Стійка рідка фармацевтична композиція на основі тразодону

Реферат: Стійка рідка фармацевтична композиція, яка включає водний розчин фармацевтично прийнятної кислої адиційної солі тразодону, яка характеризується тим, що вищезгадана фармацевтична композиція має рівень рН від 5,0 до 6,0 і включає принаймні два співрозчинники. UA 102376 C2 (12) UA 102376 C2 UA 102376 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь винаходу Даний винахід стосується стійкої рідкої фармацевтичної композиції на основі тразодону. Зокрема, винахід стосується стійкої рідкої фармацевтичної композиції на основі тразодону, в якій рівень pH становить від 5,0 до 6,0. Рівень техніки Тразодон або 2-[3-[4-(3-хлорофеніл)-1-піперазинілпропіл]-1,2,4-триазоло[4,3-a]піридин3(2H)-он, є антидепресантом, який, через його суттєвий вплив на серотонінові рецептори, не є ні психостимулятором, ні інгібітором MAO, ні трициклічним антидепресантом. Крім того, тразодон має анальгетичні властивості. Тразодон послаблює характерні симптоми депресії, зокрема, страх, соматизацію, затримку психомоторної активності, іпохондрію, перепади настрою, подразливість, безсоння, апатію, відчуття втоми та брак енергії, пригнічений стан. Тразодон також виявився ефективним для контролю над вираженим есенціальним тремором, можливо, за рахунок його серотонінергічної активності. Крім того, антидепресантні та анксіолітичні властивості тразодону виявилися корисними для ліування від симптомів абстиненції від кокаїну, бензодіазепінів та алкоголю. Крім вищезгаданих видів активності, також дуже цікавою є активність, що викликає сон. При лікуванні від депресії тразодон вводять пероральним шляхом у формі гідрохлориду у початкових дозах 100-150 мг на день, які можуть підвищуватися на 50 мг кожні 3-4 дні до 300400 мг на день. Денна доза може розділятися протягом дня для пристосування до часу приймання їжі або може вводитися єдиною дозою перед сном. При важкій депресії вводять до 800 мг на день. Тразодон в оптимальному варіанті застосовують у формі фармацевтично прийнятної кислої адиційної солі, у ще кращому оптимальному варіанті – у формі гідрохлориду. Розчинність гідрохлориду тразодону при кімнатній температурі у найбільш звичних розчинниках є такою: вода 1,8 г/100 мл 95 % етанол 1,6 г/100 мл метанол 2,5 г/100 мл хлороформ 3,6 г/100 мл бензол практично нерозчинний етиловий етер практично нерозчинний октанол менше за 0,1 г/100 мл оливкова олія менше за 0,1 г/100 мл Рівень pH 1 % (маса/об'єм) водного розчину гідрохлориду тразодону становить приблизно 3,90. У воді розчинність гідрохлориду тразодону збільшується зі збільшенням кислотності водного середовища. Однак зі збільшенням кислотності водного середовища також збільшується розпад гідрохлориду тразодону. Цей розпад відбувається через окиснювальний механізм шляхом утворення N-оксиду, 1 тобто, N -оксиду 4-(3-хлорофеніл)-1-[3-(3-окса-2,3-дигідро-1,2,4-триазоло[4,3-α]піридин-2-іл)пропіл]-піперазин. Фармацевтичні форми для перорального введення, які нині є комерційно доступними, можуть бути твердими або рідкими. Тверді фармацевтичні форми також є доступними як таблетки негайного вивільнення або модифікованого вивільнення. Рідкі фармацевтичні форми для введення у формі пероральних крапель мають перевагу, яка полягає у тому, що вони забезпечують більшу модульність та індивідуалізацію терапевтичної дози. На ринку реалізуються різні рідкі композиції для перорального введення (краплі, сироп) або парентерального застосування (флакони для ін'єкцій) з концентрацією гідрохлориду тразодону, яка приблизно дорівнює 1 % (маса/об'єм). Рідка фармацевтична композиція для перорального введення, яка широко застосовується у даний час, має максимальну концентрацію гідрохлориду тразодону 2,5 % (маса/об'єм), містить етанол та гліцерин як співрозчинники, і її рівень pH становить від 4,3 до 4,7. Однак ця рідка фармацевтична композиція має певні недоліки. Першим недоліком є низька концентрація тразодону, тому необхідні терапевтичні дози передбачають відлік великої кількості крапель. 