Лікарський засіб у вигляді мазі для лікування та/або профілактики шкірних хвороб та шкірних проявів імунологічно опосередкованих захворювань та спосіб його отримання

1. Лекарственное средство в виде мази для лечения и/или профилактики кожных болезней и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, включающее активное начало, солюбилизирующий и/или промотирующий впитывание агент и мазевую основу, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что в качестве активного начала оно содержит трициклическое соединение общей формулы: (I) 11 в которой смежные пары R1 и R2, R3 и R4, R5 и R6 или образуют другую связь между атомами углерода, у которых они указаны, или равны Н, a R2 - может быть ' низшим алкилом, R7 - водород, гидроксигруппа, защищенная гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа, или R7 вместе с R1 образуют оксогруппу, R8 - водород или гидроксигруппа, R9 - низший алкил, алкенил или низший алкил, замещенный оксогруппой, R10-R17 - независимо водород или низший алкил, RI8-R19 - независимо R'sa и водород или R19a и водород, R'8a v - гидроксигруппа или низшая алкоксигруппа; RI9a - гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа или защищенная гидроксигруппа, п - 1 или 2, Xі и X2 - водород или вместе образуют оксогруппу, у1 - водород или гидроксигруппа, у2 водород, или у1 и у2 вместе образуют ON оксогруппу или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, в качестве солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание агента - соединение, выбранное из группы, включающей низший алкандиол, низший алкиленкарбонат, сложный эфир алкандикарбоноаои кислоты, сложный глицериновый эфир высшей алканкарбоновой кислоты, сложный глицериновый эфир высшей алкенкарбоновой кислоты, алкиловый эфир высшей алканкарбоновой кислоты, высший ненасыщенный спирт и азациклоалкан, при следующем соотношении компонентов, мас.%: трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль - 0,01 — 10, солюбилизирующий и/или промотирующий впитывание агент - 1-30, мазевая основа - остальное до 100%. 26612 2. Лекарственное средство по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что в соединении формулы {!) пары R3 и R4, R5 и R6 - образуют другую связь между соседними атомами углерода, у которых они указаны, RB и R17 - водород, R9 - метил, этил, пропил или аллил, Xі и Хг - водород или вместе образуют оксогруппу, R10 и R16 - метил, R18 и R19 - R18a и водород и R19a и водород, R19a и Rl9a - независимо гидроксигруппа или низшая алкоксигруппа. 3. Лекарственное средство по п.2, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что в соединении формулы (I) R7 - водород, гидроксигруппа или защищенная гидроксигруппа. 4. Лекарственное средство по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что трициклическим соединением (I) является 17-аллил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил) -1-метилвинил]23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0*-9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. 5. Лекарственное средство по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что трициклическим соединением (I) является 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2-(4-гидрокси3-метоксициклогексил) -1 -метилвинил] 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил 11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1 .О^октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. 6. Лекарственное средство по пп.1-5, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что оно дополнительно содержит одну или несколько целевых добавок. 7. Способ получения лекарственного средства в виде мази для лечения и/или профилактики кожных болезней и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, включающий совмещение активного начала с солюбилизирующим и/или промотирующим агентом и мазевой основой, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве активного начала используют трициклическое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание агента - соединение, выбранное из группы, указанной в п.1, причем активное начало растворяют в солюбилизирующем и/ или промотмрующем впитывание агенте, полученный раствор смешивают с мазевой основой при нагревании, и смесь охлаждают. Настоящее изобретение относится к