Стабільна рідка фармацевтична композиція, спосіб її одержання та форма її доставки

Номер патенту: 61053

Опубліковано: 17.11.2003

Автори: Натале Патріція, САМАРІТАНІ Фабріціо

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Стабільна рідка фармацевтична композиція гонадотропіну, що містить рекомбінантний людський хоріонічний гонадотропін (hCG), стабілізуючу кількість маніту та буферний розчин.

2. Стабільна рідка фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначеним буферним розчином є забуферений водний розчин.

3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вказаний буферний розчин вибирають з групи, що включає ацетатний, сукцинатний і фосфатний буфер.

4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вказаним буфером є фосфатний буфер.

5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2 - 4, яка відрізняється тим, що рН буферного розчину становить 7,00.

6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2 - 5, яка відрізняється тим, що вказаним буферним розчином є 0,01 Μ буферний розчин.

7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить від 1000 до 40000 од./мл hCG і від 10 до 180 мг/літр маніту в 0,01 Μ фосфатному буфері при рН = 7,00.

8. Спосіб одержання рідкої фармацевтичної композиції за п. 1, який передбачає розведення основного об'єму розчину hCG в буферному розчині, що містить наповнювачі.

9. Форма для доставки рідкої фармацевтичної композиції за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою герметично закритий контейнер, який містить вказану композицію в стерильних умовах.

