Рідка концентрована фармацевтична композиція у формі спрею, що містить 3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинат (мексидол)

1. Рідка фармацевтична композиція, що містить діючу речовину 3-гідрокси-6-метил-2етилпіридину сукцинат (мексидол), допоміжні речовини та принаймні один розчинник, яка відрізняється тим, що вказана композиція придатна для використання у формі спрею, вміст діючої речовини в композиції становить 10-40 мас.%. 2. Рідка фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняє ться тим, що як розчинник використовується вода. 3. Рідка фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняє ться тим, що як розчинник використовується один з органічних розчинників: етиловий спирт, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт; пропіленгліколь, бутиленгліколь, поліетиленгліколь, U 2 (19) 1 3 35955 також здатність потенцирувати дію нейротропних препаратів являючись основою для розробки лікарських препаратів на основі даної субстанції в різних формах. До теперішнього моменту розроблені та упроваджені в лікувальну практику слідуючи лікарські засоби на основі субстанції мексидолу (3-гідроксі-6-метил-2-етилпіридину сукцинат): 1) 5% розчин для ін'єкцій в ампулах по 2мл; 2) таблетки по 125мг вкриті оболонкою; 3) капсули по 100мг. Кожна із зазначених форм має як переваги, так і певні недоліки. Застосування ін'єкційної форми у вигляді 5% водного розчину мексидолу (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13, 1997, т.2, с.197) забезпечує максимальну біодоступність, що дозволяє достатньо надійно прогнозувати терапевтичний ефект з огляду чіткої передбачуваності фармакокінетичних характеристик, однак широке застосування ін'єкційних лікарських засобів обмежується вимогами стаціонару або амбулаторії, оскільки потребує наявність кваліфікованого персоналу та дотримання відповідних санітарних вимог. Умови транспортування та зберігання крихких скляних ампул також суттєво обмежують сферу застосування ін'єкційних препаратів мексидолу у «полевих» умовах. Таблетки мексидолу мають високий процент допоміжних речовин – 60,0-80,0% маси таблетки (Патент РФ № RU 2065299). Високий вміст в ядрі таблетки таких допоміжних речовин, як крохмаль (16,7-33,3%) та глина біла (16,7-33,3%) не забезпечує стабільної якості таблеток, навіть на стадії виготовлення ядро таблеток жовтіє (Патент РФ № RU 2145855). Окрім того, таблетки мають порівняну низку біодоступність. З огляду високої реакційної здатності мексидолу для підвищення стабільності препаратів на таблетки наноситься полімерне покриття. Нанесення полімерної оболонки ускладнює технологію виготовлення лікарської форми та додатково збільшує вміст допоміжних речовин. Капсульні форми лікарських засобів на основі мексидолу характеризуються декілька більш низьким вмістом допоміжних речовин – порядку 50,0% маси капсульного порошку. Однак стабільність готової лікарської форми низька – спостерігається пожовтіння капсульної маси. З метою підвищення стабільності готових лікарських засобів, які містять мексидол, було запропоновано вводити до їх составу стабілізатор – янтарну кислоту (Патент РФ № RU 2205640). Однак введення вказаного стабілізатора суттєво не збільшує стабільності капсульної маси. Біодоступність препаратів мексидолу в формі капсул також низька, як і у таблеток. Таким чином, ін'єкційна форма (5% розчин) характеризується високою біодоступністю, коротким часом досягнення терапевтичної концентрації, низьковаріабельною фармакокінетикою (зважаючи на виключення процесів звільнення та абсорбції діючої речовини) та, відповідно, надійно прогнозуємимі фармакодинамічними ефектами, 4 однак застосування ін'єкційних розчинів потребує дотримування комплексу вимог та участі кваліфікованого персоналу, що суттєво обмежує можливості її використання поза госпітальної сфері та особливо в «полевих» умовах. Тверді лікарські форми мексидолу (таблетки по 125мг, та капсули по 100мг) характеризуються більш низкою біодоступністю в порівнянні з ін'єкційним розчином, гіршою прогнозованістю фармакокінетичних характеристик (з огляду варіабельності вимог вивільнення та абсорбції) та, відповідно, менш точно прогнозуємимі фармакодинамічними ефектами. В основу корисної моделі поставлена задача утворення стабільної фармацевтичної композиції в формі спрею для сублінгвального застосування на основі 3-гідроксі-6-метил-2-етилпіридину сукцинату (мексидолу), шляхом якісного та кількісного підбору компонентів, яка б забезпечила необхідну розчинність основного компоненту та при сублінгвальному введені якої в об'ємі 100-300 мікролітрів досягалась ефективна