Композиція, яка містить трамадол і целекоксиб, для лікування болю

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить трамадол і целекоксиб, де молекулярне співвідношення (rас)-трамадолу НСl і целекоксибу являє собою молярне співвідношення 1:1, 1:3 або 3:1, і її застосування як лікарського препарату або знеболювального засобу. UA 108213 C2 (12) UA 108213 C2 UA 108213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають трамадол і целекоксиб, і їх застосування як лікарських засобів або знеболювальних, зокрема для лікування болю від сильного до помірного. Біль являє собою комплексну відповідь, яку функціонально поділяють на чутливий, автономний, руховий і афективний компоненти. Чутливий аспект включає інформацію про локалізацію і інтенсивність стимулу, тоді як адаптивний компонент може розцінюватися як активація ендогенної модуляції болю і рухоме планування реакції уникнення. Афективний компонент, ймовірно, включає оцінку неприємного відчуття болю і загрози стимулу, а також негативні емоції, що запускаються пам'яттю і контекстом больового стимулу. Загалом, больовий стан може бути поділений на хронічний і гострий. Хронічний біль включає невропатичний біль і хронічний запальний біль, наприклад, артрит, або біль невідомого походження, як фіброміалгія. Гострий біль звичайно йде за неневрологічним пошкодженням тканин, наприклад, пошкодженням тканин в результаті хірургічного втручання або запалення, або мігрені. Біль також може бути поділений по різних рівнях тяжкості, починаючи з сильного, через помірний до легкого болю. Існує множина лікарських препаратів, відомих як придатні в лікуванні або менеджменті болю. Опіоїди часто використовують як знеболювальні засоби при болю. Похідні морфіну показані для лікування у людей болю від помірного до гострого. Знеболювальний ефект отримують внаслідок їх дії на рецептори морфіну, переважно μ-рецептори. Серед таких похідних морфіну можуть бути згадані морфін, кодеїн, петидин, декстропропоксифенметадон, ленефопан. Одним з похідних морфіну, яке показало дуже хороші результати при пероральному введенні і яке широко поширене на ринку, є трамадол, також доступний як фізіологічно прийнятна сіль, особливо як хлоргідрат. Трамадол являє собою знеболювальний лікарський засіб центральної дії, який виявляє свої ефекти шляхом активації опіоїдних рецепторів і збільшення нейрональної синаптичної концентрації моноамінів. Трамадол, хімічне найменування якого являє собою 2-(диметиламінометил)-1-(3-метоксифеніл)циклогексанол, має наступну формулу: Трамадол Вказана структура має два різні хіральні центри і, отже, молекула може існувати в різних діастереоізомерах, серед яких трамадол є цис-діастереоізомером. Енантіомери(1R, 2R), або (1S, 2S), також відомі як (+)-трамадол і (-)-трамадол, обидва різними шляхами впливають на загальну активність рацемічного трамадолу. "(rac)" відповідно до даного винаходу визначають як скорочення від "рацемат" і, отже "(rac)трамадол" або "(rac)трамадол" означає рацемічний трамадол (цис-діастереоізомер), як описано в розділі вище. Відповідно, "(rac)-трамадол HCl" або "(rac)трамадол HCl" визначають як сіль гідрохлорид рацемічного трамадолу (цис-діастереоізомеру), як описано вище. З галузі техніки очевидно, що вказана сполука не є ні повністю опіоїдоподібною, ні неопіоїдоподібною. У деяких дослідженнях продемонстровано, що трамадол є опіоїдним агоністом, тоді як клінічний досвід показує, що він не має множини типових побічних ефектів опіоїдних агоністів, наприклад, придушення дихання, закрепу або резистентності. Через їх недоліки опіоїди, що використовуються як анальгетики для лікування болю, не можна давати систематично або в вищих дозах. Ефекти опіоїдів описані у, наприклад, J. Jaffe в th "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8 edition; Gilman et al.; Pergamon Press, New York, 1990, Chapter 22, pages 522-573. Отже, було запропоновано комбінувати опіоїди з іншими лікарськими засобами, які являють собою неопіоїдні знеболювальні засоби з метою зниження кількості опіоїдів, необхідної для отримання еквівалентного ступеня знеболювання. Серед таких комбінацій особливий інтерес 1 UA 108213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 представляє асоціація трамадолу з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) (NSAID)) (EP-0546676). У US 5516803 описана комбінація трамадолу з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), зокрема, ібупрофеном, і описана комбінація трамадолу HCl з нестероїдними протизапальними засобами, такими як, наприклад, ібупрофен, в співвідношенні по складу від 1:1 до 1:200, що дає синергічно посилену знеболювальну дію і зменшення небажаних супутніхсимптомів. У патенті US 6558701 описана комбінація трамадолу з диклофенаком і "для лікування болю від помірного до сильного Всесвітня Організація Охорони здоров'я (ВОЗ) рекомендує комбінацію опіоїдних знеболювальних засобів з нестероїдними знеболювальними препаратами з метою отримання більш ефективного полегшення болю