Текст

1 Стабільна рідка фармацевтична композиція гонадотропіну, що містить рекомбінантний людський хорюнічний гонадотропш (hCG), стабілізуючу КІЛЬКІСТЬ манітута буферний розчин 2 Стабільна рідка фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що зазначеним буферним розчином є забуферений водний розчин 3 Фармацевтична композиція за п 2, яка відрізняється тим, що вказаний буферний розчин виби рають з групи, що включає ацетатний, сукцинатний і фосфатний буфер 4 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що вказаним буфером є фосфатний буфер 5 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 2 4, яка відрізняється тим, що рН буферного розчину становить 7,00 6 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 2 5, яка відрізняється тим, що вказаним буферним розчином є 0,01 М буферний розчин 7 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що містить від 1000 до 40000од/мл hCG і від 10 до 180мг/літр маніту в 0,01 М фосфатному буфері при рН=7,00 8 Спосіб одержання рідкої фармацевтичної композиції за п 1, який передбачає розведення основного об'єму розчину hCG в буферному розчині, що містить наповнювачі 9 Форма для доставки рідкої фармацевтичної композиції за п 1, яка відрізняється тим, що являє собою герметично закритий контейнер, який містить вказану композицію в стерильних умовах О C O Ю О Цей винахід відноситься до рідких фармацевтичних композицій, що містять гонадотропш Більш конкретно, цей винахід відноситься до рідких препаратів людського хорюнічного гонадотропіну (hCG), стабілізованого багатоатомним спиртом або нередукуючим цукром Звісно, ЩО високоочищені білки легко деградують навіть при контакті з атмосферними агентами Ця властивість ще наявніша у білків, що продукуються за допомогою техніки рекомбінантнихДНК Такі білки звичайно стабілізують сахаридами, такими, як лактоза, або маннітом, або білками чи амінокіслотами, такими, як альбумін і гліцин Стабілізовані препарати гонадотропшів для ІН'ЄКЦІЙ ВИГОТОВЛЯЮТЬ способом, який у всіх випа дках включає стадію люфілізацм з одержанням сухого порошку, причому одержані таким спосо бом стабілізовані композиції можуть зберігатися протягом довгого періоду часу, навіть при зберіганні їх в умовах кімнатної температури В WO 93/11788 описані люфілізовані фармацевтичні композиції, що містять гонадотропш, стабілізовані сахарозою, взятою окремо чи в комбінації з іншими стабілізуючими агентами В цій патентній заявці, дякуючи проведеним дослідженням, було показано, що стабільність люфілізованих композицій, забезпечена сахарозою, вища за стабільність, що забезпечена лактозою або маннітом Однак, дотеперішнього часу не було описано будь-яких рідких стабілізованих композицій гонадотропшів Отже, було б бажано одержати такі рідкі композиції, які були б вже готові для ІН'ЄКЦІЙ, що дозволило б уникнути стадії розведення ліофілізованого порошку, і тим самим полегшити (О 61053 використання цих композицій Авторами цієї заявки було виявлено, що такі рідкі стабілізовані композиції можуть бути одержані Головною метою цього винаходу є одержання рідкої фармацевтичної композиції, що містить hCG, стабілізованої багатоатомним спиртом або нередуцюючим цукром Багатоатомним спиртом, якому надається перевага, є манніт, а нередукуючим цукром, якому надається перевага, є сахароза При цьому, стабілізатором рідкої композиції, якому надається найбільша перевага, є манніт