мази, включающей трициклическое соединение, обладающей стабильностью и проявляющей превосходную впитываемость. Заявленная мазь полезна при лечении и/или профилактике воспалительных и гиперпролиферирующих кожных заболеваний и кожных проявлений иммунологически-провоцируемых болезней, таких как псориаз, атонический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейные дерматиты, красный плоский лишай, пузырчатка, булезный пемфигоид (напоминающий пузырчатку), булезный эпидермолиз, крапивница, ангиоэдема (гигантская крапивница), васкулиты (воспаление стенок кровеносных сосудов), эритемы, кожная эозонофилия, красная волчанка, гнездная алопеция и т.п.; старческая алопеция, мужская характерная алопеция; такие кожные заболевания, какдерматомиозит, лейко дермия обыкновенная, ихтиоз обыкновенный, фотоаялергическая чувствительность, кожная Т клеточная лимфома, угри и т.д. Трициклическое соединение (I) и фармацевтически приемлемая соль на его основе, описанные в настоящем изобретении, известны, как соединения, обладающие превосходной фармацевтической активностью, а именно как иммуносупрессоры и соединения с антимикробной активностью, благодаря чему они пригодны для лечения и/или профилактики отторжения трансплантированных органов или тканей, при пересадке для подавления реакции хозяина, для лечения различных автоиммунных заболеваний и воспалений {выкладка японской патентной заявки № 61 (1986) - 148181, ЕП-А-0323042). В частности, вещество FK 506, представленное следующей формулой, получено из вида Streptomyces, конкретно, Streptomyces tsukubaensis N 9993 (FERM 8. Способ получения лекарственного средства по п.7, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что на стадиях растворения и/или смешивания дополнительно вводят одну или несколько целевых добавок. 5 10 15 20 26612 в которой смежные пары R1 и R?, R3 и R\ R5 и R6 или образуют другую связь между атомами углерода, у которых они указаны, или равны Н, R2 - может быть низшим алкилом, R7 - водород, гидроксигруппа, защищенная гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа, или R7 вместе с R' образуют оксогруппу, RB - водород или гидроксигруппа, н -сн=сн 10 R9 - низший алкил, алкенил или низший алкил, замещенный оксогруппой, R'°-R17 - независимо водород или низший алкил, сн pie и RI9 _ независимо R)to и водород 15 или R19a и водород, Rt8a - гидроксигруппа или низшая алосиз ОСН коксигруппа; R'9a _ гидроксигруппа, низшая алкокХимическое название 17-этил-1,14-дисигруппа или защищенная гидроксигруппа, гидрокси-12-[2-{4-гидрокси-3-метилцикло- 20 п - 1 или 2, гексил) -1-метилвинил]-23,25-диметоксиX і и X2 - водород или вместе обра13,19,21,27-тетраметил-11,28 -диокса-449 зуют оксогруппу, азатрицикло-[22.3.1 0 ]октакоз-18-ену 1 - водород или гидроксигруппа, 2,3,10,16-тетраон. у2 - водород, или у 1 и у2 вместе Известно, что вещество FK 506 будучи 25 образуют оксогруппу растворено в этиловом спирте эффективили фармацевтически приемлемую соль но подавляет воспалительный процесс (ЕПна основе этого соединения, солюбилиА-315973) Из вышеупомянутой заявки слезирующее и/или промотирующее впитыдует, что вещество FK 506 может быть включено в лосьоны (примочки), гели, кре- 30 ваемость средства в количестве, по крайней мере, достаточном для растворения мы. Однако в этой заявке отсутствует интрициклического соединения или соли этоформация о конкретных препаратах типа го соединения, и мазевую основу. лосьона, геля и крема (пасты). Ниже будут детализированы все опСоздатели настоящего изобретения провели исследование препарата для на- 35 ределения в формуле (І). Термин "низший", использованный в описании изобружного применения, включающего соеретения, если не оговорено ничего другодинение (I) {описанное здесь ниже), сого, означает группу, содержащую от 1 до держащего вещество FK 506, и открыли 6 атомов углерода. препарат, обладающий превосходной стаПредпочтительными примерами "албильностью и способностью впитываться 40 кильных групп" являются неразветвленные поверхностью кожи. или разветвленные цепочки углеводородВ настоящей заявке описана мазь, ных алифатических остатков, например включающая трициклическое соединение, низший алкильный радикал, такой как мепредставленное формулой (\) 45 тил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, неопентил, гексил и т п. Предпочтительные примеры "алкенильных групп" включают разветвленные или неразветвленные цепочки алифатических 50 углеводородных остатков, имеющих одну двойную связь, например низший алкенильный радикал, такой как винил, пропе(I) нил, бутенил, метилпропенил, пентенил, гексонил и т.