Застосування цитопротекторів, вибраних з ряду цитиколіну, мелатоніну, мексидолу, корвітину, тіотриазоліну та розчину сульфату магнію, як нейроретинопротекторів

Реферат: Застосування цитопротекторів, вибраних з ряду цитиколіну, мелатоніну, мексидолу, корвітину, тіотриазоліну та розчину сульфату магнію, як нейроретинопротекторних засобів. Застосовують цитопротектори як нейроретинопротекторні засоби, вибрані із цитиколіну (250 мг/кг), мелатоніну (2 мг/кг в/в), мексидолу (100 мг/кг), корвітину (10 мг/кг), тіотриазоліну (100 мг/кг) та розчину сульфату магнію (250 мг/кг), внутрішньовенно двічі на добу упродовж 7-ми діб. UA 109424 U (12) UA 109424 U UA 109424 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до способів застосування цитопротекторів, вибраних з цитиколіну, мелатоніну, мексидолу, корвітину, тіотриазоліну та розчину сульфату магнію, як нейроретинопротекторних засобів при травматичних ураженнях зорового аналізатора різного ґенезу. Однією із мішеней судинної патології, з притаманними їй спільними формуючими патобіохімічними ланками, ураження якої суттєво віддзеркалюється на якості життя пацієнтів, є зоровий аналізатор. Чимало захворювань ока, зокрема таких як: артеріальні або венозні оклюзії судин сітківки, глаукома (особливо гострий напад глаукоми), діабетична ретинопатія і ретинопатія недоношених, ішемічні та оптичні нейропатії, асоціюються з ішемічнореперфузійним пошкодженням сітківки та зорового нерва [Osborne N. N. et al., 2004] асоціюються із патоморфологічними змінами в судинній системі. Очевидно, що офтальмогіпертензивні стани з високим внутрішньоочним тиском, які розвиваються внаслідок травм або як ускладнення під час чи після оперативних втручань, також можуть супроводжуватись IP ураженням сітківки. Наведена патологія ока найбільш драматична, оскільки її фіналом є повна або часткова втрата зору. Окремо слід підкреслити, що морфологічно, інші органи-мішені судинної патології, такі як головний мозок та серце, разом із сітківкою об'єднує не тільки висока специфічна організація функціональних клітин, яка обумовлює їх високу чутливість до гіпоксії, а й наявність великої кількості нейронів, які в серці представлені провідною системою, а в сітківці її нейрональними шарами. Зміни метаболізму нейронів, кардіоміоцитів, клітин сітківки та зорового нерва в умовах гострої редукції кровообігу в головному мозку, серці та зоровому аналізаторі схожі і відбуваються стадійно, що дозволяє розробити інтегровані підходи до терапії цих станів [Osborne N. N. et al., 2004]. Теоретично, на сьогоднішній день, існує достатньо потенційних можливостей терапевтичного впливу на основні ланки ішемічного каскаду в клітинах різних органів. Однак, на жаль, як і при розробці нейро-, ретино- та кардіопротеторів, переважна більшість рекомендованих лікарських препаратів виявляється ефективною лише in vitro та в умовах експерименту. Останніми роками, поява на вітчизняному фармацевтичному ринку великої кількості нових метаболітотропних лікарських засобів із цитопротекторною активністю для терапії ішемічногіпоксичного ураження мозку або міокарда (цитиколін, корвітин, тіотриазолін, мексидол та ін. похідні янтарної кислоти) не знайшло очікуваного віддзеркалення у зменшенні показників летальності та інвалідизації хворих з нейроретинопатією, доводячи тим самим, що питання створення еталонного препарату із зазначеною дією ще далеке від свого остаточного вирішення [Davalos A., Alvarez-Sabin J., Castillo J. et al., 2012 Ishibashi Т., 2012; Heiss W. D., Brainin M., Bornstein N. M. et al., 2012]. Проблему впровадження у практичну офтальмологію нейроретинопротекторних засобів, можна умовно поділити на два принципово