Розчином, якому надається перевага, є забуферений водний розчин, при цьому, у ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом, буфер вибирають з групи, що включає фосфатний, ацетатний або сукцинатний буфер Буфером, якому надається перевага, є фосфат, а рН переважно складає 7,00 hCG є переважно рекомбінантним, і може бути одержаний, наприклад, шляхом експресії у клітинах СНО (яєчника китайського хом'ячка), трансформованих ВІДПОВІДНОЮ ДНК З використанням техніки, описаної в Європейському патенті 160699 Іншою метою даного винаходу є розробка способу одержання вищевказаної рідкої фармацевтичної композиції, який передбачає розведення основного об'єму розчину hCG в буферному розчині, що містить наповнювачі Ще одною метою цього винаходу є одержання форми подання вказаної рідкої фармацевтичної композиції, де ця композиція знаходиться в стерильних умовах в герметично закритому контейнері, що придатний для її зберігання перед використанням В Таблиці 3 наводиться процент рек-hCG мономерного піку, визначеного за допомогою аналізу HPS EC Одержані результати показали, що розчини з рН 6,0 і 8,0 є менш стабільними, ніж розчини з рН 7,0, однак, при використанні різних буферів, помітної різниці в стабільності розчинів не помічалося Вплив іонної сили оцінювали з використанням 5000МЕ/мл-розчинів рек-hCG, одержаних в фосфатному і сукцинатному буферах (0,01 М, рН 7,0), доведених за допомогою NaCI до значень осмомоляльності 150, 300 і 400мОсм Склад композицій вказаний в таблиці 2 Зразки зберігали при 4°, 25°, 40° і 50°С, і тестували на стабільність рек-hCG за допомогою аналізу HPS EC Результати аналізу, представлені в таблиці 4, показали, що збільшення іонної сили негативно впливає на стабільність рек-hCG Вплив діелектричної константи оцінювали з використанням 5000МЕ/мл-розчинів рек-hCG, одержаних у фосфатному і сукцинатному буферах (0,01 М, рН 7,0), що містять 5, 10 і 15% пропіленгліколю Склад композицій зазначений в таблиці 2 Зразки зберігали при 4°, 25°, 40° і 50°С, і тестували на стабільність рек-hCG за допомогою аналізу HPS EC Результати аналізу, представлені в таблиці 4, показали, що збільшення процентного вмісту пропіленгліколю негативно впливає на стабільність рек-hCG З метою оптимізаци стабільності композицій, що містять hCG, в даному винаході була проведена серія попередніх експериментів з використанням різних буферів при різних значеннях рН, іонної сили, діелектричної константи і концентрації рек-hCG Для оцінки впливу рН і буфера на стабільність композиції були одержані 0,01 М розчини фосфатних, сукцинатних або ацетатних буферів з використанням води для ІН'ЄКЦІЙ рН доводили до 6,0, 7,0 і 8,0 шляхом додання 1М NaOH Потім до буферних систем додавали основний об'єм розчину рек hCG, в результаті чого одержували розчини з концентрацією 5000МЕ/мл Одержані розчини фільтрували і виливали у 3-мілілітрові скляні ємності Склад одержаних таким чином композицій наводиться в таблиці 1 При цьому були проведені дослідження прискореної стабільності вищевказаних композицій для того, щоб стабільність цих композицій при їх зберіганні в контейнерах при кімнатній температурі можна було передбачити шляхом екстраполяції даних, одержаних при більш високих температурах В цьому випадку зразки зберігали при 40°С і 50°С, і стабільність рек-hCG контролювали шляхом визначення їх чистоти за допомогою аналізів HPS ЕС у ВІДПОВІДНОСТІ з