Фармацевтична композиція, що містить тіазолідиндіон, гідрохлорид метформіну, та спосіб її одержання

Даний винахід відноситься до нових композицій, зокрема, до композицій, що містять більш одного активного інгредієнта, і до їхнього застосування в медицині, особливо для лікування цукрового діабету, переважно діабету типу 2, а також станів, зв'язаних з цукровим діабетом. Для лікування інсулінзалежного цукрового діабету (NIDDM чи діабет типу 2) звичайно застосовують дигуанідинові антигіперглікемічні агенти. Прикладом дигуанідинового антигіперглікемічного агента служить 1,1-диметилдигуанідин (чи метформін). Публікація заявки на Європейський патент номер 0306228 відноситься до певних похідних тіазолідиндіону, що, як зазначено, мають антигіперглікемічну і гіполіпідну активність. Одним конкретним тіазолідиндіоном, що описаний в ЕР 0306228, є 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (надалі «сполука (І)).Європейський патент 0658161 описує певні солі сполуки (І), включаючи малеат у прикладі 1 цього докумену. Сполука (І) є представником класу антигіперглікемінних агентів, відомих як «інсулінові сенсибілізатори». Зокрема сполука (І) є тіазолідиндіоновим інсуліновим сенсибілізатором. Вищевказані публікації наведені тут як посилання. Важливим фактором при одержанні сполук, що містять поєднання активних агентів, є стабільність активних агентів за умови, що взаємодія самих агентів або агентів з формотворними речовинами може порушити стабільність зазначених агентів. Найчастіше вводять метформін у вигляді його гідрохлоридної солі (чи метформін НС1). Зазначено, що у певних композиціях сполука (І) схильна до розкладання як у процесі одержання, так і збереження через присутність гідрохлориду метформіну. Авторами були розроблені фармацевтичні композиції, що містять сполуку (І), у яких нестабільність сполуки (І) виключена чи відвернена. Відомо, що гідрохлорид метформіну сам по собі погано піддається пресуванню [патент США за номером 6117451]. Ця невисока здатність до пресування в поєднанні з високим вмістом гідрохлориду метформіну (5001000мг) в одиничній дозі викликає серйозні проблеми при одержанні лікувальних препаратів, особливо таблеток. Здатність гідрохлориду метформіну до пресування зазвичай поліпшують, додаючи єднальний агент (чи сполучне), що зв'язує частки гідрохлориду метформіну в гранули, при цьому гранули, що утворяться, набувають плинності та здатності до пресування, необхідні для одержання препаратів. Встановлено, що полівінілпіролідон (чи PVP) є особливо ефективним як сполучний агент для гідрохлориду метформіну, забезпечуючи високу плинність і здатність до пресування. Однак також відзначається, що застосування PVP у складах, що містять також сполуку (І), дестабілізує сполуку (І). Також відзначається, що конкретні способи, застосовувані для одержання складів PVP/сполука (І), впливають на стабільність сполуки(І). З метою усунення вищевказаних недоліків автори розробили препарати на основі сполуки (І), що містять PVP, у яких сполука (І) має хорошу стабільність. Крім того, композиції, що містять метморфин, мають високу здатність до пресування. Дані композиції придатні для одержання композицій сполуки (І), особливо в поєднанні з гідрохлоридом метформіну. Імовірно, що всі тіазолідиндіони схильні до подібного розкладання через присутність гідрохлориду метформіну і/чи PVP. Відповідно, перший аспект даного винаходу передбачає фармацевтичну композицію, що містить тіазолідиндіон, такий як сполука (І), гідрохлорид метформіну і фармацевтично прийнятний носій, при цьому як тіазолідиндіон, так і гідрохлорид метформіну дисперговані у своєму власному фармацевтично прийнятному носії у фармацевтичній композиції. Носій для тіазолідиндіону, такого як сполука (І), переважно має інший склад, ніж носій для гідрохлориду метморфіну. Відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу тіазолідиндіон і його носій знаходяться власне кажучи в суміші з гідрохлоридом метморфіну і його носієм. Прийнятно, коли тіазолідиндіон і його носій знаходяться власне кажучи в гомогенній суміші з гідрохлоридом метморфіну і його носієм. Прийнятно, коли суміш тіазолідиндіон/носій переважно спресована із сумішшю гідрохлорид метморфіну/носій в композиції, переважно для