і, можливо, зменшення кількості знеболювального засобу, який необхідно вводити". Одним цікавлячим НПЗЗ для комбінації з трамадолом є лікарський засіб, що є на ринку целекоксиб, хімічним найменуванням якого є 4-[5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)піразол-1іл]бензолсульфонамід. Целекоксиб являє собою протизапальний і знеболювальний лікарський засіб і є одним з найбільш використовуваних препаратів для лікування хронічних скелетном'язових запальних захворювань. Він має емпіричну формулу C17H14F3N3O2S. Целекоксиб Целекоксиб являє собою пероральний, високоселективний інгібітор циклооксигенази-2 (COX-2), і показаний для отримання симптоматичного полегшення в лікуванні остеоартриту, равматоїдного артриту і анкілозуючого спондиліту (Goldenberg MM. Celecoxib, а selective cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin. Ther. 1999, 21, 1497-513). Така висока селективність дозволяє целекоксибу і іншим інгібіторам COX-2 зменшувати запалення (і біль), мінімізуючи небажані шлунково-кишкові ефекти лікарського засобу (наприклад, виразки шлунка), які є звичайними для неселективних НПЗЗ. Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковані дві ізоформи COX-1 і COX-2. COX-2 являє собою ізоформу ферменту, яка індукується прозапальними стимулами і передбачається як, головним чином, відповідальна за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення і лихоманок. COX-2 також залучена до овуляція, імплантації і закриття артеріального протоку, регуляцію функції нирок і функцій центральної нервової системи (індукція лихоманки, відчуття болю і когнітивна функція). Вона також може відігравати роль в загоєнні виразок. COX-2 ідентифікована в тканині навколо виразок шлунка у людей, але її вагомість в загоєнні виразки не встановлена. У WO00/51685 описана фармацевтична композиція, що включає з одного боку речовину трамадолу, вибирану з: - (+)- і (-)-трамадолу, рацемічного трамадолу, N-оксиду трамадолу і О-дезметилтрамадолу (всі з них у вигляді ізольованих стереоізомерів або їх сумішей, що включають їх рацемати) або у вигляді вільної основи або у вигляді солі, сольвату або поліморфу; і з іншого боку селективного інгібітору COX-2 з целекоксибом, перерахованим серед засобів, які інгібують COX-2. Предмет заявки стосується зразкової комбінації трамадолу і JT-522. Заявники виявили, що трамадол, особливо сіль гідрохлорид (rac)-трамадолу, що має опіоїдну активність, і целекоксиб (особливо в його нейтральній формі) можуть бути скомбіновані в одній фармацевтичній композиції, надаючи адитивний ефект, особливо в лікуванні болю від сильного до помірного, особливо болю із запальним елементом. Отже, предметом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає комбінацію (rac)трамадолу HCl і целекоксибу або їх фармацевтично прийнятної солі або гідрату. Загалом, кожна окрема діюча речовина в фармацевтичній композиції за винаходом, трамадол і целекоксиб, при використанні окремо має свої власні недоліки. 2 UA 108213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Так, гідрохлорид трамадолу, який часто використовують перорально, має дуже гіркий смак, що часто утруднює ковтання лікарських препаратів і знижує прихильність пацієнтів до лікування. Також, як указано раніше, недоліки, асоційовані з опіоїдами, - їх побічні ефекти - обмежують їх застосування, так що їх необхідно давати в нижчих дозах і часто з меншою частотою, ніж може вимагатися при їх використанні як знеболювальних засобів для лікування болю. З іншого боку добре відомо, що целекоксиб тільки дещо розчинний у воді, і це додатково обмежує його застосування в фармацевтичних композиціях. Задачею даного винаходу є забезпечення фармацевтичної композиції, що включає опіоїд, як трамадол, і НПЗЗ, як целекоксиб, що має рівень ефективності, схожий з таким, що досягається кожною активною речовиною, яка використовується окремо, але: - з кращим профілем безпеки у вищих дозах і/або - яка виявляє синергічний ефект - дозволяючи знизити дозу, все ще отримуючи бажану активність з використанням меншої кількості кожного інгредієнта і, отже, зменшуючи побічні ефекти, асоційовані з кожною активною речовиною; і/або - що забезпечує новий більш ефективний метод для лікування гострого або від сильного до помірного болю, особливо болю із запальним компонентом. Інші бажані поліпшення/переваги нової фармацевтичної композиції включають активність при захворюваннях або симптомах, які є або пов'язані з болем і її підтипами, особливо таких, при яких існуюче лікування недостатнє, як ішіас або плечелопатковий періартрит, або біль, пов'язаний з центральною сенсибілізацією (синдром центрального болю). Найбільш бажано, щоб фармацевтична композиція суміщала більше ніж одну, найбільш переважно всі вказані переваги. Така фармацевтична композиція за винаходом має поліпшені властивості при порівнянні з будь-якою з активних діючих речовин окремо. У одному переважному варіанті здійснення винаходу фармацевтичної композиції за винаходом целекоксиб знаходиться