наступними стандартними умовами Фаза А Ізократні умови Колонка Швидкість потоку УФ-детектор Об'єм введення 0,1 М фосфат рН 6,7+0,1М Na2SO4 100% фаза А TSK G 2000 SWXL 0,5мл/хвил 214нм 20мкл (концентраціяЮОООМЕ) 40мкл (концентрація 5000МЕ) Для оцінки впливу концентрації рек-hCG, стабільність розчинів при 50°С у фосфатному буфері (0,01 М, рН 7, 0), що містять ВІДПОВІДНО 2500, 5000, 7500 і ЮОООМЕ/мл рек-hCG, досліджували протягом 2 тижнів за допомогою HPS EC Результати, наведені в таблиці 5, показали, що більш концентровані розчини мають більш високу стабільність Для порівняння впливу різних стабілізаторів і/або наповнювачів на стабільність рек-hCG, було одержано, як перша стадія, шість рідких композицій у фосфатному буфері (0,01 М, рН 7,0), що містять ЮОООМЕ/мл рек-hCG При цьому, як стабілізатори/наповнювачі використовували сахарозу, гліцин, глюкозу, манніт, лактозу і NaCI Склад композицій зазначений в таблиці 6 Зразки композицій, які тестували на стабільність, зберігали при 4°, 25°, 40° і 50°С, і аналізували за допомогою аналізів Bioassay і HPS EC Далі, виходячи з результатів, одержаних в наведеній першій стадії, були одержані чотири партії з двох відібраних рідких композицій з використанням сахарози і манніта як стабілізаторів Склад таких композицій зазначений в таблиці 7 Бюаналіз Bioassay здійснювали у ВІДПОВІДНОСТІ з описом в монографії Європейської фармакопеї Дані по стабільності, одержані за допомогою HPS EC, наведені в таблиці 8, а величини біологічної активності наведені в таблиці 9 При цьому були одержані такі результати 61053 1 біологічна активність композицій, що містять глюкозу і лактозу, помітно зменшувалась після 1тижневого зберігання при 50°С Крім того, мономерний пік був також нижчий за мономерний пік, виміряний для інших композицій, 2 в присутності гліцину і NaCI спостерігалося більш явне зниження біологічної активності і чистоти, ніж для композицій, що містять сахарозу і манніт В цьому разі, також, зниження процента рек-hCG - мономерного піка обумовлене не утворенням агрегатів, а збільшенням КІЛЬКОСТІ ВІЛЬНИХ субодиниць В таблицях 10 і 11 наведені дані чистоти, визначеної за допомогою HPS ЕС для концентрацій 5000 і 10000МЕ ВІДПОВІДНО Ці дані свідчать п р о т е , що, навіть після 3-тижневого зберігання при 50°С, чистота композиції, що містить манніт, була вища, ніж чистота композиції, що вміщує сахарозу У таблицях 12 і 13 наведені дані чистоти для асубодиниці, визначені за допомогою оберненофазової ВЕЖХ після 1-тижневого зберігання при 50°С композицій, що містять сахарозу і манніт Ці дані підтверджують, що композиція, яка містить манніт, є більш стабільною, ніж композиція, що містить сахарозу Аналіз за допомогою обернено-фазової хроматографії (ВЕЖХ) здійснювали при таких стандартних умовах Фаза А 1мл TFA в 1л бідистильованої води Фаза В 0,79мл TFA в 1л ацето•нітрилу Градієнтні умови час А% В% 0 85 15 25хвил 60 40 21хвил 20 80 22хвил 85 15 Колонка 25см, Aquapore RP300 Температура колонки 40°С Швидкість потоку 1 мл/хвил УФ-детектор 214нм Об'єм введення Юмкл В таблицях 14 і 15 наведені результати аналізу на біологічну активність Після 24-тижневого зберігання при 4°С і 25°С помітного зниження біологічної активності в композиції, що містить манніт, не помічалося У ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом, рідка фармацевтична композиція містить від 1000 до 40000МЕ/мл, найприйнятніше