одержання таблетки. Наприклад, суміш тіазолідиндіон/носій із сумішшю гідрохлорид метморфіну/носій пресують, одержуючи таблетки. При одержанні композиції відповідно до даного винаходу таблетовану суміш тіазолідиндіон/носій переважно домішують до таблетованої суміші гідрохлорид метморфіну/носи. Наприклад, суміш тіазолідиндіон/носій домішують до суміші гідрохлорид метморфіну/носій в капсулі. Придатний носій для тіазолідиндіону включає один чи кілька компонентів, обраних з: єднального агента, переважно відмінного від PVP, наповнювача, змащуючого агента, гліданта (ковзної речовини), дезінтегранта і зволожуючого агента. Носієм для гідрохлориду метморфіну, як зазначено, переважно PVP, однак також необов'язково застосовують, щонайменше, один додатковий єднальний агент, наприклад гідроксипропілметилцелюлозу (чи НРМС). Відповідно до особливо переважного аспекту при використанні додаткового єднального агента чи агентів, кількість PVP є мінімально необхідною, щоб забезпечити необхідну здатність до пресування метморфіну. Також передбачається, що як тіазолідиндіон, так і гідрохлорид метморфіну, можуть знаходитися в дискретних зонах по відношенню один до одного, при цьому кожна зона включає активний агент і, необов'язково, носій. Таким чином, даний винахід також передбачає фармацевтичну композицію, що включає тіазолідиндіон, такий як сполука (І), гідрохлорид метморфіну і, необов'язково, фармацевтично прийнятний носій для них, при цьому тіазоліндіон і гідрохлорид метморфіну знаходяться в дискретних зонах по відношенню один до одного. Придатну зону забезпечує шар, як правило, спресований шар активного агента. Таким чином, склад може включати шари, як правило, шари активних агентів, що мають визначену форму. Придатним складом є склад для одержання таблеток. Таким чином, один конкретний склад представляє собою багатошарову таблетку, у якій активні агенти знаходяться в окремих шарах. Один конкретний склад має спресовану форму, наприклад, у вигляді таблетки з одним активним агентом, у поєднанні з порошковою формою іншого активного агента. Таблетку і порошок як правило укладають в капсулу. Дискретні зони переважно розділені бар'єрним шаром, переважно інертним бар'єрним шаром. Бар'єрний шар при бажанні включає наповнювач, такий як лактоза, а також змащуючий агент, такий як стеарат магнію. Таблетки, що містять активні агенти в дискретних зонах по відношенню один до одного, можуть бути багатошаровими. Наприклад, вони можуть бути двошаровими, у яких спресований шар гранульованої форми активного агента, потім додають гранульовану форму іншого активного агента і напресовують на шар першого активного агента. Таблетки можуть бути також тришаровими, отриманим аналогічним способом. Як зазначено вище, такі композиції можуть бути при бажанні отримані у вигляді таблеток або капсул. Таблетки можуть бути отримані шляхом змішування гранульованих форм активних агентів з наступним пресуванням. Гранули кожного активного агента можуть бути отримані в результаті сполучення активного агента з придатними ексціпієнтами, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозою, кристалічною целюлозою, натрієвим гліколятом крохмалю, лактозою і стеаратом магнію з наступним гранулюванням із застосуванням звичайних способів. Капсули можуть бути отримані шляхом попереднього змішування скачаних чи гранульованих форм активних агентів з наступним інкапсулюванням. Кульки кожного з активних агентів можуть бути отримані шляхом сполучення активного агента з придатними формотворними речовинами, наприклад, мікрокристалічною целюлозою і лактозою, з наступним одержанням кульок в результаті застосування звичайних способів. Гранули одержують відповідно до опису, що тут наводиться. Одержання таблеток і капсул може бути здійснене з застосуванням способів добре відомих у даній області. Придатні дозування, переважно одиничні дози, тіазолідиндіонів, таких як сполука (І), і гідро хлориду метформіну, включають відомі прийнятні дози для даних сполук відповідно до наведеного опису або посиланням на такі довідники, як British and US Pharmacopoeias, ReMington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (наприклад, див. 31-і видання, стор.341, а також вказані тут сторінки), або на вищевказані