Похідні аденозину, спосіб їх отримання , фармацевтична композиція на їх основі, спосіб отримання фармацевтичної композиції

Производные аденозина общей формулы (І) он' он в которой - Ri - это атом водорода, атом галогена, низший алкильный радикал, низший О-алкильный радикал, низший S-алкилъный радикал или фенильный радикал, и может находиться во 2-, 4-, 5-, 6- или 7-положении индолов, - п - это целое число от 0 до 4, - F 2 - это низший алкильный радикал, нижний ? алкенильный радикал, низший алкинильный радикал, Сз-С7-циклоалкильный радикал или низший О-алкильный радикал, фенильный или нафтильный радикал, незамещенный или замещенный от одного до четырех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной, низшей О-алкильной или низшей S-алкильной группы и группы NR7R8, R7 и Rs являются атомом водорода или низшим алкильным радикалом, - гетероциклический радикал, выбранный из пиридина и тиофена, незамещенных или замещенных от одного до четырех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной, низшей О-алкильной или низшей S-алкильной группы, - или, кроме того, когда п равно 2, 3 или 4, группа -NR9R10, R9 и R-іо одновременно являются низшим алкильным радикалом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный из морфолина, пиперидина и пирролидина, - R3 и R4, которые одинаковы или различны, являются атомом водорода или низшим алкильным радикалом, и - Rs - это группа -NHRn, Rn является низшим алкильным радикалом, Сз-С7-циклоалкильным радикалом или низшей алкильной цепочкой, обладающей спиртовой или эфирной функциональной группой, или, кроме того, группа -(CbbJn-NRgRio, n, Rg и Rio как определены выше 2 Производные общей формулы (I) по п 1, где - Ri - это атом водорода, атом галогена, низший алкильный радикал, низший О-алкильный радикал, низший S-алкильный радикал или фенильный радикал, и может находиться в 2или 5- положении индола, - п - это целое число, равное 0, 1 или 2, - R2 - это низший алкильный радикал, низший алкенильный радикал, низший алкинильный радикал, Сз-С7-циклоалкильный радикал или низший О-алкильный радикал, фенильный или нафтильный радикал, незамещенный или замещенный от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной или низшей Оалкильной группы и группы -NR7R8, R7 и Rs являются атомом водорода или низшим алкильным радикалом, - гетероциклический радикал, выбранный из пиридина и тиофена, незамещенных или замещенных атомом галогена, - или, кроме того, когда п = 2, группа -NRgRio, Rg и R-іо одновременно являются низшим алкильным радикалом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный из морфолина, пиперидина и пирролидина, О 44221 - F 3 и F?4, которые одинаковы или различны, ? являются атомом водорода или низшим алкильным радикалом, и F 5 - это группа -NHRn, Rn является низшим ? алкильным радикалом, Сз-С7-циклоалкильным радикалом или низшей алкильной цепочкой, обладающей спиртовой или эфирной функциональной группой 3 Производное по п 1 или п 2, отличающееся тем, что Ri является атомом водорода или радикалом, выбранным из метила или метокси 4 Производное по п 1 или п 2, отличающееся тем, что п является целым числом, равным 0, 1 или 2 5 Производное по п 1 или п 2, отличающееся тем, что R2 является радикалом, выбранным из метокси, циклопентана, изопропила, 2,5диметилфенила и пиперидина 6 Производное по п 1 или п 2, отличающееся тем, что R3 является атомом водорода 7 Производное по п 1 или п 2, отличающееся тем, что R4 является атомом водорода или метальным радикалом 8 Производное по п 1 или п 2, отличающееся тем, что Rs является N-циклопропиламинным радикалом 9 Производное по п 1 или п 2, отличающееся тем, что выбрано из следующих производных -NH СН3О ОН ОН он он сн он 44221 NH CH ОН ОН NH ОН ОН , 10 Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп 1-9, отличающийся тем, что включает взаимодействие амина формулы в которой R-i, F?2, R3, R4 и п как определено в п 1 или п 2, с 6-галогенпуриновым рибозидом формулы Ri3O в которой X является атомом галогена, R12 является группой COR5, R5, как определено в п 1 или п 2, или группой СНгОН, и R-із и Rn являются защитными группами, такими как, например, ацетил, бензоил или бензил, или могут вместе образовывать другую защитную группу, например, диоксолановой структуры, в растворителе, таком как спирт или диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или карбонат натрия, калия или кальция, или, кроме того, в присутствии двух эквивалентов амина при температуре между 20°С и 140°С, после чего снимают защитные группы