ЮОООМЕ/мл hCG, та від 10 до 180мг/л, переважно 54,6мг/л манніту в 0,01 М буферному розчині Приклади одержання фармацевтичного препарату Матеріали 85% фосфорна кислота RPE ACS (Carlo Erba), Манніт DAB, Ph Eur BP, FU, USP, FCC, E421 (Merck), NaOH 1M (Merck), вода для ІН ЄКЦІИ Вихідний контейнер для одержання ємностей з препаратом складався з 3-мілілітрових скляних флаконів (DIN 2R) (з боросилікатного скла типу 1), гумових прокладок (Pharmagummi W1816 V50), алюмінієвих кілець, і кришок, що замикаються (Pharma Metal GmbH) Одержання розчину рек-hCG, що містить манніт В воду для ІН'ЄКЦІЙ (600мл) додавали фосфорну кислоту (0,98г) Якщо необхідно, рН доводили до 7,0 шляхом додавання 1М NaOH, Потім в розчин фосфорної кислоти додавали манніт (54,6г), і рН знову контролювали, після чого, якщо це було необхідно, рН доводили до 7,0±0,2 шляхом додавання 1М NaOH або фосфорної кислоти, розведеної у відношенні 1 5 Після ЦЬОГО ДО розчинунаповнювача додавали основний об'єм рек-hCG (10МЕ або 20МЕ, якщо необхідно було одержати кінцеву концентрацію 5000 або 10000МЕ, ВІДПОВІДНО), І рН знову контролювали, після чого, якщо це було необхідно, рН доводили до 7,0±0,2 шляхом додавання 1М NaOH або фосфорної кислоти, розведеної у відношенні 1 5 Після ЦЬОГО розчин доводили до об'єму 1 літр шляхом додавання води для ІН'ЄКЦІЙ Одержаний розчин фільтрували крізь 0,22 мкм-фільтр Milhpak 20 під тиском не вище 1,5атм при ламінарному потоці, збираючи цей розчин у колбу і злегка помішуючи протягом приблизно 1 хвилини Потім флакони наповнювали 0,5мл розчину рек-hCG Таблиця 1 Склад розчинів рек-hCG Ефект рН/буфера Ацетатно-буферний розчин Основний об'єм рек-hCG Крижана оцтова кислота 1М NaOH Сукцинатно-буферний розчин Основний об'єм рек-hCG Янтарна кислота 1М NaOH Фосфатно-буферний розчин Основний об'єм рек-hCG 85%-на фосфорна кислота 1М NaOH Об'єм заповнення 1мл КІЛЬКІСТЬ, МЛ 5000МЕ 0,6мг ДОСТ КІЛЬК ДО рН=6,0, 7,0, 8,0 5000МЕ 1,18мг ДОСТ КІЛЬК ДО рН=6,0, 7,0, 8,0 5000МЕ 0,98мг ДОСТ КІЛЬК ДО рН=6,0, 7,0, 8,0 61053 Таблиця 2 Склад розчинів рек-hCG Іонна сила/діелектрична стала Партія рек-hCG NaCI Пропіленгліколь Fos/7,0/PG 5 Fos/7,0/PG 10 Fos/7,0/PG 15 Suc/7,0/PG 5 Suc/7,0/PG 10 Suc/7,0/PG 15 Fos/7,0/150 Fos/7,0/300 Fos/7,0/400 Suc/7,0/150 Suc/7,0/300 Suc/7,0/400 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 5000МЕ/МЛ 4,4м г/мл 8,8м г/мл 11,7м г/мл 4,4м г/мл 8,8м г/мл 11,7м г/мл 50 м г/мл 100 м г/мл 150 м г/мл 50 м г/мл 100 м г/мл 150 м г/мл Фосф буфер 0,01М Сукц буфер 0,01 М рН7,0 рН7,0 дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл дост кільк до 1мл Об'єм заповнення 1мл FQS = Фосфатний буфер SUC = Сукцинатний буфер 7,0= рН7,0 PG 5= 5% пропіленгліколь PG 10= 10% пропіленгліколь PG 15= 15% пропіленгліколь 150, 300, 400 осмомоляльність Таблиця З Чистота рек-hCG (%) Дані HPS EC Ефект буфера/рН 40°С 50°С Партія АСЕ/6 АСЕ/7 АСЕ/8 SUC/6 SUC/7 SUC/8 FOS/6 FOS/7 FOS/8 Т=0 100 100 100 100 100 100 100 100 100 1W 95,85 96,62 96,51 94,56 95,78 95,36 94,10 96,09 94,21 3W 92,70 93,26 92,70 91,28 94,20 90,12 90,76 93,12 82,52 3W 97,51 97,27 97,45 96,92 96,91 97,61 97,50 96,72 96,77 5W 84,99 88,02 87,10 82,11 88,05 83,00 81,00 86,93 74,96 5W 94,10 94,05 95,12 93,11 93,99 94,02 93,00 93,74 93,55 W = тиждень АСЕ = ацетатний буфер SUG = сукцинатний буфер FOS = фосфатний буфер 6/7/8 = рН 6,0, 7,0, 8,0 Таблиця 4 Чистота рек-hCG (%) Дані HPS EC Іонна