п. Предпочтительные защитные группы в 55 "защищенной гидроксигруппе" включают; 1-(низший алкилтио) (низший) алкил, такой как низший алкилтиометил (например, метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, изопропилтиометил, бутил ВР-927). Это вещество - типичное соединение, относящееся к трициклическому соединению (I) з 7 26612 тиометил, изобутилтиометил, гексилтиометил и т п ) более предпочтительны С,~С4 алкилтиометильные радикалы, а наиболее предпочтителен метилтиометил; тризамещенная силильная группа, такая как три(низший)алкилсилил, (например, триметилсилил, триэтилсилил, три бути л сил ил, трет -бутилсилил, три-трет -бутилсилил и тд.) или низший алкил-диарилсилил, (например, метилдифенилсилил, этилдифенилсилил, пропилдифенилсилил, трет.-бутилдифенилсилил и тд.), более предпочтительна три(С, 4)алкилсилильная группа и С, л алкилдифенилсилильная группа, а наиболее предпочтителен трет.-бутилметилсилил и трет, -бутилдифенилсилил; или ацильную группу, такую как алифатическая или ароматическая ацильная группа, производная - карбоновой кислоты, сульфокислоты и карбаминовой кислоты, или алифатическую ацильную группу, содержащую в качестве заместителя ароматическую группу. 5 10 15 20 Примеры алифатических ацильных групп содержат низшую алканоильную 25 группу, возможно имеющую один или более ""проходящих заместителей, таких как карбокси, например, формил, ацетил, пропиомил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, карбоксиа- 30 цетил, карбоксипропионил, карбоксибутирил, карбоксигексаноил и т.д.; цикло(низший) алкокси(низший) алканоил, возможно замещенный одним или более проходящим заместителем, такими как низший 35 алкил, например, циклопропилоксиацетил, циклобутилоксипропионил, циклогептилоксибутирил, ментилоксиацетил, ментилоксибутирил, ментилоксипентаноил, ментилоксигексаноил и т д, камфосульфониль- 40 ную группу или низшую алкилкарбамоильную группу, имеющую один или более заместителей, такой как карбокси- или защищенная карбоксифуппа, например, карбокси(низший) алкилкарбамоильную группу (например, карбоксиметилкарбамоил, 45 карбоксиэтилкарбамоил, карбоксипропилкарбамоил, карбоксибутилкарбамоил, карбоксипентилкарбамоил, карбоксигексилкарбамоил и т д ), защищенную карбокси(низший) алкилкарбамоильную группу, такую 50 как три (низший) алкилалкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоильную группу (например, триметилсилилметоксикарбонилэтилкарбамоил, триметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, триметил- 55 силилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, третичный бутил ди метил сил ил этоксикарбонилпропилкарбамоил, триметилсилилпропилокси карбон ил бути л карбамоил и т.д } и т.п. 8 Примеры ароматических ацильных групп включают ароильную группу, возможно замещенную одним или бол^е подходящим заместителем, таким к^ч нитро, напримео, бензоил, толуоил, ксилоил, нафтоил,- нитробензоил, дини~робензоил, нитронафтоил, и т.д , иг.и аренсульфонильную группу, возможно замещенную подходящими заместителями, такими как галоген, например, бензолсульфонил, толуолсульфонил, ксилолсульфонил, нафталинсульфонил, фторбензолсульфонил, хлоробензолсульфонил, бром бензолсульфонил, йодобензолсульфонил и т.д. Примеры алифатических ацильных групп, замещенных ароматической группой, включают ар(низший) алканоил, возможно замещенный одним или более заместителем, таким как низший алкоксил или тригало(низший) алкил, например, фенилацетил, фенилпропионил, фенилбутирил, 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетил, 2-этил-трифторметил-2-фенилацетил, 2-трифторметил-2-пропокси-2-фенилацетил и т Д. Среди вышеперечисленных ацильных групп более предпочтительны С Ь 4 алканоил, возможно имеющий карбокси группу, цикло (С5_6) алкокси (С, 4) - алканоил, имеющий два (С1-4) алкила в циклоалкильной группировке, камфорсульфонильная группа, карбокси (С, 4) алкилкарбамоильная группа, три (С, 4) алкилсилил (Ct 4) алкоксикарбонил (Ct_4) алкилкарбамоильная группа, бензоил, возможно имеющий одну или две нитрогруппы, бензолсульфонильная группа, имеющая галоген или фенил (Ct_4) алканоильную группу, имеющую С,„4 алкоксил и тригалоид (С, 4) алкил. Среди них наиболее предпочтительны следующие: ацетил, карбоксипропионил, ментилоксиацетил, камфорсульфонил, бензоил, нитробен зоил, динитробензоил, йодо бензол сул ьфонил, 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетил. Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включают стандартные нетоксичные и фармацевтически приемлемые соли, такие как соли неорганических или органических оснований, в частности, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли или соли магния, соль аммония или соль амина, такого как триэтиламин или М-бензил-М-метиламин. Вещество FK 506 наиболее предпочтительное соединение из соединений, представляемых формулой (I). Другие 26612 предпочтительные соединения перечислены здесь далее. 1,14-дигидрокси-12[2-(4-гидрокси~3метоксициклогексил). -1-метилвинил]23,25-диметокси-13,19,17,21,27-пентаметил-11,28-диокса-4-азатрицикло49 [22.3.1.0 1октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. 12[2-(4-ацетокси-3-метоксициклогексил)-1 -метилвенил]-17-аллил-1,14 -дигидрокси-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28 -диокса-4-азатрицикло49 [22.3.1.0 ]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. 17-аллил-1,14~дигидрокси-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-12{2-[4-(3,5динитробензоилокси)-3-метоксициклогексил] -1-метилвинил}-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0 4 9 ] октакоз-18-ен2,3,10,16-тетраон. 17-аллил-12- {2-[4-((-)-2-трифторметил2-метокси-2-фенилацетокси) 3-метоксициклогексил]-1 -метилвинил} -1,14-дигидрокси-23,25-диметокси -13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0 49 ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон, и 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[12-(4гидрокси-3-метоксициклогексил)-1 5 10 15 20 25 МЄТИЛВИНІЛЛ]-23,25-ДИМЄТОКСИ-13,19,21,27 тетраметил-М, 28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0 49 ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (обозначенное здесь далее под номером FR 900520). Соединение (I) или его соль содержится в мази в количестве от 0,01 до 10% (вес/вес), предпочтительно от 0,01 до 5% (вес/вес). Согласно настоящему изобретению соединение (I) растворяют в солюбилизирующем и/или промотирующем впитывание средстве, Солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство, использованное в настоящем изобретении, - это средство, которое способно растворить соединение (I) или его соль в таком количестве, чтобы его концентрация составляла по крайней мере 0,1% (вес/вес.) или более, и, кроме того, промотирующее впитывание соединения (I) или его соли с кожного покрова, когда это соединение (I) или его соль введены в мазь. Другими словами говоря, солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство способствует солюбилизации и впитыванию соединения (і) или его соли. Солюбилизирующие и/или промотирующие впитывание средства настоящего изобретения включают средство, обладающее способностью солюбилизировать или впитываться. Результатом многочисленных исследований, связанных со средствами, обладающими 30 35 40 45 50 55 10 этими двумя упомянутыми свойствами, в качестве солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание средства ниже перечислены следующие вещества: низшие алкандиолы (этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль и т.д.); низшие алкиленкарбонаты (пропиленкарбонат, этилен карбонат и т.д.); алкандикарбоновые эфиры (диметиладипат, диэтиладипат, диизопропиладипат, диэтилпимелат, диэтилсебацинат, дипропилсебацинат и т.д.); эфиры высших алканкарбоновых кислот и глицерина (монолаурин, дилаурин, трилаурин и т.д.); эфиры высших алканкарбоновых кислот и глицерина (моноолеин, диолеин, триолеин и т.д.); алкиловые эфиры высших алканкарбоновых кислот (изопропилмиристат, этилмирисгат и т.д.); высшие ненасыщенные спирты (гараниол, олеиновый спирт и др.): азациклоалканы (1-додецилазациклогептан-2-он и т.