1 UA 102376 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Другий недолік полягає у тому, що тразодон є несумісним зі споживанням етанолу. Таким чином, бажаним є уникнення застосування етанолу як співрозчинника, навіть якщо кількість, прийнята пацієнтом з вищезгаданою рідкою фармацевтичною композицією для перорального введення, у даний час є майже неістотною. Третій недолік полягає у тому, що фізичний стан з часом змінюється, і розчин стає жовтим через утворення, головним чином, через окиснювальний механізм, продуктів розпаду гідрохлориду тразодону. Таким чином, продовжує існувати велика потреба у рідкій фармацевтичній композиції гідрохлориду тразодону для перорального введення, у якій кількість гідрохлориду тразодону, яка є більшою або дорівнює 1 % (маса/об'єм), може бути стійко розчинена, яка не містить етанол як розчинник або співрозчинник і не жовтіє з часом. Визначення У представленому описі та формулі винаходу вираз "стійка композиція" означає розчин гідрохлориду тразодону, який не викликає утворення осаду після 30 днів зберігання при температурі 4 °C, і в якому окремі продукти розпаду гідрохлориду тразодону не перевищують 0,2 % після 3 місяців при 40 °C. Опис винаходу Несподівано було виявлено, що ця мета досягається завдяки рідкій фармацевтичній композиції, яка включає водний розчин фармацевтично прийнятної кислої адиційної солі тразодону, в якій рівень pH становить від 5,0 до 6,0, і яка містить принаймні два співрозчинники, вибрані з групи, до якої належать гліколі та полігліколі. В оптимальному варіанті, кислою адиційною сіллю тразодону є гідрохлорид. В оптимальному варіанті рівень pH становить від 5,0 до 5,5. Концентрація гідрохлориду тразодону у вищезгаданій рідкій фармацевтичній композиції в оптимальному варіанті становить від 1 % до 15 % (маса/об'єм), у ще кращому варіанті – від 3 % до 10 % (маса/об'єм), у ще кращому варіанті – від 4 % до 8 % (маса/об'єм). У найкращому варіанті концентрація гідрохлориду тразодону у вищезгаданій рідкій фармацевтичній композиції становить приблизно 6 % (маса/об'єм). Несподівано було виявлено, що застосування принаймні двох співрозчинників, вибраних з групи, до якої належать гліколі та полігліколі, дозволяє одержувати стійку рідку композицію гідрохлориду тразодону у концентрації понад 3 % (маса/об'єм), в оптимальному варіанті – навіть понад 6 % (маса/об'єм). Розчинність гідрохлориду тразодону у присутності сумішей співрозчинників згідно з даним винаходом може досягати рівня концентрації порядку 10-15 %. Зазвичай загальна кількість співрозчинників згідно з даним винаходом становить від 20 до 90 % (маса/об'єм). В оптимальному варіанті вищезгадана загальна кількість становить від 30 до 85 % (маса/об'єм) у ще кращому варіанті – від 40 до 80 % (маса/об'єм). В оптимальному варіанті рідка фармацевтична композиція гідрохлориду тразодону згідно з даним винаходом включає два співрозчинники, кожен незалежно – у кількості від 5 % до 50 % (маса/об'єм), в оптимальному варіанті – від 15 % до 45 % (маса/об'єм). В альтернативному варіанті рідка фармацевтична композиція гідрохлориду тразодону згідно з даним винаходом включає три співрозчинники, кожен незалежно – у кількості від 5 % до 40 % (маса/об'єм), в оптимальному варіанті – від 10 % до 30 % (маса/об'єм). Вплив суміші двох або більшої кількості співрозчинників згідно з даним винаходом є ще більш несподіваним, якщо врахувати те, що, як уже було згадано, розчинність гідрохлориду тразодону зменшується зі зменшенням кислотності водного середовища. Таким чином, можливість збільшення концентрації гідрохлориду тразодону з 2,5 % до 6 % (маса/об'єм) зі зміною pH 4,3-4,7 на pH 5,0-5,5 була цілком несподіваною. Фактично збільшення складає 140 %. Крім того, вплив суміші двох або більшої