у спиртов различными известными способами, известными специалистам, а именно, в основной среде с раствором гидроксида аммония, или в кислой среде с обычным раствором соляной кислоты или муравьиной кислоты при температуре от 0°С до 70°С, в зависимости от природы защитной группы 11 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного соединения формулы (I), определенного в любом из пп 1-9, или одной из его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть объединены или не объединены с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем 12 Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что включает подмешивание фармацевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы (I), определенного в любом из пп 1-9, или одной из его фармацевтически приемлемой соли к фармацевтически приемлемой добавке, растворителю или носителю 13 Способ по п 12, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция применяется в виде желатиновых капсул или таблеток, содержащих от 5 до 300 мг активного ингредиента, или в качестве препаратов для инъекций, содержащих от 0,1 до 100 мг активного ингредиента OR14 Настоящее изобретение относится к производным аденозина общей формулы (I), представленной ниже, в качестве новых соединений и, если возможно, к их солям прибавления, в частности к фармацевтически приемлемым солям Предложенные соединения имеют очень ценный фармакологический профиль, поскольку они обладают, с одной стороны, в частности, анальгетическими свойствами, с другой стороны антигипертензивными свойствами Настоящее изобретение относится далее к способу получения указанных продуктов, к синтезу промежуточных продуктов и к применению этих продуктов в терапии Эти производные аденозина имеют общую формулу (I) , ш 44221 8 алкильным радикалом или образует вместе с в которой атомом азота, к которому они присоединены, - Ri - это атом водорода, атом галогена, гетероцикл, выбранный из морфолина, низший алкильный радикал, низший О-алкильный пиперидина и пирролидина, радикал, низший S-алкильный радикал или - R3 и R4, которые одинаковы или различны, фенильный радикал, и может находиться во 2-, 4-, являются атомом водорода или низшим 5-, 6- или 7-положении индолов, алкильным радикалом, и - п - это целое число от 0 до 4, - F 2 - это низший алкильный радикал, нижний ? - Rs - это группа -NHRn, Rn является низшим алкенильный радикал, низший алкинильный алкильным радикалом, Сз-С7-циклоалкильным радикал, Сз-С7-циклоалкильный радикал или радикалом или низшей алкильной цепочкой, низший О-алкильный радикал, обладающей спиртовой или эфирной группой - фенильный или нафтильный радикал, В описании и в формуле изобретения под незамещенный или замещенный от 1 до 4 низшим алкильным радикалом подразумевают одинаковыми или различными заместителями, прямую или разветвленную углеводородную выбранными из атома галогена, нитро, низшей цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода алкильной, низшей О-алкильной или низшей SНизшим алкильным радикалом является, алкильной группы и группы -NR7R8, R7 и Rs например, радикал метил, этил, пропил, являются атомом водорода или низшим изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, алкильным радикалом, и изопентил, гексил или изогексин - гетероциклический радикал, выбранный из В описании и в формуле изобретения под пиридина и тиофена, незамещенных или низшим алкенильным радикалом подразумевают замещенных от 1 до 4 одинаковыми или прямую или разветвленную углеводородную различными заместителями, выбранными из цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и атома галогена, нитро, низшей алкильной, низшей обладающую двойной связью, такой как, О-алкильной или низшей S-алкильной групп, например, этенильный радикал, и под низшим алкинильным радикалом подразумевают прямую - или, кроме того, когда п равно 2, 3 или 4, или разветвленную углеводородную цепочку, группа -NR9R10, R9 и R-ю одновременно являются имеющую от 1 до 6 атомов углерода и низшим алкильным радикалом или образуют обладающую тройной связью, такой как, вместе с атомом азота, к которому они например, этинильная группа присоединены, гетероцикл, выбранный из морфолина, пиперидина и пирролидина, Под Сз-С7-циклоал ильным радикалом - R3 и R4, которые одинаковы или различны, подразумевают насыщенный циклический являются атомом водорода или низшим радикал, предпочтительно радикал циклопропил, алкильным радикалом, и циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил - Rs - это группа -NHRn, Rn является низшим алкильным