в нейтральній формі. Оскільки целекоксиб є слабкокислим з pKa 11,1 його "нейтральну форму" за винаходом визначають, отже, як форму, в якій целекоксиб є вільним (не в формі солі), але представлений залежно від pH - нейтральним або несучим навантаження. У ще одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції за винаходом співвідношення (rac)-трамадолу HCl до целекоксибу являє собою співвідношення по масі від близько 1:1 до близько 1:300 або від близько 1:1 до близько 300:1. У ще одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції за винаходом співвідношення (rac)-трамадолу HCl до целекоксибу являє собою молярне співвідношення від близько 1:1 до близько 1:300 або від близько 1:1 до близько 300:1. У ще одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції за винаходом молекулярне співвідношення (rac)-трамадолу HCl до целекоксибу являє собою співвідношення по масі від близько 1:1 до близько 1:30 або від близько 1:1 до близько 30:1. У ще одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції за винаходом молекулярне співвідношення (rac)-трамадолу HCl до целекоксибу являє собою молярне співвідношення від близько 1:1 до близько 1:30 або від близько 1:1 до близько 30:1. У ще одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції за винаходом молекулярне співвідношення (rac)-трамадолу HCl до целекоксибу являє собою молярне співвідношення від близько 1:1 до близько 1:5 або від близько 1:1 до близько 5:1. Іншою перевагою є те, що асоціація двох активних діючих речовин в одному унікальному вигляді, ймовірно, дає кращу фармакокінетику/фармакодинаміку (PKPD), включаючи також кращу проникність через гематоенцефалічний бар'єр, що допомагає в лікуванні болю. Обидві частини фармацевтичної композиції являють собою добре відомі лікарські препарати, що використовуються протягом тривалого часу у всьому світі. Через терапевтичний інтерес в трамадолі в лікуванні симптомів болю і добре відомих властивостей целекоксибу в цій галузі медичного показань, додатковим предметом даного винаходу є лікарський препарат, що містить фармацевтичну композицію, яка включає (rac)-трамадол HCl і целекоксиб. Отже, винахід також стосується лікарського засобу, що містить фармацевтичну композицію, яка включає (rac)-трамадол HCl і целекоксиб, за винаходом, як описано вище, і необов'язково одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Лікарський засіб або фармацевтична композиція за даним винаходом може бути в будь-якій формі, прийнятній для застосування у людей і/або тварин, переважно людей, включаючи немовлят, дітей і дорослих, і може бути отриманий стандартними методиками, відомими фахівцеві в галузі техніки. Лікарський препарат може бути отриманий стандартними методиками, відомими фахівцеві в галузі техніки, наприклад, із змісту "Pharmaceutics: The 3 UA 108213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 у "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L, Lieberman Н. And Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). Відповідні описи, таким чином, включені у вигляді посилання і є частиною опису. Композиція лікарського препарату може варіюватися залежно від шляху введення. Лікарський засіб або фармацевтична композиція за даним винаходом можуть, наприклад, вводитися парентерально в комбінації із звичайними ін'єкційними рідкими носіями, такими як вода або прийнятні спирти. Звичайні фармацевтичні допоміжні речовини для ін'єкцій, такі як стабілізатори, солюбілізуючі компоненти і буферні речовини, можуть бути включені в такі ін'єкційні композиції. Вказані лікарські препарати або фармацевтичні композиції можуть, наприклад, вводитися внутрішньом'язово, інтраперитонеально або внутрішньовенно. Лікарський засіб або фармацевтичні композиції за даним винаходом також можуть бути рецептовані в композиціях, що вводяться перорально, які містять один або більше фізіологічно сумісних носіїв або допоміжних речовин, в твердій або рідкій формі. Такі композиції можуть містити звичайні інгредієнти, такі як терпкі речовини, наповнювачі, мастильні речовини і прийнятні зволожуючі засоби. Композиції можуть мати будь-яку зручну форму, таку як таблетки, пілюлі, гранули, капсули, пастилки, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії або сухі порошкоподібні форми, прийнятні для відновлення перед застосуванням водою або іншим відповідним рідким середовищем, для негайного або регульованого вивільнення. Форми, що складаються з множини частинок, таких як пілюлі або гранули, можуть, наприклад, бути заповнені в капсули, пресовані в таблетки або суспендовані у прийнятній рідині. Прийнятні композиції з контрольованим вивільненням матеріали і методи для їх отримання відомі з попередньої галузі техніки, наприклад, із змісту "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) у de Takada, K. і Yoshikawa, Н., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, Е. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, Е. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698728. Відповідні описи, таким чином, включені у вигляді посилання і є частиною опису. Лікарські засоби або фармацевтичні композиції за даним винаходом також можуть включати кишковорозчинну оболонку, так що їх розчинення буде залежати від значення pH. Через вказану оболонку лікарський препарат може пройти через шлунок нерозчиненим, і відповідна фармацевтична композиція і її компоненти вивільняються в кишковому тракті. Переважно кишковорозчинна оболонка є розчинною при значенні pH від 5 до 7,5. Прийнятні матеріали і методи для отримання відомі в попередній галузі техніки. Звичайно лікарські засоби або фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть містити 1-60 % мас. комбінації (rac)-трамадолу HCl і целекоксибу, як визначено в даному описі, і 40-99 % мас. однієї або більше додаткових речовин (добавок/допоміжних речовин). Композиції за даним винаходом також можна вводити місцево або за допомогою супозиторіїв. Добове дозування для людей і тварин може варіюватися залежно від факторів, які властиві відповідним видам, або інших факторів, таких як вік, стать, маса або стадія захворювання і так далі. Добове дозування для людей переважно знаходиться в діапазоні від 10 до 2000 міліграмів активної речовини для введення в один або декілька прийомів на добу. Додатковий аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції за винаходом, що включає комбінацію (rac)-трамадолу HCl і целекоксибу за винаходом для застосування як знеболювального засобу для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю, невропатичного болю, підвищеної больової чутливості, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну невропатію і остеоартрит; а також болю від сильного до помірного; включаючи також ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, ішіас і плечелопатковий періартрит. Застосування фармацевтичної композиції може особливо використовуватися в лікуванні болю із запальним компонентом від сильного до помірного, як, наприклад, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, ішіас і плечелопатковий періартрит. Додатковий аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції за винаходом, що включає комбінацію (rac)-трамадолу HCl і целекоксибу за винаходом для застосування як знеболювального засобу для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю 4 UA 108213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (гострого і хронічного болю), невропатичного болю, ноцицептивного болю (вісцерального і/або соматичного болю), легкого і від сильного до помірного болю, підвищеної больової чутливості, болю, пов'язаного з центральною сенсибілізацією, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну невропатію або діабетичну периферичну невропатію і остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, плечелопатковий періартрит або ішіас. Додатковий аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції за винаходом, що включає комбінацію (rac)-трамадолу HCl і целекоксибу за винаходом для лікування болю, переважно гострого болю, або переважно гострого болю, хронічного болю (гострого і хронічного болю), невропатичного болю, ноцицептивного болю (вісцерального і/або соматичного болю), легкого і від сильного до помірного болю, підвищеної больової чутливості, болю, пов'язаного з центральною сенсибілізацією, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну невропатію або діабетичну периферичну невропатію і остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, плечелопатковий періартрит або ішіас. Отже, винахід також стосується застосування співкристалу за винаходом, як описано вище, в отриманні лікарського препарату для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю (гострого і хронічного болю), невропатичного болю, ноцицептивного болю (вісцерального і/або соматичного болю), легкого і від сильного до помірного болю, підвищеної больової чутливості, болю, пов'язаного з центральною сенсибілізацією, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну невропатію або діабетичну периферичну невропатію і остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, плечелопатковий періартрит або ішіас. Пов'язаний додатковий аспект винаходу спрямований на застосування фармацевтичної композиції за винаходом, як описано вище, в отриманні лікарського препарату для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю, невропатичного болю, підвищеної больової чутливості, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну невропатію, фіброміалгію або остеоартрит; а також від сильного до помірного болю; включаючи також ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, ішіас і плечелопатковий періартрит. Переважно таке застосування забезпечують в формі лікарського препарату або фармацевтичній композиції за винаходом, як описано вище. Вказаний лікарський препарат може особливо використовуватися для лікування від сильного до помірного болю із запальним компонентом як, наприклад, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, ішіас