публікації. Дози кожного конкретного активного агента в будь-якій конкретній композиції можуть при необхідності змінюватися в широкому інтервалі доз, що, як відомо, застосовуються відповідно до загальноприйнятих схем прийому даної сполуки. Відповідно до одного конкретного аспекту композиція включає від 2 до 12мг сполуки (І). Відповідно, композиція включає 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 чи 12мг сполуки (І). Зокрема, композиція включає від 2 до 4, від 4 до 8 чи від 8 до 12мг сполуки (І). Зокрема, композиція включає від 2 до 4мг сполуки (І). Зокрема, композиція включає від 4 до 8мг сполуки (І). Зокрема, композиція включає від 8 до 12мг сполуки (І) . Композиція переважно включає 2мг сполуки (І). Композиція переважно включає 4мг сполуки (І). Композиція переважно включає 8мг сполуки (І). Як відзначено вище, одиничні дози метморфіну включають дози, зазначені в довідниках, що тут згадуються, і наведені нижче. Придатна доза гідрохлориду метморфіну складає від 100 до 3000мг, наприклад, 250, 500, 850 чи 1000мг. Конкретні композиції відповідно до даного винаходу включають дози сполуки (І) в інтервалі від 2 до 12мг, і гідрохлориду метморфіну в інтервалі від 100 до 3000мг, наприклад, 4мг сполуки (І) і 500 чи 850мг гідрохлориду метморфіну, або 4мг сполуки (І) і 850мг гідрохлориду метморфіну. Інші тіазолідиндіони включають (+)-5-[[4-[(3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2іл)метокси]феніл]мітил]-2,4-тіазолідиндіон (чи троглітазон), 5-[4-[(1метилциклогексил)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (чи циглітазон), 5-[4-[2-(5-етилпіридин-2іл)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (чи піоглітазон) чи 5-[(2-бензил-2,3-дигідробензопіран)-5ілметил)тіазолідин-2,4-діон (чи енглітазон), особливо 5-[4-[2-(5-етилпіридин-2-іл)етокси]бензил]тіазолідин-2,4діон (чи піоглітазон). Описувані тут сполуки, зокрема тіазолідиндіони, такі як сполука (І), можуть мати одну чи більше таутомерних форм, що підпадають під даний винахід у вигляді окремих таутомерних форм або у вигляді їхніх сумішей. Описувані тут сполуки можуть містити один чи більше хиральних атомів вуглецю і, отже, можуть мати дві і більше стереоізомерні форми, що підпадають під даний винахід або у вигляді окремих ізомерів, або у вигляді сумішей ізомерів, включаючи рацемати. Слід зазначити, що тіазолідиндіони, такі як сполука (І), і метформін, мають фармацевтично прийнятну форму, включаючи фармацевтично прийнятні похідні, такі як їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і сольвати, у залежності від відповідного, обраного фармацевтично активного агента. У деяких випадках у даному описі назва протдіабетичного агента може відноситися до конкретної фармацевтичної форми спорідненого активного агента. Слід зазначити, що усі фармацевтично прийнятні форми активних агентів per se підпадають під даний винахід. Придатні фармацевтично прийнятні форми тіазолідиндіонів, такі як сполука (І), і метформін, включають відомі фармацевтично прийнятні форми. Опис таких похідних чи посилання на них наведені в звичайних довідниках, таких як British and US Pharmacopoeias, ReMington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (наприклад, див. 31-е видання, стор.341, а також вказані тут сторінки), або вищевказаних публікаціях. Наприклад, конкретною формою метморфіну є гідрохлорид метморфіну. Придатні фармацевтично прийнятні форми сполуки (І) включають форми, описані в ЕР 306228 і WO 94/05659, особливо фармацевтично прийнятні сольові чи сольватні форми. Більш фармацевтично прийнятною сольовою формою сполуки (І) є малеат. Більш фармацевтично прийнятною сольватною формою сполуки (І) є гідрат. Метформін і його фармацевтично прийнятні форми одержують відповідно до відомих способів, опис або посилання на які наведені в звичайних довідниках, таких як British and US Pharmacopoeias/ ReMington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (наприклад, див. 31-і видання, стор.341, а також вказані тут сторінки), або у вищевказаних публікаціях. Сполука (І) чи її фармацевтично прийнятна сіль, чи її фармацевтично прийнятний сольват можуть бути отримані із застосуванням відомих способів, наприклад, описаних в ЕР 306228 і WO 94/05659, що приводяться тут як посилання. З