радикалом, Сз-С7-циклоалкильным Под галогеном подразумевают атом хлора, радикалом или низшей алкильной цепочкой, брома, йода или фтора обладающей спиртовой или эфирной Под низшей алкильной цепочкой, обладающей функциональной группой, или, кроме того, группаспиртовой функциональной группой, (СЬІ2)п - NR9R10, n, Rg и R-іо определены выше подразумевают низшую алкильную цепочку, в которой один из атомов водорода замещен Преимущественно производными согласно гидроксильной группой Такой цепочкой, изобретению являются производные формулы (I), например, является цепочка 1-гидрокси-Зуказанной выше, в которой метилпропан-2-ил - Ri - это атом водорода, атом галогена, низший алкильный радикал, низший О-алкильный Под нижней алкильной цепочкой, обладающей радикал, низший S-алкильный радикал или эфирной функциональной атомов водорода фенильный радикал, и может находиться во 2замещен низшей О-алкильной группой Такой или 5-положении индола, цепочкой, например, является цепочка 2метоксиэтил - п - это целое число, равное 0, 1 или 2, - R2 - это низший алкильный радикал, низший Что касается терапевтических возможностей алкенильный радикал, низший алкинильный самого аденозина, то многие производные этого радикал, Сз-С7-циклоалкильный радикал или нуклеозида были описаны в литературе низший О-алкильный радикал, Следующие работы могут быть указаны в качестве примеров - фенильный или нафтильный радикал, незамещенный или замещенный от одного до - Journal of Medicinal Chemistry 1973, vol 16, четырех одинаковыми или различными No 4, pages 358 - 64, заместителями, выбранными из атома галогена, -FR 2 154 527, нитро, низшей алкильной или низшей О- ЕР О 267 878, алкильной группы и группы -NR7R8, R7 и Rs -WO 88/03 148, являются атомом водорода или низшим -WO 88/03 147, алкильным радикалом, -WO 86/00 310, -WO 92/05 177, - гетероциклический радикал, выбранный из пиридина и тиофена, незамещенных или - Biochemical Pharmacology 1974, vol 23, pages замещенных атомом галогена, 2283 - 89, - или, кроме того, когда п = 2, группа -NRgRio, -US 4,167,565, Rg и R-іо одновременно являются низшим - E P 0 232 813, 9 44221 10 - US 5,023, 244 радикалом Среди этого множества работ были указаны В одном варианте п является числом, равным по существу только два производных с индолом в 0 6-положении аденозина В другом варианте п является целым числом, равным 1 Таким образом статья, опубликованная в Journal of Medicinal В другом варианте п является целым числом, Chemistry, и патент FR 2 154 527, оба описывают равным 2 один и тот же продукт В одном варианте R2 является метоксильным радикалом М-6-/2-(индол-3-ил)этил/аденозин (производное А) В другом варианте R2 является циклопентановым радикалом -да В другом варианте R2 является изопропильным радикалом В другом варианте R2 является 2,5диметилфенильным радикалом В другом варианте R2 является пиперидинильным радикалом В одном варианте R3 является атомом водорода В одном варианте R4 является атомом водорода он1 он В другом варианте R4 является метальным Производное А радикалом статья в Biochemical Pharmacology описывает В одном варианте Rs является Nодно производное 5-метокситриптамина, которое циклопропиламиновым радикалом также указано в документе FR2154527 Особенно предпочтительные соединения по (производное В) изобретению выбраны из производных формул он он Производное В Можно отметить, что статья в Journal of Medicinal Chemistry описывает производное А как обладающее ингибирующей агрегацию тромбоцитов активностью, тогда как французский патент упоминает о действии на центральную нервную систему, кровообращение и сердце без дальнейшего уточнения Biochemical Pharmacology определяет, что производное В обладает антилиполитической активностью Можно указать, что в описанных соединениях, с одной стороны, индольные производные никогда не замещены у атома азота индола, и, с другой стороны, сахар у аденозина не затронут В настоящее время заявителем обнаружено, что удивительным образом и неожиданно замещение у атома азота индольного кольца вместе с преобразованием первичного спирта сахара в амидную функциональную группу дает продукты особенно ценного фармакологического профиля, особенно в области анальгетических средств В одном варианте Ri является атомом водорода В другом варианте Ri является метальным радикалом В другом варианте Ri является метоксильным он он 11 44221 ОН ОН он он Согласно изобретению соединения формулы (I) могут быть синтезированы следующим образом Взаимодействие амина формулы сн он СН3О он Формула (II) NH