операцій, знімають запалення, регенерують пошкоджені слизові оболонки та запобігають розвитку постопераційних інфекцій. З протизапальною метою стабілізований розчин та фармацевтичні композиції за цією корисною моделлю можуть використовуватися для знищення патогенної флори в гінекології, стоматології, урології, проктології, офтальмології, дерматовенерології, при цьому протизапальна дія є пролонгованою, додатковою дією є захист слизових оболонок від пересихання, зволоження їх, стимуляція їх регенерації. Нижче наведені приклади конкретної реалізації поставленої задачі. Приклад 1. Отримання стабілізованого розчину. В колбу наливають 800 мл очищеної дистильованої води. В колбу послідовно додають: 16 г сукцинату натрію, 50 мг бурштинової кислоти, 1,2 г натрію хлориду та перемішують 5-10 хв. на магнітній мішалці (600 rpm) до повного розчинення компонентів. Далі при безперервному перемішуванні до розчину додають 200 мг декаметоксину до повного розчинення. Додають 5 г гіалуронової кислоти (2,5 млн. Дальтон) і перемішують на магнітній мішалці до повної гідратації (розчинення) гіалуронової кислоти. За потреби рН розчину доводять до 7,3 бурштинової кислотою, після чого об'єм отриманого розчину доводять очищеною водою до 1000 мл. Приклад 2. Отримання стабілізованого розчину. Повторюють процедуру, описану у прикладі 1, за виключенням того, що замість гіалуронової кислоти застосовують гіалуронат натрію. Приклад 3. Отримання фармацевтичної композиції на основі стабілізованого розчину у вигляді гелю. В колбу наливають 800 мл очищеної дистильованої води. В колбу послідовно додають: 200 мг декаметоксину, 1,42 г лактату натрію, 360 мг молочної кислоти та перемішують 5-10 хв. на магнітній мішалці (600 rpm) до повного розчинення компонентів. Далі при безперервному перемішуванні до розчину додають 5 г гіалуронової кислоти (2,5 млн. Дальтон) і перемішують на магнітній мішалці до повної гідратації (розчинення) гіалуронової кислоти. До розчину додають 30 г гліцерину та 30 г гідроксипропілметилцелюлози, після чого об'єм суміші при перемішуванні доводять очищеною водою до 1000 мл. Приклад 4. Випробування стабільності розчину, одержаного у Прикладі 2. Стабілізований розчин, одержаний у Прикладі 2 зберігали при сталій кімнатній температурі протягом 2-х років. Результати випробування відображені у Табл. 1. Таблиця 1 Результати випробувань стабільності розчину Прикладу 2 Темп-ра зберігання (°С) Строк зберігання (місяців) 25 0 25 3 25 6 25 9 25 12 25 15 25 18 25 21 Присутність/відсутність осаду Розчин відсутній Розчин відсутній Розчин відсутній Розчин відсутній Розчин відсутній Розчин відсутній Розчин відсутній Розчин відсутній прозорий, осад прозорий, осад прозорий, осад прозорий, осад прозорий, осад прозорий, осад прозорий, осад прозорий, осад 5 Вміст гіалуронату Показник РН натрію, мг/мл 5,1 7,31 5,1 7,31 5,1 7,31 5,05 7,3 5,05 7,3 5,05 7,31 5,1 7,29 5,0 7,29 UA 94395 U Продовження таблиці 1 Темп-ра зберігання (°С) 25 5 Строк зберігання (місяців) 24 Присутність/відсутність осаду Розчин відсутній прозорий, Вміст гіалуронату Показник РН натрію, мг/мл осад 5,0 7,29 Приклад 5. Перевірка антибактеріальної активності розчину, одержаного у Прикладі 2 методом паперових дисків. Темп-ра випробування (°С) 37 37 Тривалість витримки в термостаті, годин 24 48 Час витримки Зона затримки Вміст декаметоксину, паперового диска росту золотистого мг/мл в розчині, хвилин стафілокока, мм 2 2 0,2 0,2 1,2 1,4 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 15 20 25 1. Спосіб одержання стабілізованого розчину, який відрізняється тим, що до розчину декаметоксину з стабілізатором додають гіалуронову кислоту або її сіль або до розчину гіалуронової кислоти або її солі з стабілізатором додають декаметоксин. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що у розчині стабілізатора розчиняють декаметоксин, після чого в утвореному розчині розчиняють гіалуронову кислоту або її сіль. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що у розчині декаметоксину розчиняють стабілізатор, після чого в утвореному розчині розчиняють гіалуронову кислоту або її сіль. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що у розчині стабілізатора розчиняють гіалуронову кислоту або її сіль, після чого в утвореному розчині розчиняють декаметоксин. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що у розчині гіалуронової кислоти або її солі розчиняють стабілізатор, після чого в утвореному розчині розчиняють декаметоксин. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що рН стабілізованого розчину декаметоксину та гіалуронової кислоти додатково доводять до бажаної величини шляхом додавання кислоти або основи. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що стабілізований розчин декаметоксину та гіалуронової кислоти додатково стерилізують автоклавуванням. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6