д.); предпочтительными среди названных соединений являются низшие алкандиолы, низшие алкилкарбонаты и эфиры алкандикарбоновых кислот. Более предпочтительными средствами среди них являются пропиленкарбонат, пропиленгликоль и диизопропиладипат. Солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство используют в количестве, по крайней мере, достаточном для того, чтобы растворить соединение (I) или его соль, в частности, в количестве, составляющем от 1 до 300, более предпочтительно от 2 до 200 частей по массе соединения (f). Верхний предел количества средства ограничивается количеством, при котором не происходит изменения необходимых характеристик мази. Согласно настоящему изобретению, количество солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание средства предпочтительно соответствует минимуму, необходимому для растворения соединения (1) или его соли, или немного больше этого количества, если принимать во внимание впитывающую способность. В частности, пропиленкарбонат или пропиленгликоль предпочтительно используют в количестве, составляющем от 1 до 100, более предпочтительно от 2 до 200 мас.ч. соединения (I). Солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство содержится в мази в количестве от 1 до 30% (вес/вес), предпочтительно от 1 до 20% (вес/вес). 11 26612 Солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство может быть использовано одно или в комбинации. Согласно настоящему изобретению раствор, содержащие соединение (I) или его соль (в солюбилизирующем и/или промотирующем впитывание средстве) соединяют с мазевой основой согласно известному методу. В качестве мазевых основ могут быть использованы масляные и жирные основы, в частности натуральные воски (белый пчелиный воск, очищенный ланолин, безводный ланолин и др.), нефтяной воск (твердые парафины, микрокристаллический воск и т.д.), эфиры глицерина и высших алифатических кислот, предпочтительно эфиры глицерина высшей моноалифатической кислоты (например, моностеарин и др.) или углеводороды (жидкий парафин, белый вазелин, желтый вазелин и тд.) Предпочтителен вариант, в котором используется комбинация этих восков или парафинов. Мазь согласно заявленному изобретению может содержать в дополнение к мазевой основе другие добавки, используемые в мазях, такие как отдушки, красители, консерванты или промотирующие впитывание средства, такие как высшая алкенкарбоновад кислота (например, олеиновая кислота), или другие лекарственные средства, эффективные в лечении ксжных заболеваний. Настоящее изобретение обеспечивает способ получения мази, который включает растворение соединения (I) или его соли в солюбилизирующем и/или промотирующем впитывание средстве, соединение полученного раствора с мазевой основой, перемешивание полученного раствора при нагревании и последующее охлаждение конечного раствора с получением мази. В этом процессе одна или более добавок возможно вместе с дополнительным количеством солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание средства, которое может быть использовано для диспергирования соединения (І) или его соли или отличаться от него и может быть, как правило, включена в мазь одновременно с мазевой основой. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Настоящее изобретение включает мазь, которая может содержать соедине- 55 ние (I) или его соль частично в виде кристаллов. Мазь настоящего изобретения может быть нанесена на пораженную часть кожи один-четыре раза в день. 12 Мазь может быть также получена и тогда, когда вместо соединения (I) или его соли в настоящем изобретении используются соединения, раскрытые в документации, перечисленной ниже, а именно в ЕП-А-353678, патентной заявке Японии № НЕ! 2/1990/-74430, РСТ/В90/ 01262, ЕП-А-413532, РСТ/Р91/00314, патентной заявке Великобритании № 90122963.6, № 9014136.7, № 9014681.2, № 9014880.0, № 9014881.8, № 0016115.9, № 9016693.5, ЕП-А-323865, ЕП-А-349061, ЕП-А-364031, ЕП-А-364032, ЕП-А-378317, ЕП-А-378320, ЕП-А-378321, ЕП-А-388153, ЕП-А-396399, ЕП-А-396400, ЕП-А-399579, ЕП-А-403242, ЕП-А-428635, ЕП-А-35Р399, ВБ 2225576А, ЕП-А-402931, ЕП-А-427680. Настоящее изобретение поясняется примерами, представленными ниже. П р и м е р 1. При 70°С в пропиленкарбонате (20 г) растворили вещество FK 506. Полученный раствор обозначали, как раствор (I). Смесь белого пчелиного воска (26,8 г), жидкого парафина {57,6 г) и белого петролатума (белого вазелина) (291,6 г) нагрели при 70-75°С для