різні підходи. Перший полягає у виявленні нової біологічно-активної речовини із цитопротекторною активністю в умовах модельної ретинальної ішемії різного ґенезу (у т. ч. травматичного), доклінічне вивчення її механізмів захисної дії та встановлення безпечності. Отримані дані можуть стати підґрунтям для створення на її основі промислового зразка фармацевтичної композиції для більш поглибленої доклінічної оцінки. Потім може йти мова про планування клінічних випробовувань ефективності цього оригінального лікарського засобу. На подібне впровадження необхідно витратити великі кошти та десятки років праці спеціалістів різних галузей. Другий підхід полягає у виявленні у вже відомих препаратів, які застосовуються в клінічній практиці, нових видів фармакологічної активності (у даному випадку нейроретинопротекторної), що дозволить використовувати цей лікарський засіб за новим призначенням. В цих умовах після проведення відповідних доклінічних досліджень, клінічна оцінка розпочинається одразу з другої фази. Це є економічно вигідним, особливо для препаратів вітчизняного виробництва. При створенні еталонного нейроретинопротекторного засобу необхідно зважати на наявність у нього декількох ключових видів фармакологічної активності, поєднання яких є фундаментом його ефективності при ішемії ока (у тому числі і при травмах). Це: - антигіпоксична активність; - антиоксидантна дія; - енергомодулювальний ефект; - ендотеліопротективна спрямованість; - модулювальний вплив на функціонування системи монооксиду азоту; - антиексайтотоксична та нейропротективна дії; 1 UA 109424 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - антиапоптотична та антипроліферативна дії; - анксіолітичний, снодійний, адаптогенний та актопротекторний ефекти (останнє має особливе значення при травмах). Саме таке поєднання описаних видів активності є притаманним цитиколіну, мелатоніну, мексидолу, корвітину, тіотриазоліну та розчину сульфату магнію. Всі ці ефекти поєднуються із низькою токсичністю наведених лікарських засобів, гарною переносимістю та низьким дозовим режимом. Таким чином, завдяки наявності широкого спектра фармакологічної активності у цитиколіну, мелатоніну, мексидолу, корвітину, тіотриазоліну та розчину сульфату магнію, враховуючи їх потенційну направленість на основні патогенетичні ланки травматичного та ішемічного каскадів в сітківці, є достатньо обґрунтованим доцільність проведення подальших експериментальних та клінічних досліджень із вивчення їх ефективності при травмах зорового аналізатора. Задачею корисної моделі, що заявляється, є доклінічна оцінка можливості використання відомих цитопротекторів (цитиколіну, мелатоніну, мексидолу, корвітину, тіотриазоліну та розчину сульфату магнію) за новим призначенням, а саме в якості нейроретинопротекторних засобів при контузії зорового аналізатора та встановлення можливих механізмів цієї дії. Поставлена задача вирішується тим, що згідно способу застосування цитопротекторів, вибраних з цитиколіну, мелатоніну, мексидолу, корвітину, тіотриазоліну та розчину сульфату магнію як нейроретинопротекторні засоби при травматичних ураженнях зорового аналізатора різного ґенезу. При цьому застосування проводять при наступних показниках маркерів нейродеструкції: рівні білка S 100 та активності NSE. проводять терапевтичне застосування цитиколіну (250 мг/кг), мелатоніну (2 мг/кг в/в), мексидолу (100 мг/кг), корвітину (10 мг/кг), тіотриазоліну (100 мг/кг) та розчину сульфату магнію (250 мг/кг) внутрішньовенно двічі на добу упродовж 7-ми діб для сприяння збереження цілісності нейронів сітківки та клітин зорового нерва при даній патології. Провідні складові механізму