кількості співрозчинників згідно з даним винаходом є ще більш несподіваним з огляду на те, жоден з випробуваних окремо співрозчинників не був здатен забезпечувати стійку композицію гідрохлориду тразодону при 6 % (маса/об'єм). Таким чином, комбінація двох або більшої кількості співрозчинників мала несподіваний синергетичний вплив на розчинність гідрохлориду тразодону. Як правило, рідку фармацевтичну композицію гідрохлориду тразодону згідно з даним винаходом вводять пероральним шляхом, але вона також може вводитися іншими шляхами, наприклад, парентерально. Рідка фармацевтична композиція гідрохлориду тразодону згідно з даним винаходом може бути приготовлена у різних фармацевтичних формах, наприклад, у формі водного розчину для введення у формі крапель, у формі сиропу або у формі водного розчину для поміщення у флакони для ін'єкцій. 2 UA 102376 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Зазвичай рідка фармацевтична композиція гідрохлориду тразодону згідно з даним винаходом реалізується у формі крапель. В оптимальному варіанті втілення даного винаходу рівень pH становить від 5,0 до 5,5. Типовим прикладом гліколю, який в оптимальному варіанті застосовують згідно з даним винаходом, є пропіленгліколь. Типовими прикладами полігліколів, які в оптимальному варіанті застосовують згідно з даним винаходом, є: поліетиленгліколь 200 (PEG 200), поліетиленгліколь 300 (PEG 300), поліетиленгліколь 400 (PEG 400), поліетиленгліколь 600 (PEG 600), поліетиленгліколь 1000 (PEG 1000), поліетиленгліколь 1500 (PEG 1500), поліетиленгліколь 3000 (PEG 3000), поліетиленгліколь 3350 (PEG 3350), поліетиленгліколь 4000 (PEG 4000) та поліетиленгліколь 6000 (PEG 6000). Типовими прикладами сумішей гліколів та полігліколів згідно з даним винаходом є: пропіленгліколь + PEG 200, пропіленгліколь + PEG 400, пропіленгліколь + PEG 6000, пропіленгліколь + PEG 200+PEG 6000, пропіленгліколь + PEG 400+PEG 6000, PEG 200+PEG 6000 та PEG 400+PEG 6000. В оптимальному варіанті рідка фармацевтична композиція гідрохлориду тразодону згідно з даним винаходом включає антиоксидант для запобігання окиснювальному розпадові тразодону, який вважають головною причиною пожовтіння відомих розчинів. В оптимальному варіанті антиоксидант вибирають з групи, до якої належать вітамін C та його солі, вітамін E, галова кислота та її похідні, такі, як пропілгалат, яблучна кислота, сульфіт натрію або калію, бісульфіт натрію або калію, метабісульфіт натрію або калію, бутилований гідроксіанізол (BHA) та бутилований гідрокситолуол (BHT). В оптимальному варіанті антиоксидант вибирають з групи, до якої належать галова кислота та її похідні. В оптимальному варіанті рідка фармацевтична композиція гідрохлориду тразодону згідно з даним винаходом також включає інші інгредієнти, які широко застосовуються для одержання фармацевтичних композицій, такі, як, наприклад, хелатоутворювальні агенти, буфери, регулятори pH, поверхнево-активні речовини, циклодекстрини, барвники, підсолоджувачі, консерванти і т. ін. В оптимальному варіанті хелатоутворювальний агент вибирають з групи, до якої належать етилендіамінтетраоцтова кислота (EDTA) та її солі, такі, як, наприклад, дикалійетилендіамінтетраацетат, динатрійетилендіамінтетраацетат кальцію, тетранатрійетилендіамінтетраацетат, тринатрійетилендіамінтетраацетат. Рідку фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом одержують традиційними способами, до яких належать розчинення, змішування, фільтрація і т. ін. В оптимальному варіанті рідку фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом приготовляють в атмосфері газоподібного азоту шляхом барботування газоподібного азоту у розчині під час приготування. Представлені нижче приклади пояснюють винахід, не обмежуючи його обсягу. Приклад 1 (Порівняльний) Краплі A. Гідрохлорид тразодону 6г B. Пропіленгліколь 40 г C. Очищена вода qsf. 100 мл B та 90 % C поміщали у 250 мл мензурку