концентрація мексидолу в плазмі крови та реалізовувалась терапевтична дія даного лікарського засобу на організм людини. В відміну від існуючих лікарських форм мексидолу, пропонована фармацевтична композиція має рядок суттєви х переваг, а саме: характеризується більш високою біодоступністю в порівнянні з твердими лікарськими формами, величина якої відповідає біодоступності ін'єкційного розчину; - є більш безпечною у використанні в порівнянні з ін'єкціонною формою та не потребує яких-небудь спеціальних умов застосування; - є більш ефективною, надійною та зручною у застосуванні в порівнянні з існуючими твердими лікарськими засобами, які містять мексидол; - є більш стабільною в порівнянні з існуючими лікарськими формами у вигляді ін'єкційних розчинів, гранульованих порошків в капсулах та таблетках для перорального застосування. Крім того, враховуючи суттєві відміни фармакокінетичних параметрів ін'єкційної (Сmах=3,5-4,0мкг/мл, MRT=0,7-1,3 годин) та твердої форм (Сmах=0,05-0,1мкг/мл, MRT=4,9-5,2 годин) препаратів мексидолу, тільки нова спреєва форма дозволяє створювати високі плазмені концентрації мексидолу в ургентних ситуаціях (інсульти, черепно-мозкові травми, гострі екзогенні отруювання та інш.) при неможливості застосування або відсутності ін'єкційного розчину. Поставлена задача досягається шляхом винаходу складу стабільної фармацевтичної композиції для виготовлення концентрованого розчину, який містить мексидол, підбором допоміжних речовин та їх співвідношенням, а також вибором розчинників у необхідному поєднанні та кількості. Якісний та кількісний підбір компонентів фармацевтичної композиції у вигляді сублінгвального спрею забезпечує достатню розчинність діючої речовини – 3-гідроксі-6-метил2-етилпирідину сукцинату (мексидолу) для одержання концентрованого стабільного розчину, сублінгвальне введення якого людині в об'ємі 100 5 35955 300 мікролітрів забезпечує досягнення ефективної концентрації мексидолу в плазмі крові та реалізацію терапевтичної дії на організм. Тип механічного насосу вибраний із вже існуючих та використовуємих у фармацевтичній промисловості. Під терміном «розчинник» розуміється будьякий розчинник або суміш розчинників, які здатні до змішування в композиції у бажаній кількості та добавкою яких може бути отримана фармацевтична композиція, у 100 мікролітрах якої міститься 10,0-40,0мг мексидолу. У якості розчинника використовується будь-яка сполука або їх суміш, дозволені для фармацевтичного використання, несущі гідроксильні (або інші) функціональні групи та здатні розчиняти інгредієнти фармацевтичної композиції, а саме: вода; спирти – етиловий спирт, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт; гликолі – пропіленгликолі, бутиленгликолі, полиетиленгликолі (ПЕГ), поліпропіленгликолі, гликолієві складні ефіри; глицерол; поліоксиетиленові спирти та інші. Переважним розчинником для заявленої фармацевтичної композиції є суміш води та етилового спирту у співвідношенні вагових частин від 1÷10 до 10÷1. Заявлена фармацевтична композиція поряд зі сумішшю води та етилового спирту у співвідношенні вагових частин від 1÷10 до 10÷1 може містити від 20,0% інших органічних розчинників, а саме спиртів – ізопропилового спирту, бутилового спирту; гликолей – пропіленгликолей, бутиленгликолей, поліетиленгликолей, поліпропіленгликолей, гликолиєвих складних ефірів; глицеролу; поліоксиетиленових спиртів та інші. Заявлена фармацевтична композиція може містити поверхньо-активні речовини наступного складу: - ПЕГ, Твін-60 та Твін-80 та інші, у кількості до 10,0%, які є змачувателямі та солюбілізаторами. Заявлена фармацевтична композиція може містити органічні та/або неорганічні стабілізатори – сульфіти та бісульфіти та інші, дозволені для фармацевтичного використання у кількості до 1,0%. Лікарський засіб мексидол у формі спрею для сублінгвального застосування аналізують відповідно Державній Фармакопеї України (2004г) по наступним показникам: 1. Кольоровість розчину; 2. Прозорість; 3. Середній об'єм препарату в одній дозі; 4. Вміст основної речовини в одній дозі. Нижче наведені засоби отримання нової фармацевтичної композиції придатної для застосування у формі сублінгвального спрею, в якій міститься 3-гідроксі-б-метил-2-етилпіридину сукцинат (мексидол). Приклад 1. В ємність завантажують 85,0г знесоленої води та при перемішуванні та температурі 40-50°С придають 15,0г 3-гідроксі-6метил-2-етилпирідину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні ба 6 лони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці 1. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно прикладу 1, не випадає в осадок при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50°С та послідуючому охолодженні спрею, його многократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (15,0±3,0мг). Приклад 2. Приготування фармацевтичної композиції проводять аналогічно прикладу 1, але як розчинник використовується етанол. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці 1. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно прикладу 2, не випадає в осадок при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50°С та послідуючому охолодженні спрею, його многократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (15,0±3,0мг). Приклад 3. В ємність завантажують 73,0г 40% етилового спирту та при перемішуванні та температурі 40-50°С придають 27,0г 3-гідроксі-6метил-2-етилпирідину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці 1. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно прикладу 3, не випадає в осадок при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50°С та послідуючому охолодженні спрею, його многократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (27,0±5,4мг). Приклад 4. В ємність завантажують суміш, яка містить знесолену воду, етанол та пропіленгликоль у співвідношенні вагових частин 50:50:10 (загальна маса 72,9г) та 0,1г сульфіту натрію та при перемішуванні та температурі 4050°С придають 27,0г 3-гідроксі-6-метил-2етилпирідину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці 1. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно прикладу 4, не випадає в осадок при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50°С та 7 35955 послідуючому охолодженні спрею, його многократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (27,0±5,4мг). Приклад 5. Приготування фармацевтичної композиції проводять аналогічно прикладу 4, але діючу речовину – 3-гідрокі-6-метил-2-етилпіридину сукцинат розчиняють в 73г суміші, яка містить знесолену воду, етанол та пропіленгликоль у співвідношенні вагових частин 50:50:10 (загальна маса 72,0г) та 1,0г ПЕГ-400. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції приведені в таблиці 1. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно прикладу 5, не випадає в осадок при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50°С та послідуючому охолодженні спрею, його многократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (27,0±5,4мг). Приклад 6. В ємність завантажують 65,0г суміші, яка містить знесолену воду, етанол та пропіленгликоль у співвідношенні вагових частин 50:50:10 (загальна маса 63,9г), 1,0 ПЕГ та 0,1г сульфіту натрію, та при перемішуванні та температурі 40-50°С придають 35,0г 3-гідроксі-6метил-2-етилпіридину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні ба Комп’ютерна в ерстка Д . Шев еру н 8 лони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. Результати аналізу отриманої фармацевтичної композиції наведені в таблиці 1. Мексидол приготований у формі спрею, відповідно прикладу 6, не випадає в осадок при тривалому зберіганні такого спрею в звичайних умовах, а також при нагріванні до 50°С та послідуючому охолодженні спрею, його многократному замороженні та розмороженні. У кожній порції спрею, викиданому насосом-дозатором при належному поводженні з ним (100,0±10,0 мікролітрів композиції), міститься задана кількість діючої речовини (35,0±7,0мг). Приклад 7. В ємність завантажують 59,0г суміші, яка містить знесолену воду, етанол та пропіленгликоль у співвідношенні вагових частин 50:50:10 (загальна маса 57,9г), 1,0 ПЕГ та 0,1г сульфіту натрію та при перемішуванні та температурі 40-50°С придають 41,0г 3-гідроксі-6метил-2-етилпіридину сукцинату. Масу перемішують до повного розчинення, охолоджують та передають на пакування в аерозольні балони (флакони), які обладнані механічним насосом-дозатором. У приготованої фармацевтичної композиції відповідно прикладу 7 відбувається випадіння кристалів діючої речовини, що є неприпустимим для спреєвих форм лікарських препаратів. Відсутність стабілізатора в составі композиції приводить до незначного забарвлювання при тривалому зберіганні, а його великий вміст понад 1,0% не впливає на властивості стабільності (не має доцільності використання). Збільшення вмісту ПАВ (понад 10%) призводить до зменшення розчинності, а повна відсутність - не сприяє повному розчиненню мексидолу. Підписне Тира ж 28 прим. Міністерств о осв іти і нау ки України Держав ний департаме нт інте лекту альної в ласності, ву л. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститу т промислов ої в ласності”, ву л. Глазу нов а, 1, м. Київ – 42, 01601