в которой R-i, R2, R3 и R4 и п определены выше, с 6-галогенпуриновым рибозидом формулы (III) он он Формула (III) он он NH он он RI3O OR H в которой X является атомом галогена, предпочтительно хлором или бромом, R-I2 является труппой COR5, Rs определено выше, или группой СНгОН, и R13 и R H являются защитными группами для спиртовой функциональной группы, такой как, например, ацетил, бензоил или бензил, или могут вместе образовывать другую защитную группу, например диоксолановой структуры, в растворителе, таком как, например, спирт, или в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или карбонат натрия, калия или кальция, или, кроме того, в присутствии двух эквивалентов амина формулы (II) при температуре между 20° и 140°С приведет к получению соединения формулы (IV) 44221 Ri3O 0R!4 Формула (IV) в которой Ri, R2, Rs, R4, R19, R 13, и n определены выше Если индоламинные производные формулы (II) имеют центр асимметрии, соединения следует рассматривать либо в рацемической формуле, либо в оптически активной форме Если желательно получить оптически активное будет уделено внимание производное, стереоизомеров на стадии разделению перед соединением с 6индоламина, галогенпуриновыми рибозидами формулы (III), обычными способами разделения оптических изомеров, известными специалистам, например перекристаллизацией солей, образованных с оптически активной виноградной кислотой После разделения оптически активных тартратов, оптически активное основание, освобожденное от его виноградной кислоты, будет связываться с 6галогенпуриновыми рибозидами формулы (III) В том случае, когда радикал R12 является СНгОН группой, она может быть окислена триоксидом хрома способом, описанным RRSCMIDT and Н J FRITZ, Chem Ber 1970, 103, 1867, или перманганатом калия по способу, описанному Р J HARPER and A HAMPTON, J Org Chem 1970, 35, no 5, 1688, полученную рибоуроновую кислоту затем преобразуют в хлорангидрид кислоты взаимодействием, например, с тионилхлоридом, и затем в амид взаимодействием с амином способами, известными специалистам Снятие защитной группы у вторичных спиртов OR13 и O R M можно осуществлять различными способами, например в основной среде, такой как нашатырный спирт, или в кислой среде, такой как обычный раствор соляной кислоты или раствор муравьиной кислоты, при температуре, варьируемой от 0° до 70°С в зависимости от природы защитной группы 14 синтез которых описан в следующей литературе P L JULIAN, EW MEYER and H С PRINTY, Heterocychc Compounds, John Wiley and Sous, Inc New York 1952, vol 3, chapter 1, p 51 - 57, и J HARLEY-MASON and A H JACKSON, J Chem Soc 1954, 1165, с производными формулы (VI) R2-(CH2)n-Y формула (VI) в которой R2 и п определены выше, Y является атомом галогена, предпочтительно хлором или бромом, в присутствии содержащего металл агента, такого как натрий или литий гидрид, или алколята натрия или калия, в органическом растворителе, таком как спирт или диметилформамид или N-метилпирролидон, при температуре между 0° и 60°С, либо алкилированием 3-форминдола формулы (VII) Формула (VII) в которой Ri определен выше, с вышеуказанными производными формулы (VI), в присутствии металлсодержащего агента, такого как натрий или литий гидрид, или алколята натрия или калия, в органическом растворителе, таком как спирт или диметилформамид, с получением производных формулы (VIII) НО Формула (УТЛ) в которой Ri и R2 и п определены выше Эти производные подвергают затем взаимодействию с соответствующим нитроалканом в присутствии ацетата аммония с получением нитровинил-индолов формулы (IX) Последовательность этих реакций может сделать возможным преобразование производных формулы (IV) в производные формулы (I) Соединения формулы (II) могут быть получены - либо прямым алкилированием производных индолэтиламина формулы (V) Формула (V) в которой Ri, R3 и R4 определены выше, и которые являются коммерчески доступными, или в которой R-і, R2, R3 и R4 и п определены выше Эти производные восстанавливают затем каталитическим гидрированием в присутствии 15 никеля Ренея или в присутствии литийалюминийгидрида с получением соединения формулы (II) Другие способы синтеза производных индолэтиламина в основном описаны в литературе и могут использоваться Например, можно отметить способ синтеза, который включает взаимодействие оксалилхлорида с соответствующим индолом, в соответствии со следующими ссылками М Е SPEETER and W С ANTHONY, J Am С hem Soc 1954, 76, 6208, и далее амидирование продукта и взаимодействие амид ной функциональной группы с