вищесказаного випливає, що деякі з описуваних сполук включають суміш тіазолідиндіон/носій власне кажучи в суміші, переважно гомогенної суміші, із сумішшю гідрохлорид метморфіну/носій. Терміни «примішування» і «змішування» взаємозамінні. У даному описі термін «стани, зв'язані з діабетом», означають стани, зв'язані з переддіабетичним статусом, із самим цукровим діабетом, а також зв'язаними з ним ускладненнями. У даному описі термін «стани, зв'язані з переддіабетичним статусом», означає такі стани, як інсулінорезистентність, знижена толерантність до глюкози, знижений вміст глюкози натще і гіперінсулінемія. «Стани, зв'язані з цукровим діабетом», включають гіперглікемію, інсулінорезистентність і ожиріння. Інші стани, зв'язані із самим цукровим діабетом, включають гіпертензію і серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, а також стани, зв'язані із інсулінорезистентністю. Стану, зв'язані з , інсулінорезистентністю включають синдром полікистозу яєчників, індуковану стероїдами інсулінорезистентність і діабет вагітних. «Ускладнення, зв'язані із цукровим діабетом», включають захворювання нирок, особливо захворювання нирок, зв'язані із діабетом типу 2, нейропатію і ретинопатію. Захворювання нирок, зв'язані з діабетом типу 2, включають нефропатію, гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз і хворобу нирок в останній стадії. У даному описі термін «фармацевтично прийнятний» відноситься як до практики лікування людей, так і тварин. Наприклад, термін «фармацевтично прийнятний» відноситься до сполуки, застосовуваній у ветеринарії. У даному описі термін «носій» означає «фармацевтично прийнятний носій». Щоб уникнути плутанини, якщо не зазначено інакше, при посиланні в даному описі на скалярні величини, включаючи величини в мг, активної сполуки, такої як сполука (І), у фармацевтично прийнятній формі, наведена скалярна величина зазначена щодо активної сполуки per se. Наприклад, 2мг сполуки (І) у вигляді малеату означають: така кількість малеату, що містить 2мг сполуки (І). Цукровий діабет переважно являє собою діабет типу 2 Глікемічний контроль може бути здійснений із застосуванням звичайних способів, наприклад, шляхом визначення звичайно застосовуваного показника глікемічного контролю, такого як вміст глюкози в плазмі чи натще глікозованого гемоглобіну (Нb Ale). Зазначені показники визначають, застосовуючи звичайні способи, наприклад, способи, описані Tuescher, А., Richterich, P., Schweiz. Med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390, and Frank, P., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements, Clinical Products 1988. Композиції можуть бути у вигляді таблеток, пастилок, суппозиторіїв чи капсул. Звичайно композиції призначені для перорального введення. Однак вони можуть бути призначені для інших способів введення, наприклад, сублінгвального чи трансдермального. Подальший аспект даного винаходу також передбачає спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає тіазолідиндіон, такий як сполука (І), гідрохлорид метморфіну і фармацевтично прийнятний носій, у якому як тіазолідиндіон, так і гідрохлорид метморфіну диспергован у своєму власному фармацевтично прийнятному носії, при цьому зазначений спосіб включає: (і) змішування тіазолідиндіону і фармацевтично прийнятного носія; (іі) змішування гідрохлориду метморфіну і фармацевтично прийнятного носія; і (ііі) одержання суміші тіазолідиндіон/фармацевтично прийнятний носій із сумішшю гідрохлоридметморфіну/фармацевтично прийнятний носій. Носій для тіазолідиндіону, такого як сполука (І), переважно має інший склад, ніж носій для гідрохлориду метморфіну. Згідно з одним із аспектів способу відповідно до даного винаходу, стадія (ііі) включає, власне кажучи, примішування суміші тіазолідиндіон/носій до суміші гідрохлорид метморфіну/носій, переважно забезпечуючи одержання гомогенної суміші тіазолідиндіон/носій із сумішшю гідрохлорид метморфіну/носій. Вищевказаний спосіб має додаткову перевагу, яка полягає в тім, що попереднє одержання суміші тіазолідиндіон/носій і суміші гідрохлорид метморфіну/носій забезпечує більш високу точність дозування в готовій композиції, особливо при одержанні складів сполуки (І), коли існує велика різниця між вмістом тіазолідиндіону