сила/діелектрична стала Партія Fos/7,0/PG 5 Fos/7,0/PG 10 Т=0 100 100 1W 91,9 91,9 50°С 2W 85,7 81,0 40°С 4W 80,8 77,7 3W 96,5 93,9 6W 94,3 93,9 25°С 6W 100 100 4°С 4W 100 100 10 Продовження таблиці 4 61053 Партія Fos/7,0/PG 15 Suc/7,0/PG 5 Suc/7,0/PG 10 Suc/7,0/PG 15 Fos/7,0/150 Fos/7,0/300 Fos/7,0/400 Suc/7,0/150 Suc/7,0/300 Suc/7,0/400 T=0 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 50°C 2W 79,3 84,3 81,4 79,9 79,2 75,0 74,8 87,4 76,7 74,6 1W 89,2 90,6 88,9 89,3 88,5 80,5 81,5 83,1 82,4 81,8 40°C 4W 76,2 72,2 67,9 67,4 3W 94,4 91,7 94,1 93,5 93,0 93,4 94,6 94,3 93,9 93,5 6W 93,8 93,0 92,1 93,8 25°C 6W 100 100 100 100 4°C 4W 100 100 100 100 - = не тестували FOS = Фосфатний буфер SUC = Сукцинатний буфер 7,0= рН7,0 PG 5 = 5% пропіленгліколь PG 10 = 10% пропіленгліколь PG 15 = 15% пропіленгліколь 150, 300, 400 осмомоляльність W = тиждень Таблиця 5 Чистота рек-hCG (%) Дані HPS EC Ефект концентрації 50°C Партія T=0 100 100 100 100 Fos/2500 Fos/5000 Fos/7500 Fos/10000 2W 84,0 89,1 89,8 90,9 1W 87,3 90,8 92,9 92,5 FOS/2500 2500МЕ/МЛ рек-hCG FOS/5000 5000МЕ/МЛ рек-hCG FOS/7500 7500МЕ/МЛ рек-hCG FOS/10000 ЮОООМЕ/мл рек-hCG Таблиця 6 РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ КОМПОЗИЦІЯ у флаконі Компоненти/ партія рек-hCG МЕ/мл Сахароза мг/мл Манніт мг/мл Гліцин МГ/МЛ Глюкоза мг/мл Лактоза мг/мл NaCI мг/мл r-hCG/SAC 10,000 102,6 Буфер НЗРО4 0,01 M, pH 7,0 Об'єм заповнення 0,5мл r-hCG/MAN 10,000 54,6 r-hCG/GLY 10,000 22,52 r-hCG/GLU 10,000 54,6 r-hCG/LAT 10,000 102,6 r-hCG/NaCI 10,000 9,0 11 12 61053 Таблиця 7 РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ КОМПОЗИЦІЯ у флаконі Компонент рек-hCG Сахароза 0 фосфорна кислота Гідроксид натрію Компонент рек-hCG Манніт 0 фосфорна кислота Гідроксид натрію Одиниця МЕ/мл мг/мл мг/мл r-hCG/5000/SO1 10,000 102,6 0,98 дост кільк до 1мл r-hCG/5000/MO1 10,000 54,6 0,98 дост кільк до 1мл Одиниця МЕ/мл мг/мл мг/мл r-hCG/10000/SO1 20,000 102,6 0,98 дост кільк до 1мл r-CG/10000/MO1 20,000 54,6 0,98 дост кільк до 1мл Об'єм заповнення 0,5мл Таблиця 8 Порівняння з різними наповнювачами HPS EC - дані стабільності чистота (%) Партія FOS/SAC FOS/GLY FOS/GLU FOS/MAN FOS/LAT FOS/NaCI Т=0 100 100 100 100 100 100 1W 94,1 94,2 85,0 94,0 88,3 89,7 50°С 2W 90,3 90,4 74,9 91,7 71,6 85,6 6W 83,0 81,5 NT 83,5 NT 71,7 2W 98,0 97,5 88,0 97,9 89,0 97,2 40 °С 4W 6W 95,5 96,1 96,3 95,5 NT NT 97,1 95,8 NT NT 95,2 94,2 11W 94,8 95,5 NT 95,4 NT 94,1 1W 100 100 NT NT NT NT 25 °С 6W 8W 100 100 100 100 NT NT 100 100 NT NT 100 100 4 С 11W 100 100 NT 100 NT 98,5 8W 100 100 NT 100 NT 100 12W 100 100 NT 100 NT 100 W = ти>ндень Об'єм заповнення 0,5мл FOS = Phosphate buffer SAC = сахароза GLY = гліцин GLU = глюкоза MAN = манніт LAT = лактоза - = не тестували Таблиця 9 Порівняння з різними наповнювачами Дані біоаналізу (МЕ/мл) Партія FOS/SAC FOS/GLY FOS/GLU FOS/MAN FOS/LAT FOS/NaCI Т=0 9473 7850* 8370 9498 7976 8486 50°С 40°С 1W 2W 7W 2W 4W 7W 7854 8245* N V 8098 10368 9126 5642 4913 6421 8112 6780 NV 7031 7224 6321* 10605 13216 9374* NV 8394 6433 9262 10576 W = тиждень Об'єм заповнення 0,5мл FOS = Phosphate buffer SAC = сахароза GLY = гліцин GLU = глюкоза MAN = манніт LAT = лактоза - = не тестували * = дійсний один аналіз N V = аналіз не дійсний 10W 8269 6635* 6904 7578 25°С 8W 11W 8809* 11222 7159 7285 7941 9151* 9353* 4°С 8W 12W 9588 8489 6821* 10079 8762 8504 8377 61053 13 14 Таблиця 