литийалюминийгидридом 3-формил индолы формулы (VII), используемые в этих синтезах, являются коммерчески доступными или известны специалистам в этой области, например, из следующих ссылок Organic Syntheses Coll Vol IV, 539, или могут быть получены способами, описанными в литературе, например в Organic Syntheses Coll , vol IV, 542 6-галогенпурины формулы (III) получены из инозина способами, описанными в следующей литературе RR SCHMIDT and H J FRITZ, Chem Ber, 1970, 103, 1867, H M KISSMAN and MJ WEISS J Org Chem, 1956, 21, 1053, В R BAKER, К HEWSON, H J THOMAS and J A JOHNSON JRJ Org Chem 1957,22,954, J ZEMLICKA and F SORM, Coll Czech Chem Commun 1965, 30, (6), 1880 Соединения формулы (I), как описано выше, и их соли прибавления, в частности фармацевтически приемлемые соли, обладают хорошим сродством к аденозиновым рецепторам Это сродство приводит затем к хорошей анальгетической активности, а также гипертензивным свойствам Этими свойствами вызывается применение производных формулы (І) в терапии, и изобретение далее относится к продуктам, указанным выше формулы (І), в качестве лекарств, к их солям прибавления и, в частности, к фармацевтически приемлемым солям Таким образом, изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного соединения формулы (I), представленной выше, или одной из его фармацевтически приемлемых солей прибавления, которая может быть объединена или не объединена с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем Эти композиции могут назначаться пероральным, ректальным, парентеральным, подкожным или глазным способом введения Эти соединения могут быть твердыми или жидкими и могут быть в фармацевтических формах, обычно используемых в медицине для человека, такие как, например, простые или покрытые таблетки, желатиновые капсулы, 44221 16 суппозирории, препараты для инъекций Они получаются обычными способами Активная основа, которая содержит фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного соединения формулы (I), указанной выше, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, может быть смешана с добавками, обычно используемыми в этих фармакологических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, поливидон, производные целлюлозы, масло какао, полусинтетические глицериды, водные или неводные растворители, жировые вещества животного или растительного происхождения, гликоли, различные смачивающие агенты, дисперганты или эмульгаторы, силиконовые гели, некоторые полимеры или сополимеры, защитные вещества, ароматизаторы или красители Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию с анальгетической активностью, особенно успешно применяемую при болях, которая содержит фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I), представленной выше, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, которая может быть объединена или не объединена с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию с антигипертензивной активностью, успешно применяемую при гипертонии, которая содержит фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I), представленной выше, или одной из фармацевтически приемлемых солей, которая может быть объединена или не объединена с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем Изобретение также охватывает способ получения фармацевтической композиции, который включает подмешивание фармацевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы (I), представленной выше, или одной из фармацевтически приемлемых солей к фармацевтически приемлемой добавке, растворителю или носителю При одном осуществлении полученная фармацевтическая композиция с анальгетической активностью особенно успешно применяется при болях, при другом осуществлении полученная фармацевтическая композиция с антигипертензивной активностью особенно успешно применяется при гипертонии В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена в виде желатиновых капсул или таблеток, содержащих от 5 до 300мг активного ингредиента, или в качестве препаратов для инъекций, содержащих от 0,1 до 100мг активного ингредиента Могут также применяться составы в виде суппозиториев, растирок, кремов, гелей или аэрозольных препаратов Изобретение охватывает также способ 17 44221 18 терапевтического лечения млекопитающих, смеси 150мл СНСІз и 41мл циклопропиламина, который включает назначение этим предварительно охлажденной до 5°С В течение прибавления хлорангидрида кислоты температуру млекопитающим терапевтически эффективного реакционной смеси поддерживают ниже 10°С количества по