і гідрохлориду метморфіну. Наступний аспект способу відповідно до даного винаходу одержання фармацевтичної композиції, що включає поєднання тіазолідиндіон/гідрохлорид метморфіну, у якому тіазолідиндіон і гідрохлорид метморфіну знаходяться в дискретних зонах по відношенню один до одного (стадія (ііі) способу), включає одержання суміші тіазолідиндіон/носій і суміші гідрохлорид метморфіну/носій в дискретних зонах по відношенню один до одного. Придатну зону зазвичай одержують, формуючи шар активного агента шляхом пресування. Таким чином, одержання включає формування шарів кожного активного агента, що звичайно мають визначену форму. Альтернативно, стадія (ііі) даного способу включає одержання пресованої форми, наприклад, таблетки, одного активного агента з порошковою формою іншого активного агента, що приводить до одержання, наприклад, таблетки і порошку, що потім можуть бути інкапсульовані відповідно до звичайної практики, наприклад, у капсулу. Дискретні зони переважно розділені бар'єрним шаром. Таблетки, що містять активні агенти в дискретних зонах по відношенню один до одного, переважно виготовляють у вигляді багатошарових таблеток, наприклад, двошарових таблеток. Такі таблетки при бажанні одержують пресуванням одного активного агента в гранульованому вигляді, потім додають інший активний агент у гранульованому вигляді і напресовують його на шар першого активного агента. Тришарові таблетки одержують аналогічним способом. Гранули із суміші активний агент/носій одержують, застосовуючи звичайні способи. Композиції переважно являють собою одиничні дозовані форми. Дані одиничні дозовані форми, призначені для перорального введення, можуть включати таблетки, пастилки або капсули, а також можуть при необхідності містити ексціпієнти, такі як єднальні агенти, наповнювачі, змащуючі агенти, гліданти, и дезінтегранти і зволожуючі агенти. Приклади єднальних агентів включають акацієву камедь, альгіновую кислоту, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, декстрати, декстрин, декстрозу, етилцелюлозу, желатину, рідку глюкозу, гуарову смолу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, силікат магнію-алюмінію, мальтодекстрин, метилцелюлозу, поліметакрилати, полівінілпіролідон, и попередньо желатинизований крохмаль, альгінат натрію, сорбіт, крохмаль, сироп і трагакант. Приклади наповнювачів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, пресований цукор, кондитерський цукор, декстрати,и декстрин, и декстрозу, и дигідрат двоосновного фосфату кальцію, двоосновний фосфат кальцію, фруктозу, пальмітостеарат гліцерину, гліцин, гідровану рослинну олію типу 1, каолін, лактозу, маїсовий крохмаль, карбонат магнію, оксид магнію, мальтодекстрин, манніт, мікрокристалічну целюлозу, поліметакрилати, хлорид калію, порошкову целюлозу, попередньо желатинизований крохмаль, хлорид натрію, сорбіт, крохмаль, сахарозу, цукрові кульки, тальк, трьохосновний фосфат кальцію і ксиліт. Приклади змащуючих агентів включають стеарат кальцію, моностеарат гліцерину, пальмітостеарат гліцерину, стеарат магнію, мікрокристалічну целюлозу, бензоат натрію, хлорид натрію, лаурилсульфат натрію, стеаринову кислоту, стеарилфумарат натрію, тальк і стеарат цинку. Приклади глідантів включають колоїдний двоокис кремнію, порошкову целюлозу, трисилікат магнію, ,двоокис кремнію і тальк. Приклади агентів-дезінтегрантів включають альгіновую кислоту, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, колоїдний двоокис кремнію, натрій кроскармелозу, кросповідон, гуарову смолу, силікат магнію-алюмінію, мікрокристалічну целюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, калій полакрилін, попередньо желатинизований крохмаль, альгінат натрію, лаурилсульфат натрію і крохмаль гліколят натрію. Прикладом фармацевтично прийнятного зволожуючого агента є лаурилсульфат натрію. При необхідності композиції можуть бути отримані звичайними способами змішування, таблетування чи інкапсулювання. Змішування може бути повторене з метою розподілу активного агента в зазначених композиціях із застосуванням великої кількості наповнювачів. Такі методи, безумовно, відомі в даній області. На таблетку може бути нанесене покриття у відповідності зі способами, добре відомими в звичайній фармацевтичній