і розчин нагрівали до 50 °C з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв. Коли розчин досягав 50 °C, додавали A та решту C, так само з застосуванням магнітної мішалки при 500 об./хв. Після таких додавань рівень pH змінювали з 3,38 до 5,20 з застосуванням приблизно 18 г 1 % водного розчину NaOH. Після цього розчин охолоджували до 25 °C з підтриманням постійного магнітного перемішування зі швидкістю 500 об./хв. Приклад 2 (Порівняльний) Процедуру за Прикладом 1 повторювали, замінюючи пропіленгліколь такою самою кількістю PEG 400. Приклад 3 (Винахід) Краплі 3 UA 102376 C2 A. Гідрохлорид тразодону B. Пропіленгліколь C. PEG 400 D. Очищена вода 5 10 15 20 25 30 35 6г 20 г 30 г qsf. 100 мл B, C та 90 % D поміщали у 250 мл мензурку і розчин нагрівали до 50 °C з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв. Коли розчин досягав 50 °C, додавали A та решту D, так само з застосуванням магнітної мішалки при 500 об./хв. Після додавання рівень pH змінювали з 4,50 до 5,20 з застосуванням приблизно 18 г 1 % водного розчину NaOH. Після цього розчин охолоджували до 25 °C з підтриманням постійного магнітного перемішування зі швидкістю 500 об./хв. Приклад 4 (Винахід) Краплі A. Гідрохлорид тразодону 6г B. Пропіленгліколь 30 г C. PEG 400 35 г D. Метабісульфіт натрію 0,1 г E. Двонатрієва EDTA 0,1 г F. Очищена вода qsf. 100 мл D та E поміщали у 250 мл мензурку і розчиняли при 25 °C з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у 50 % F. Потім, так само при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв, додавали B, C та 45 % F. І нарешті, так само при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв додавали A та 5 % F, що залишилися, і рівень pH змінювали з 4,80 до 5,20 з застосуванням приблизно 15 г 1 % водного розчину NaOH. Приклад 5 (Винахід) Краплі A. Гідрохлорид тразодону 6г B. Пропіленгліколь 30 г C. PEG 400 35 г D. Пропілгалат 0,1 г E. Двонатрієва EDTA 0,1 г F. Очищена вода qsf. 100 мл D поміщали у 250 мл мензурку і розчиняли при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у B. E розчиняли при 25 °C з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у 50 % F. Два розчини комбінували і додавали C та 45 % F при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 400-500 об./хв. І нарешті додавали A та 5 % F, що залишилися, при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв і pH змінювали з 4,66 до 5,20 за допомогою 15 г 1 % водного розчину NaOH. Приклад 6 (Винахід) Краплі A. Гідрохлорид тразодону 6г B. Пропіленгліколь 40 г C. PEG 6000 5г D. Пропілгалат 0,1 г E. Двонатрієва EDTA 0,1 г F. Очищена вода qsf. 100 мл D поміщали у 250 мл мензурку і розчиняли при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у B та C. 4 UA 102376 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 E розчиняли окремо при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у 50 % F. Два розчини комбінували і додавали 45 % F при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв. І нарешті додавали A та 5 % F, що залишилися, при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв, і pH змінювали з 4,25 до 5,20 з застосуванням приблизно 18 г 1 % водного розчину NaOH. Приклад 7 (Винахід) Краплі A. Гідрохлорид тразодону 6г B. Пропіленгліколь 30 г C. PEG 400 35 г D. Пропілгалат 0,1 г E. Двонатрієва EDTA 0,1 г F. Сукралоза 0,05 г G. Очищена вода qsf. 100 мл D поміщали в апарат для розчинення, оснащений турбінною мішалкою, і розчиняли при кімнатній температурі у B. E розчиняли окремо, при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у 50 % G. Два розчини комбінували, додавали C, F та 45 % G при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 400-500 об./хв. І нарешті A додавали та 5 % G, що залишилися, при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв, і pH змінювали з 4,61 до 5,20 з застосуванням приблизно 18 г 1 % водного розчину NaOH. Приклад 8 (Винахід) Сироп