і плечелопатковий періартрит. Інший пов'язаний додатковий аспект винаходу спрямований на застосування фармацевтичної композиції за винаходом, як описано вище, в отриманні лікарського препарату для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю (гострого і хронічного болю), невропатичного болю, ноцицептивного болю (вісцерального і/або соматичного болю), легкого і від сильного до помірного болю, підвищеної больової чутливості, болю, пов'язаного з центральною сенсибілізацією, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну невропатію або діабетичну периферичну невропатію і остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, плечелопатковий періартрит або ішіас. Іншим предметом даного винаходу є спосіб лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю, невропатичного болю, підвищеної больової чутливості, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну невропатію, фіброміалгію або остеоартрит; а також від сильного до помірного болю; включаючи також ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, ішіас і плечелопатковий періартрит, шляхом забезпечення пацієнту, що потребує цього, достатньої кількості фармацевтичної композиції, що включає комбінацію (rac)-трамадолу HCl і целекоксибу за винаходом, як описано вище. Вказаний спосіб лікування може бути особливо важливим для лікування болю із запальним компонентом від сильного до помірного, як, наприклад, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, ішіас і плечелопатковий періартрит. Інший пов'язаний аспект винаходу спрямований на спосіб лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю (гострого і хронічного болю), невропатичного болю, ноцицептивного болю (вісцерального і/або соматичного болю), легкого і від сильного до помірного болю, підвищеної больової чутливості, болю, пов'язаного з центральною сенсибілізацією, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну невропатію або діабетичну периферичну невропатію і остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, плечелопатковий періартрит або ішіас, шляхом введення пацієнту, який потребує цього, достатньої кількості фармацевтичної композиції, що включає комбінацію (rac)-трамадолу HCl і целекоксибу за винаходом, як описано вище. "Біль" визначається Міжнародною Асоціацією по Вивченню Болю (International Association for the Study of Pain (IASP)) як "неприємне чутливе і емоційне відчуття, асоційоване з реальним або потенційним ушкодженням тканини, або описане відносно такого ушкодження (IASP, nd Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 210). Навіть якщо біль звичайно 5 UA 108213 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 суб'єктивний, його причини або синдроми можуть бути класифіковані. Однією класифікацією для позначення підтипів болю є розділення загального больового синдрому на підтипи гострого і хронічного болю або - відповідно до інтенсивності болю - на легкий, помірний і сильний біль. У інших визначеннях загальний больовий синдром також поділяють на "ноцицептивний" (викликаний активацією ноцицепторів), "невропатичний" (викликаний пошкодженням або порушенням функції нервової системи) і біль, пов'язаний з центральною сенсибілізацією (центральний больовий синдром). "Ішіас" або "неврит сідничного нерва" визначають в даному описі як групу симптомів, що включає біль, який виникає в результаті подразнення сідничного нерва або його корінців. "Плечелопатковий періартрит" або "адгезивний капсуліт" визначають в даному описі як симптом, де сполучна тканина, що оточує плечовий суглоб або капсулу плеча як таку, викликає хронічний біль, стаючи запаленим і тугорухомим. "Анкілозуючий спондиліт" або "Хвороба Бехтерева" являє собою хронічний запальний артрит і аутоімунне захворювання. Він переважно вражає суглоби хребта і крижово-клубове зчленування в тазу, викликаючи можливе зрощення хребта. "Біль, пов'язаний з центральною сенсибілізацією"/"центральний больовий синдром" визначають в рамках даної заявки як неврологічний стан, викликаний пошкодженням або дисфункцією центральної нервової системи (ЦНС), яка включає головний мозок, стовбур головного мозку і спинний мозок. Вказаний синдром може, в тому числі, бути викликаний інсультом, розсіяним склерозом, пухлинами, епілепсією, травмою головного або спинного мозку або хворобою Паркінсона. "Ноцицептивний біль" визначають як тип болю, викликаного активацією ноцицепторів. Він може бути поділений на соматичний і вісцеральний біль. "Вісцеральний біль" являє собою біль, що звичайно має походження від органів, тоді як "(глибокий) соматичний біль" походить від зв'язок, сухожиль, кісток, кровоносних судин, фасцій і м'язів. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Фіг. 1: А: Криві "доза-ефект" антигіпералгезичних ефектів трамадолу, целекоксибу і різних комбінацій гідрохлориду рацемічного трамадолу з целекоксибом в різних співвідношеннях (1:1, 1:3 і 3:1) в моделі післяопераційного болю при розтині лапи щура. В: Аналіз ізоболограм, що показує достовірну (р