практиці. При бажанні композиції можуть бути представлені у вигляді упакування з прикладеною інструкцією щодо їх застосування. Композиції одержують відповідно до відомих способів, описаних в звичайних довідниках, наприклад у British and US Pharmacopoeias, ReMington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (наприклад, див. 31-і видання, стор.341, а також вказані тут сторінки), and Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). Дійсний винахід також передбачає композицію відповідно до даного винаходу, застосовуваній у способі лікування цукрового діабету, переважно діабету типу 2, а також станів, зв'язаних з цукровим діабетом. У результаті застосування композицій відповідно до даного винаходу у вищевказаних інтервалах доз не очікується ніякої побічної токсикологічної дії. Нижченаведені приклади ілюструють даний винахід, але ніяким чином не обмежують його. Приклади а) Одержання гранул метморфіну НС1 Приклад 1: Гранули метморфіну НС1 Метформін НС1 гранулюють з полівінілпіролідоном і отримані гранули сушать і змазують. Склад гранул метморфіну НС1 мг Метформін НС1 500 Полівінілпіролідон 15 чи 20 Магнію стеарат 5 Приклад 2: Гранулювання метморфіну НСІ з великим зусиллям зсуву Метформін НСІ змішують у сухому вигляді з PVP і гідроксилпропілметилцелюлозою. Отриману суміш гранулюють у мокрому вигляді з очищеною водою в грануляторі, що змішує з великим зусиллям зсуву. Вологі гранули потім просівають, сушать у сушарці з псевдозрідженим шаром і висушені гранули пропускають через ряд сит Склад гранул метморфіну НСІ мг Метформін НСІ 500 Полівінілпіролідон 5-20 НРМС 20-30 Приклад 3: Гранулювання розпиленням метморфіну НСІ Метформін НСІ змішують у сухому вигляді із силоїдом, а потім гранулюють розпиленням із розчином водного полівінілпіролідону. Отримані гранули просівають. Склад гранул метморфіну НСІ мг Метформін НСІ 500 Полівінілпіролідон 5-20 Силоїд 2,5-25 b) Одержання кульок метморфіну НС1 Приклад 4: Кульки метморфіну НС1 Метформін НС1, мікрокристалічну целюлозу і лактозу змішують а потім додають воду з метою зволоження. Вологу масу екструдують і піддають сфероїдизації, одержуючи кульки Потім кульки сушать Склад кульок метморфіну НС1 мг Метформін НС1 500 Мікрокристалічна целюлоза 75 Лактоза 50 с) Одержання гранул малеату сполуки (І) Приклад 5: Гранули сполуки (І) Гідроксипропілметилцелюлозу, сполуку (І), крохмаль гліколят натрію, мікрокристалічну целюлозу і лактозу змішують, а потім гранулюють у мокрому вигляді. Отримані гранули сушать просіванням, а потім знову просівають Склад мг Сполука (І) 5,3 Гідроксипропілметилцелюлоза 3,7 Мікрокристалічна целюлоза 30,0 Крохмаль гліколят натрію 7,5 Лактоза 102 Магнію стеарат 1,5 Приклад 6: Гранули сполуки (І) Склад мг Сполука (І) 5,3 Гідроксипропілметилцелюлоза 3,7 Мікрокристалічна целюлоза 30,0 Крохмаль гліколят натрію 7,5 Лактоза 102 Приклад 7: Гранули малеату сполуки (І) (двошарові) Гідроксипропілметилцелюлозу, сполуку (І), крохмаль гліколят натрію, мікрокристалічну целюлозу і лактозу змішують, а потім гранулюють мокрим способом. Отримані гранули сушать просіюванням, знову просівають, а потім змішують зі стеаратом магнію Склад гранул мг Сполука (І) 5,3 (наприклад, кількість, еквівалентна 4мг сполуки (І)) Гідроксипропілметилцелюлоза 7,0 Мікрокристалічна целюлоза 48,0 Крохмаль гліколят натрію 13,75 Лактоза 198,20 Магнію стеарат 1,38-2,75 Приклад 8: Гранули малеату сполуки (І) (пресоване покриття) Одержують способом, описаним вище в прикладі 7. Склад гранул мг Сполука (І) 5,3 Гідроксипропілметилцелюлоза 7,5 Мікрокристалічна целюлоза 60,0 Крохмаль гліколят натрію 15,0 Лактоза 238,9 Магнію стеарат 3,3 Приклад 9: Гранульований концентрат малеату сполуки (І) Гранули кожного активного агента, при необхідності включають звичайні сполучні, розріджувачі, змащуючі агенти і гліданти, пресують у таблетку. Гранули концентрату сполуки (І) мг Сполука (І) 5,3 Гідроксипропілметилцелюлоза 2,0 Мікрокристалічна целюлоза 8,0 Крохмаль гліколят натрію 2,0 Лактоза 22,7 Приклад 10: Гранульований концентрат малеату сполуки (І) Приблизно дві третини моногідрату лактози просівають через придатне сито і змішують з меленим малеатом сполуки І. Крохмаль гліколят натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу і лактозу, що залишилася, просівають через придатне сито. Потім змішування продовжують. Після цього отриману суміш гранулюють мокрим способом з очищеною водою. Потім вологі гранули просівають, сушать у сушарці з псевдозрідженим шаром, висушені гранули просівають ще через одне сито і, нарешті, гомогенізують. Склад гранульованого концентрату Інгредієнт Кількість (%) Розмелена сполука (І) у 13,25 (чистий вигляді малеату малеат) Крохмаль гліколят натрію 5,0 Гідроксипропілметилцелюлоза 5,0 29110 Мікрокристалічна целюлоза 20,0 Моногідрат лактози, звичайної до 100 чистоти Очищена вода * * Видаляють під час обробки. Приклад 11: Суміш для пресування малеату сполуки (І) Гранули з прикладу 10 поміщають в обертовий змішувач просівають приблизно дві третини лактози і додають у змішувач. Мікрокристалічну целюлозу, крохмаль гліколят натрію, стеарат магнію і лактозу, що залишилася, просівають, додають у змішувач і суміш перемішують разом. Склад суміші для пресування Кількість (мг на дозовану форму) Активність таблетки 1,0мг 2,0мг 4,0мг Активний інгредієнт: Гранули з концентрату 10,00 20,00 40,00 малеату сполуки І із прикладу 10 Інші інгредієнти: Крохмаль гліколят натрію 6,96 6,46 5,46 Мікрокристалічна Целюлоза 27,85 25,85 21,85 Моногідрат лактози 104,44 96,94 81,94 Магнію стеарат 0,75 0,75 0,75 Приклад 12: Таблетки з малеату сполуки (І) Склад мг Сполука (І) 5,3 Гідроксипропілметилцелюлоза 2,5-5,0 Мікрокристалічна целюлоза 20,0 Крохмаль гліколят натрію 5,0 Лактоза 66,2 Магнію стеарат 1,0 Приклад 13: Таблетки зі сполуки (І) Суміш для пресування, отриману у відповідності зі способом, описаним у прикладі 11, пресують на роторній таблетковій машині до кінцевої маси, що складає 150мг, для 1, 2, і 4мг таблеток, і до кінцевої маси, що складає 300мг, для 8мг таблеток. Потім серцевини таблеток поміщають у таблеткову машину для нанесення покрить, попередньо нагрівають теплим повітрям (приблизно 65°С; і покривають плівкою до тих пір, поки маса таблетки не збільшиться на 2,0-3,5%. Склад таблеток з малеату сполуки (І) Кількість (мг на таблетку) Активність таблетки 1,0мг 2,0мг 4,0мг 8,0мг Активний інгредієнт: Гранули з концентрату 10,00 20,00 40,00 80,00 малеату сполуки (І) із прикладу 10 Інші інгредієнти: Крохмаль гліколят натрію 6,96 6,46 5,46 10,92 Мікрокристалічна 27,85 25,85 21,85 43,70 целюлоза Моногідрат лактози 104 104,44 96,94 81,94 163,88 Магнію стеарат 0,75 0,75 0,75 1,50 Загальна маса серцевини таблетки 150,0 150,0 150,0 300,0 Матеріал для водного плівкового покриття 4,5 4,5 4,5 9,0 Загальна маса таблетки із плівковим покриттям 154,5 154,5 154,5 309,0 d) Одержання кульок з малеату сполуки (І) Сполуку (І), мікрокристалічну целюлозу і лактозу змішують, а потім додають у воду. Вологу масу екструдують і піддають сфероїдації, отримуючи кульки. Кульки сушать. Приклад 14: Кульки із сполуки (І) (І) Склад кульок мг Сполука (І) 5,3 Мікрокристалічна целюлоза 25,0 Лактоза 19,7 е) Одержання таблеток з малеату сполуки (І) /метформіну НС1 (і) Пряме пресування Гранули метформіну НС1 і суміші для пресування або гранул малеату сполуки (І), або малеату сполуки (І) змішують при відповідному співвідношенні, одержуючи таблетку потрібної активності для комбінованої таблетки, з мікрокристалічною целюлозою і стеаратом магнію. Готову суміш для пресування пресують у таблетки і наносять на них покриття із застосуванням води Приклад 15: Таблетки з малеату сполуки (І) /метформіну НС1 Склад таблетки мг/таблетка Гранули сполуки (І) (еквівалент 4мг pfb) 150 (див. приклад 5) Гранули метформіну НС1, див. приклад 1 (еквівалент 500мг метформіну 520 чи 525 НС1) Приклад 16: Таблетки з малеату сполуки (І) /метформіну НС1 Склад таблетки мг/таблетка Гранули сполуки (І) еквівалент 4мг pfb) (див. приклад 9) 40 Гранули метформіну НС1 (еквівалент 500мг метформіну НС1 (див. приклад 1) 525 Приклад 17: Таблетки з малеату сполуки (І) /метформіну НС1 Склад Кількість % Гранули метформіну НС1 Скільки буде потрібно (приклади 1, 2 чи 3)(еквівалент 500 мг метформіну НС1) Гранули малеату сполуки (І) Скільки буде потрібно (приклади 5,6,9,10,11) (еквівалент 1,2 чи 4мг сполуки (І)) Мікрокристалічна целюлоза 4-7% Магнію стеарат 0,5% Приклад 18: Таблетки з малеату сполуки (І) /метформіну НС1 Склад таблетки