получения раствора, к которому затем добавили раствор ([)• Полученный раствор перемешивали в гомогенизаторе (ТК гомогенизатор, выпускаемый Tokushu Kika Koguo Co., Ltd Japan) при 70°С в течение 10 мин с числом оборотов в минуту, равным 7000, после чего продолжали перемешивание, уменьшив число оборотов в минуту до 5000, в течение 30 мин примерно для того, чтобы при комнатной температуре охладить до 50°С. Затем полученный раствор медленно перемешивали с помощью лопастной мешалки для того, чтобы при комнатной температуре охладить до примерно 40°С, в результате чего получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506. П р и м е р 2. 0,4 г вещества FK 506 растворили в 8 г пропиленкарбоната при нагревании. Нагрели смесь белого пчелиного воска (32 г), жидкого парафина (68 г) и белого вазелина (291,6 г) для приготовления раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506 Суммарный раствор перемешивали так же, как это делалось в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 2% пропиленкарбоната. П р и м е р з . При нагревании 4 г вещества FK 506 растворили в 20 г пропиленгликоля, поступая далее согласно методике примера 1 получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506 и 5% пропиленгликоля. f 13 26612 П р и м є р 4. При нагревании растворили 4 г вещества FK 506 в 20 г пропиленкарбоната. Нагрели смесь твердого парафина (12 г), жидкого парафина (47,6 г) и белого вазелина (320 г) для получе- 5 ния раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506 Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 5% пропи- 10 ленкарбоната. П р и м е р 5. При нагревании растворили 0,1 г вещества FK 506 в 20 г диэтилсебацината. Смесь белого пчелиного воска (3,5 г), твердого парафина (3 15 г) и белого вазелина (73,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, со- 20 держащую 0,1% вещества FK 506 и 20% диэтилсебацината. П р и м е р 6. При нагревании 0,1 г вещества FK 506 растворили в 20 г диизопропи лади пата. Смесь микрокристалли- 25 ческого воска (6 г) и белого вазелина (73,9 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате 30 получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 20% ди и зоп ропи лади пата. П р и м е р 7. При нагревании 0,10 вещества FK 506 растворили в 10 г монолаурина. Смесь белого пчелиного вое- 35 ка (3,5 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (83,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в при- 40 мере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 10% монолаурина. П р и м е р е . Мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 10% олеилового 45 спирта, получили согласно методике примера 7, отличающейся лишь тем, что вместо монолаурина использовали олеиловый спирт (10 г). П р и м е р 9. Мазь, содержащую 50 0,1% вещества FK 506 и 10% моноолеина, получили согласно методике примера 7, за исключением того, что вместо монолаурина использовали 10 г моноолеина. 55 П р и м е р ю . Мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 10% азона, получили согласно методике примера 7, за исключением того, что вместо монолаурина использовали 10 г 1-додецилазацик 14 логептан-2-она Азон*. выпускаемой Nelson Research and Development). j Эталон для приема 1 (контроль) 0,1% вещества FK 5C8, 3,6 г белого пчелиного воска, 18,4 г жидкою парафина и 72,9 г белого вазелина тщательно перемешивали в течение примерно 30 мин в ступке, в результате получили мазь, со держащую 0,1% вещества FK 506. П р и м е р 11 - При 70°С 4 г вещества FK 506 растворили в 20 г пропиленкарбоната. Этот раствор обозначили как раствор (I), Смесь белого пчелиного воска (27,6 г), жидкого парафина (57,6 г) и белого вазелина (290,8 г) нагрели от 70 до 75°С для получения раствора, к которому добавили раствор (I). Суммарный раствор перемешивали в гомогенизаторе (ТК гомогенизатор, выпускаемый фирмой Tokushu Kiko Koguo) при 70°С с числом оборотов 7000 в мин в течение примерно 10 мин, а затем перемешивали в течение примерно 30 мин с числом оборотов 5000 в мин для охлаждения до 50°С при комнатной температуре. Далее, медленно перемешивая лопаткой, суммарный раствор охлаждают до 40°С при комнатной температуре, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506. П р и м е р 12. Вещество FK 506 (4 г) при нагревании растворили в 20 г пропиленгликоля, затем, следуя методике примера 1, получили мазь, содержащую 1% FK 506 вещества и 5% пропиленгликоля. П р и м е р 13. 