10 Рідка композиція конц 5000МЕ/ємність HPS EC - дані стабільності чистота (%) Складання композиції 50°С Партія Т=0 100 100 HCG/5000/S01 HCG/5000/M01 1W 90,0 89,5 40°С 3W 97,2 97,6 3W 86,3 88,3 W = тиждень S01 = Сахароза М01 = Манніт Таблиця 11 Рідка композиція конц ЮОООМЕ/ємність HPS EC - дані стабільності чистота (%) Складання композиції 50°С Партія Т=0 100 100 HCG/10000/S01 HCG/10000/M01 1W 91,8 93,4 3W 88,9 92,1 40°С 3W 97,9 97,2 W = тиждень S01 = Сахароза М01 = Манніт Таблиця 12 РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ Чистота а-субодиниці, визначена за допомогою ОФ-ВЕЖХ Партія Т=0 100 100 HCG/5000/S01 а(%) HCG/5000/M01 а(%) 50°С 1W 90,2 94,7 W = тиждень S01 = Сахароза М01 = Манніт Таблиця 13 РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ Чистота а-субодиниці, визначена за допомогою ОФ-ВЕЖХ Партія HCG/10000/S01 а(%) HCG/10000/M01 а(%) W = тиждень S01 = Сахароза М01 = Манніт Т=0 100 100 50°С 1W 92,4 95,1 15 61053 16 Таблиця 14 РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ Дані біоаналізу (МЕ/мл) Партія HCG/5000/S01 HCG/5000/M01 Партія HCG/5000/S01 HCG/5000/M01 Партія HCG/5000/S01 HCG/5000/M01 Т=0 09194(7484-11298) 8548(6376-11459) 4W 8682*(6082-12393) 10203(7813-13325) Т=0 9194(7484-11298) 8548(6376-11459) Партія 5W 7555(5904-9667) 8869*(5968-12826) HCG/5000/S01 HCG/5000/M01 50°С 3W 4W 5W 6757(5454-8371) NV 6977(5649-8618) 6207 (4767-8082) 3219* (1436-5150) 40°С 6W 10W 13W 10102(7733-13195) 8192(6276-10692) 7959(6118-10356) 7309 (5932-9005) 25°С 5W 13W 24W 6660*(3855-10118) 8969(7007-11479) 8232* (5787-11712) 4°С 13W 24WI 1W 6427 (47700-8660) 9249(7495-11414) 10330(8167-13065) 9799(7714-12447) W = тиждень S01 = Сахароза М01 = Манніт * = дійсний один аналіз N V = аналіз не дійсний Таблиця 15 РІДКІ композиції ЮОООМЕ/ємність Дані біоаналізу (МЕ/мл) Партія HCG/10000/S01 HCG/10000/M01 Т=0 20273(15170-27091) 18919(14150-25295) Партія 4W 22201 (16648-29607) 19508(14201-26797) HCG/10000/S01 HCG/10000/M01 Партія HCG/10000/S01 HCG/10000/M01 1W 15531 (11842-20368) 15880(12605-20006) Т=0 20273(15170-27091) 18919(14150-25295) Партія 5W 17890(14467-22122) 5W 21616(17596-26555) 20666(17390-24559) HCG/10000/S01 HCG/10000M01 50°С 2W 14971 (11307-19824) 13495(9994-18222) 4W 14855(11579-19058) 40°С 6W 13W 14977(12075-18576) 14680(11328-19022) 14606(11580-18423) 25°С 10W 13W 24W 17812" (11809-26112) 15494(12638-18996) 16419(12890-20915) 18991 (15311-23556) 4°С 13W 24W 17096(13503-21646) 19553(14494-26377) W = тиждень S01 = Сахароза М01 = Манніт * = дійсний один аналіз NV = аналіз не дійсний Комп'ютерна верстка О Гапоненко Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Stable liquid pharmaceutical compositions, method for its production and delivery form

Автори англійською

Samaritani Fabrizio

Назва патенту російською

Стабильная жидкая фармацевтическая композиция, способ ее получения и форма доставки

Автори російською

Самаритани Фабрицио

МПК / Мітки

МПК: A61K 47/26, A61K 9/08, A61K 38/24, A61P 15/08

Мітки: доставки, одержання, фармацевтична, форма, композиція, рідка, спосіб, стабільна

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/8-61053-stabilna-ridka-farmacevtichna-kompoziciya-sposib-oderzhannya-ta-forma-dostavki.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Стабільна рідка фармацевтична композиція, спосіб її одержання та форма її доставки</a>

Подібні патенти