кількість % Гранули метформіну НС1 Скільки буде потрібно (приклади 1, 2 чи 3) (еквівалент 500мг метформіна НС1 Гранули малеату сполуки (І) Скільки буде потрібно (приклади 5,6,9,10,11) (еквівалент 1, 2 чи 4мг сполуки І) Гідроксипропілметилцелюлоза 4-7% Магнію стеарат 0,5% (іі) Змішані кульки або гранули в капсулі Кульки або гранули сполуки (І) і метформіну НС1 з'єднують, змащують і поміщають у тверду желатинову капсулу Приклад 19: Суміш кульок Склад мг/капсулу Кульки сполуки (І) 50 (приклад 14, наприклад, еквівалент 4мг) Кульки метформіну НС1(приклад 4) (еквівалент 500мг метформіну НС1) 650 Приклад 20: Суміш кульок Склад мг/капсулу Кульки сполуки (І) (приклад 14, 50 наприклад, еквівалент 4мг) Кульки метформіну НС1 (приклад 4) (еквівалент 500мг метформіна НС1) 625 Магнію стеарат 3,4 Приклад 21: Суміш гранул Склад Кількість Гранули метформіну НС1 Скільки буде (приклади 1 2,3) потрібно (еквівалент 500мг метформіну НС1) Гранули малеату сполуки (І) Скільки буде потрібно (приклади 5,6,9,10,11) (еквівалент 1, 2 чи 4мг сполуки (І) Магнію стеарат 0,5% (ііі) Інкапсулювання таблетки малеату сполуки (І) Таблетку малеату сполуки (І) потрібної активності, приклад 7, поміщають в оболонку капсули відповідного розміру і додають гідрохлорид метформіну (змішаний зі стеаратом магнію) чи гранули метформіну НС1, див. приклад 1 чи 2, з еквівалентом 500мг Приклад 22: Капсула з малеату сполуки (І) /метформіну НС1 Склад мг/капсулу Таблетка малеату сполуки (І) (приклад 12) (еквівалент 4мг сполуки (І)) 150 Гідрохлорид метформіну 500мг Приклад 23: Капсула з малеату сполуки (І) /метформіну НС1 Склад мг/капсулу Таблетка малеату сполуки (І) 1 таблетка (приклад 12, 13) (еквівалент 1, 2 чи 4мг сполуки (І)) Гідрохлорид метформіну 500мг Магнію стеарат 2,5мг Приклад 24: Капсула з малеату сполуки (І) /метформіну НС1 Склад мг/капсулу Таблетка малеату сполуки (І) 1 таблетка (приклад 12, 13)(еквівалент 1, 2 чи 4мг сполуки (І)) Гранули метформіну НС1 Скільки (приклади 1,2,3 потрібно (еквівалент 500мг метформіну НС1) (iv) Двох- і тришарові таблетки Гранули гідрохлориду метформіну і сполуки (І) пресують у вигляді дискретних шарів, одержуючи двошарову таблетку. Гранули гідрохлориду метформіну і сполуки (І) пресують у вигляді дискретних шарів, розділених бар'єрним шаром, одержуючи тришарову таблетку Приклад 25: Двошарова таблетка Склад двошарової таблетки Кількість (мг) Гранули метформіну НС1 (приклади 1,2 чи 3) 520-540 (еквівалент 500мг метформіну НС1) Гранули малеату сполуки (І) 275 (приклади 7 чи 5,6,9,10,11) (еквівалент1, 2 чи 4мг сполуки (І)) Приклад 26: Тришарова таблетка Бар’єрний шар (неактивний) мг Лактоза 198 Магнію стеарат 1-2 Склад тришарової таблетки Кількість (мг) Гранули метформіну НС1 (приклади 1,2 чи 3) 520-540 еквівалент 500мг метформіна НС1) Бар'єрний шар 200 Гранули малеату сполуки (І) 275 (приклади 7 чи 5,6,9,10,11) (еквівалент 1, 2 чи 4мг сполуки (І)) (v) Таблетки з пресованим покриттям На попередньо сформовану таблетку метформіну НС наносять пресуванням покриття зі сполуки (І), або на попередньо сформовану таблетку сполуки (І) наносять пресуванням покриття з гідрохлориду метформіну Приклад 27: Таблетка з покриттям, нанесеним пресуванням; малеат сполуки (І) у вигляді пресованого покриття На попередньо сформовану таблетку гідрохлориду метформіну наносять пресуванням покриття з гранул сполуки (І) еквівалентне 1 чи 4мг малеату сполуки (І). Таблетка метформіну НС1, 500мг (Формують, змішуючи гранули гідрохлориду метформіну, отримані відповідно до описів, наведених в прикладах 2 чи 3, зі стеаратом магнію а потім пресують у таблетки.) Склад мг/таблетку Таблетка метформіну НС1 520-540 (еквівалент 500мг гідрохлориду метформіна) Пресоване покриття з малеату сполуки (І) 330 приклад 8 (еквівалент 4мг сполуки (І)) Приклад 28: Таблетка з покриттям, нанесеним пресуванням; гідрохлорид метформіну (І) у вигляді пресованого покриття На попередньо сформовану таблетку малеату сполуки (І) наносять пресуванням покриття з гранул гідрохлориду метформіну, еквівалентного 500мг, див. приклад 13. Склад мг/таблетку Таблетка малеату сполуки (І) 154,5 (еквівалент 1, 2 чи 4мг сполуки І) Гранули гідрохлориду метформіну, приклад 1, 2 535 (еквівалент 500мг гідрохлоридметморфіну) 2,7 Магнію стеарат