нейроретинопротекторної дії цитиколіну, мелатоніну, мексидолу, корвітину, тіотриазоліну та розчину сульфату магнію при модельній контузії ока характеризуються відновленням енергопостачання сітківки та зорового нерва, зменшенням вмісту лактату, модулювальним впливом на обмін монооксиду азота, зниженням інтенсивності пероксидного окиснення ліпідів і окисної модифікації білків, активацією ферментативної ланки антиоксидантного захисту мозку та антиапоптотичною дією. Запропонована корисна модель дозволить запровадити в практичну офтальмологічну практику низку препаратів із нейроцитопротективною активністю для лікування травматичних уражень зорового аналізатора різного ґенезу, що буде сприяти покращенню результатів лікування травматичного ураження зорового аналізатора різного ґенезу. Приклад № 1. Попередньо наркотизованим внутрішньовенно (в/в) пропофолом (40 мг/кг, Kabi, Австрія) кролям, здійснювали впритул холостий постріл вуглекислим газом під тиском у центр рогівки. Через годину - перше введення досліджуваних препаратів з інтервалом 12 год.: мексидол ("Мексидол", НВК Фармасофт, Росія) дозою 100 мг/кг; цитиколін ("Сомазіна", Ferrer Snternational, S. A., Іспанія) - 250 мг/кг; тіотриазолін ("Тіотриазолін", Артеріум, Україна) - 100 мг/кг та корвітин ("Корвітин", Борщагівський ХФЗ, Україна) - 10 мг/кг; магнію сульфат ("МагнезіяДарниця", Фармацевтична фірма "Дарниця", Україна) - 250 мг/кг. Мелатонін Sigma Chemical Co., St. Louis, США), є погано розчинним у воді. Тому його розчин готували ектемпоре із субстанції (до необхідної наважки (2 мг/кг), додається 96° етиловий спирт у кількості необхідній до повного розчинення мелатоніну та доводиться подальший об'єм розчину дистильованою водою з розрахунку 2 мл/кг). Групі контрольної патології вводили 0,9 % розчин NaCl (2 мл/кг). Всі препарати застосовувались в/в повільно в крайову вену вуха. Для оцінки величини та ступеня деструкції нейрональних шарів сітківки та клітин зорового нерва в умовах даної патології використали зміни активності нейромаркера (нейрон-специфічна енолаза (NSE) в сироватці крові, яку забирали з крайової вени вуха. Вивільнення ферменту NSE з нейрональних шарів сітківки та клітин зорового нерва у кров (підвищення її активності в сироватці), є маркером пошкодженнями їх мембранної цілісності. Вірогідна деескалація активності NSE, є свідченням нейроципротекторного ефекту [Egea-Guerrero J.J. et. al., 2014; Jiang H., 2014; Isgro M. A. et al., 2015]. Оцінку процесів нейроретинодеструкції проводили наприкінці першої доби після моделювання контузії. Нейромаркер верифікували методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням наборів NSE ELISA KIT (DAI, США) на приладі фірми "Hipson" (Чехія) [Ходаківський О. А., 2014]. Результати, що характеризують зміни активності NSE при пострілі впритул до центру рогівки ока кролів за умови лікувального застосування досліджуваних цитопротекторів, наведено в табл. 1. 2 UA 109424 U Таблиця 1 Вплив цитиколіну, мелатоніну, мексидолу, корвітину, тіотриазоліну та розчину сульфату магнію на активність нейрон-специфічної енолази у крові кролів через 24 год. після модельної контузії ока (М±m, n=8) Дослідні групи Інтактні кролі Контузія + 0,9 % розчин NaCl (контрольна патологія) Контузія + цитиколін, 250 мг/кг Контузія + мелатонін, 10 мг/кг Контузія + мексидол, 100 мг/кг Контузія + корвітин, 10 мг/кг Контузія + тіотриазолін, 100 мг/кг Контузія + магнію сульфат, 250 мг/кг Рівень активності NSE (нг/мл) 0,35±0,02 #1#2 15,158±0,263* #1#2#3€© 9,916±0,257* #1#2#3
 9,029±0,245* ° #1#2#3€© 10,319±0,176* #1#2#3 11,324±0,37* #1#2#3 11,864±0,375* #1#2#3 11,279±0,273* #1 Примітки: NSE - нейрон-специфічна енолаза; * - р