A. Гідрохлорид тразодону 1г B. PEG 400 20 г C. Пропіленгліколь 10 г D. PEG 6000 10 г E. Сахарин натрію 0.08 г F. Ароматизатор 0,1 г G. Бензойна кислота 0,1 г H. Очищена вода qsf. 100 мл B, C та D поміщали у 250 мл мензурку і розчиняли при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у 60 % H. Потім, так само при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв додавали A. G розчиняли окремо, при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у 40 % H. Два розчини комбінували, додавали E та F, так само при температурі 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв. Потім рівень pH змінювали з 4,35 до 5,40 з застосуванням приблизно 1 г 10 % водного розчину NaOH. Приклад 9 (Винахід) Водний розчин для поміщення у флакони для ін'єкцій A. Гідрохлорид тразодону 1г B. PEG 400 30 г C. Пропіленгліколь 10 г D. Очищена вода qsf. 100 мл B та C поміщали у 250 мл мензурку і розчиняли при 25 °C з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у 90 % D. Потім, так само при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв, додавали A, перемішуючи до його повного розчинення. 5 UA 102376 C2 5 10 15 20 25 І нарешті додавали 10 % D, що залишилися, і рівень pH змінювали з 4,60 до 5,20 з застосуванням приблизно 1 г 10 % водного розчину NaOH. Приклад 10 (Винахід) Краплі A. Гідрохлорид тразодону 6г B. PEG 400 35 г C. Пропіленгліколь 30 г D. Двонатрієва EDTA 0,1 г E. Сукралоза 0,15 г H. Очищена вода 0,5 г F. Безводна лимонна кислота 0,1 г G. Пропілгалат qsf. 100 мл G поміщали у 250 мл мензурку і розчиняли при 25 °C з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв у C. D розчиняли окремо у 150 мл мензурці при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 300-400 об./хв у 50 % H. Два розчини комбінували і додавали A, B, E та F, так само при 25 °C і з застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об./хв. І нарешті, додавали 50 % H, що залишилися, і рівень pH змінювали з 4,80 до 5,20 з застосуванням приблизно 15 г 1 % водного розчину NaOH. Приклад 11 (Випробування стійкості) Композиції за прикладами з 1 по 10 зберігали при кімнатній температурі протягом 30 днів і у холодильній камері при 4 °C протягом 30 днів. Усі композиції виявилися стійкими в умовах зберігання при кімнатній температурі, залишаючись прозорими і вільними від осаду. Композиції 1 та 2 утворювали осад при зберіганні у холодильній камері при 4 °C. Композиції з 3 по 10 також залишалися стійкими в умовах зберігання у холодильній камері, залишаючись прозорими і вільними від осаду. Композицію за Прикладом 3 додатково зберігали у холодильній камері при 4 °C протягом 4 місяців, і вона не демонструвала утворення осаду. Композиції за прикладами 3, 5, 6 та 7 зберігали при 40 °C та відносній вологості 75 % протягом різного часу, як показано нижче у Таблицях 1 та 2. Наприкінці кожного періоду зберігання композиції піддавали фармацевтичним аналізам для перевірки їх зовнішнього вигляду та присутності будь-якого осаду і хімічним аналізам для перевірки присутності продуктів розпаду тразодону. Результати представлено у тих же Таблиця 1 та 2. 30 Таблиця 1 Фармацевтичні аналізи Приклад 3 1 місяць Приклад 5 Приклад 6 Прозорий, безбарвний розчин Без осаду Зберігання при 40 °C і відн. вол. 75 % протягом: 2 місяці 3 місяці 4 місяціПожовтілий Злегка пожовтілий Злегка пожовтілий розчин розчин розчин pH 5,04 Без осаду Без осаду pH 5,10 Прозорий, Прозорий, безбарвний безбарвний розчин розчин Без осаду Без осаду 6 UA 102376 C2 Продовження таблиці 1 Приклад 7 Прозорий, безбарвний розчин Без осаду pH 5,27 Прозорий, безбарвний розчин Без осаду pH 5,10 Таблиця 2 Хімічні аналізи Приклад 3 Приклад 5 Приклад 7 Зберігання при 40 °C і відн. вол. 75 % протягом: 1 місяць 2 місяці 3 місяці 4 місяці N-оксид 0,11 % Інші 0,09 % N-оксид 0,05 % N-оксид 0,05 % N-оксид 0,05 % Інші 0,01 % Інші 0,01 % Інші 0,02 % N-оксид 0,03 % N-оксид 0,04 % Інші