0,4 г вещества FK 506 растворили в 8 г пропиленгликоля при нагревании. Смесь белого пчелиного воска (32 г), жидкого парафина (68 г) и белого вазелина (291,6 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 2% пропиленгликоля. П р и м е р ї 4 . При 70°С в 20 г пропиленкарбоната растворили 4 г вещества FK 506 Полученный раствор обозначили как раствор (I). Смесь лаурина (20 г), белого пчелиного воска (26,8 г), жидкого парафина (37,6 г) и белого вазелина (291,6 г) нагрели от 70 до 75°С для получения раствора, к которому добавили раствор (I). Суммарный раствор перемешивали в гомогенизаторе с числом оборотов 7000 в мин при 70°С в течение 10 мин, а затем перемешивали еще примерно в течение 30 мин с числом оборотов 5000 в мин для охлаждения до 50°С при комнатной температуре. Далее, суммарный раствор мед 15 26612 ленно перемешивали лопаткой для охлаждения примерно до 40°С при комнатной температуре, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506. П р и м е р ! 5. Мазь, содержащую 1% вещества FK 506 и 5% олеилового спирта, получили так же, как в примере 14, за исключением того, что вместо монолаурина использовали 20 г олеилового спирта. П р и м е р 16. Мазь, содержащую 1% вещества FK 506 и 5% олеиновой кислоты, получили так же, как в примере 14, за исключением того, что вместо монолаурина использовали 20 г олеиновой кислоты. Г) р и м е р 17. При нагревании растворили в 40 г пропиленкарбоната 8 г вещества FK 506. Смесь белого пчелиного воска (25,2 г), жидкого парафина (35,2 г) и белого вазелина (291,6 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор вещества FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 2% вещества FK 506. П р и м е р 18. При нагревании растворили 0,1 г вещества FK 506 в 2 г пропилен гликоля. Смесь изопропилмиристата (10 г), белого пчелиного воска (3,5 г), жидкого парафина (5 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (76,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор вещества FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506. П р и м е р 19. При нагревании в 20 г пропиленкарбоната растворили 0,4 г вещества FK 506. Смесь белого пчелиного воска (28 г), жидкого парафина (60 г) и белого вазелина (291,6 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 5% пропиленкарбоната. П р и м е р 20. При нагревании растворили 1 г вещества FK 506 в 5 г лропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (6 t 7 r), жидкого парафина (5 г), микрокристаллического воска (1 г) и белого вазелина (72,3 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 16 в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506. П р и м е р 21. При нагревании 1 г вещества FK 506 растворили в 5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (3,5 г), жидкого парафина (1 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (76,5 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506. П р и м е р 22. 0,3 г вещества FK 506 растворили при нагретании в 5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (3,5 г), жидкого парафина (1 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (77,2 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,3% вещества FK 506. П р и м е р 23. 0,1 г вещества FK 506 растворили при нагревании в пропилен-' карбонате (5 г). Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (3,5 г), жидкого парафина (1 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (77,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506. П р и м е р 24. 1 г вещества FR 900520 при нагревании растворили в 5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (6,6 г), жидкого парафина (5 г), микрокристаллического воска (1 г) и белого вазелина (77,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FR 900520. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FR 900520. П р и м е р 25. 0,3 г вещества FR 900520 растворили при нагревании в 5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (3,5 г), жидкого парафина (1 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (77,2 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FR 900520. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате • 17 26612 получили мазь, содержащую 0,3% FR 900520. П р и м е р 26. 2,5 г вещества FK 506 растворили при нагревании в 12,5 г пропилен карбоната. Смесь диизопропиладипата (25 г), жидкого парафина (2,5 г), твердого парафина (11,25 г), очищенного ланолина (5 г) и белого вазелина (191,25 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506. П р и м е р 27. 2,5 г вещества FK 506 растворили в 12,5 г пропиленкарбоната при нагревании. Смесь диизопропиладипата (25 г), жидкого парафина (2,5 г), твердого парафина (5 г), глицеринмомостеарата (2,5 г) и белого вазелина (200 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506. П р и м е р 28. При нагревании 2,5 г вещества FK 506 растворили в 12,5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (25 г), жидкого парафина (2,5 г), твердого парафина (7,5 г), белого пчелиного воска (1,25 г) и белого вазелина (198,75 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали так же, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506. Ниже приводятся фармацевтические испытания и испытания на стабильность мази настоящего изобретения. Тест 1 (определение впитывания кожей in vivo). Электрической машинкой обрили брюшинную часть крыс (самцы, крысы линии SD, возраст 7 недель), а затем, за день до проведения испытаний, обработали кремом-депилаторием. В день испытания, крысу фиксировали на фиксирующем станке в дорсальном положении для нанесения образца (мази) в количестве примерно 100 мг на область депилированной кожи площадью примерно 10 см 2 (4 х 2,5 см) с помощью микрошпателя. Сразу же после нанесения и спустя 8 ч образец мази, остающийся на коже, снимали микрошпателем. Поверхность кожи оттерли четырьмя поглотительными хлопковыми салфетками, увлажненными этанолом. Собранное вещество поместили в центрифуж 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 18 ную пробирку, к которой добавили 20 мл раствора (н-гексан)этанол - 1/1). Пробирку встряхнули. Экстрагированную супернатантную жидкость поместили в ВЭЖХ и имеющего следующие параметры для определения количества вещества FK 506. Измерение было проведено три раза. Параметры ВЭЖХ Колонка: TS К-гель ОН-120 25 см х 4,6 mmp Мобильная фаза: н-гексан/безводный этанол = 4 / 1 Детектор: УФ, 214 нм « Результаты препараты для Впитывание кожей, тестирования % Пример 13 17,3 * Пример 2 8,5 І Эггапон примера 1 0,8 | Тест 2 (противовоспалительное испытание). 20 мл 3% раствора кротиловое масло ~ диэтиловый эфир нанесли на заднюю стенку обеих ушных раковин мыши для того, чтобы вызвать раздражение (20 (in диэтилового эфира, нанесенных аналогичным образом, вызвало спонтанное набухание). Через 6 ч толщину каждой ушной раковины измерили. Степень набухания определили путем вычитания толщины каждой ушной раковины до раздражения из значения толщины после раздражения. Эта степень набухания и была использована в качестве показателя интенсивности воспалительного отека. 20 рл тестируемого препарата нанесли на заднюю стенку обеих ушных раковин за три часа до нанесения кротилового масла. Нанесенный препарат оттерли (сняли) 70% раствором этанола непосредственно перед нанесением кротилового масла. Тестируемые Степень ингибипрепараты рования, % Пример 11 66,8 Пример 12 54,7 1% р-в вещества FK 506 в этаноле (для сравнения) 14,4 Тест 3 {испытание стабильности). 5 г мази, полученной в примере 19, поместили в пробирку со слоем фенола и выдержали при 40"С в течение предварительно определенного отрезка времени. После этого определили остаточное содержание вещества FK 506. •і Остаточное содержание, % Через 1 месяц 97,4 Через 2 месяца Через 3 месяца 96,7 94,0 19 26612 20 Тесты по определению раздражимоепромотирующего впитывание средства моти кожи были проведены на морских евинжет обеспечить стабильную мазь, которая ках с использованием мазей, полученных отличается превосходной впитываемост8 примерах 1 и 3. Результаты показали, ью действующего состава. Мазь, созданчто мази не вызывают раздражения. 5 ная в настоящем изобретении, полезна Согласно настоящему изобретению, при лечении и профилактике различных использование солюбилизирующєго и/или кожных заболеваний. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор О. Обручар Замовлення 518 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101