крайней мере одного соединения формулы (I), как указано выше, или одной его Смесь оставляют реагировать в течение фармацевтически приемлемой соли В одном следующих 30 минут и затем промывают 3 раза варианте этого способа лечения соединение разбавленным раствором HCI и затем раствором формулы (I) либо самостоятельно, либо в бикарбоната натрия В заключение промывают сочетании с фармацевтически приемлемой водой, затем высушивают и упаривают добавкой используют в виде желатиновых капсул растворитель, получается 26,Зг коричневого или таблеток, содержащих от 5мг до 300мг масла активного ингредиента для орального применения Очистка хроматографией на силикагеле или в виде препаратов для инъекций, содержащих (элюент CH2CI2 90% / ацетон 10%) даст 15,7г p-Dот 0,1 до 100мг активного ингредиента, или, кроме рибофурануронамидо-1-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)-1\1того, в виде суппозиториев, растирок, кремов, циклопропил-1 -деокси-2,3-О-(1 -метилэтилиден) в гелей или аэрозольных препаратов виде аморфного твердого продукта При лечении человека или животного Соединения примеров 2 - 4 были получены по соединения формулы (I) или его соли могут способу примера 1 с использованием назначаться сами по себе или в сочетании с соответствующих аминов физиологически приемлемой добавкой в любой Пример 2 р-О-Рибофурануронамидо-1-(6форме, в частности в форме желатиновых капсул хлор-9Н-пурин-9-ил)-1 -деокси-1\1-этил-2,3-О-(1 или таблеток для орального применения или в метилэтилиден) форме инъекционного раствора для парентерального введения, могут быть Формула (Ш): X - СЇ, Ri 2 : ІМН СН2 tw-Мз > рассмотрены и другие формы для применения при лечении, такие, как суппозитории, растирки, R13, R14: изопропилиден. кремы, гели или аэрозольные препараты Желтоватое масло, очищенное Как станет ясно из фармакологических хроматографией на силикагеле (элюент испытаний, представленных в конце описания, хлороформ 95% / метанол 5%), дает твердый соединения по изобретению могут применяться продукт, плавящийся при 91 °С при лечении человека при вышеуказанных Пример 3 р-О-Рибофурануронамидо-1-(6показаниях, орально в форме таблеток или хлор-9Н-пурин-9-ил)-1 -деокси-1Ч-(1 -гидрокси-2желатиновых капсул, содержащих от 5мг до 300мг метилпропан-2-ил)-2,3-О-(1-метилэтилиден) активного ингредиента, или парентерально в Q ^ форме препаратов для инъекций, содержащих от Формула (III): X = CI, R ! 2 : 0,1 до 100мг активного ингредиента, при одном -NH"СН2 ОН или более приеме в день для взрослого со СН средним весом от 60 до 70кг При лечении животных дневная доза, которая Кіз. &іФ изопропилиден. может быть применена, обычно будет между 0,1 и Коричневое масло, очищенное 50мг на кг при оральном пути введения и между хроматографией на силикагеле (элюент 0,01 и 1 мг на кг при внутривенном введении хлороформ 90% / метанол 10%) Дальнейшие характеристики и преимущества Пример 4 р-О-Рибофурануронамидо-1-(6изобретения будут понятны более ясно из хлор-9Н-пурин-9-ил)1-деокси-г\1-изопропил-2,3-Опоследующего описания некоторых примеров, (1-метилэтилиден) которые не предполагают ограничение СНї изобретения, но даны только с целью его О иллюстрации Формула (III): Х = Cl, R 12 : || Пример 1 р-О-Рибофурануронамидо-1-(6С NH С , хлор-9Н-пурин-9-ил)-М-цикло-пропил-1-деокси-2,30(1 -метил-этилиден) сн3 R-із, RM изопропилиден Оранжевое масло, очищенное Формула (Ш): X = Cl, R|2: с — N H хроматографией на силикагеле (элюент СНСІз 90%/ацетон 10%) Ri3, Ru' шопропшіиден Пример 5 1-(4-хлорбензил)-3-формилиндол Формула (VIII) R-i = Н, п = 1, R2 = 4-хлорфенил 20г, 2', 3'-О-Изопропилиден-6-хлорпурин-5'Раствор 58г 3-форминдола, 55,9г К2СО3 и уроновой кислоты, полученной согласно SCHMIDT 70,9г п-хлоробензилхлорида в 200мл ДМФ кипятят R R and H J FRITZ, Chem Ber 1970, 103(6), 1867 с обратным холодильником в течение 2 часов 71, в 50г безводного СНСІз, стабилизированного После охлаждения смесь выливают в 2л воды и амиленом, кипятят с обратным холодильником в растирают Полученный осадок течение 5ч в присутствии 86мл SOCb и 10мл безводного ДМФ отфильтровывают, промывают водой и затем обрабатывают изопропанолом, отфильтровывают, Избыток SOCb и растворителей отгоняют отжимают и промывают пентаном с получением Остаток обрабатывают 200мл безводного 120г окрашенного в кремовый цвет твердого хлороформа и добавляют по каплям, в азоте к И Э 19 20 44221 продуїсга Очистка перекристаллизацией из этанола дает 84,4г 1-(4-хлорбензил)-3-формил индола, плавящегося при 122°С Следующие соединения примеров 6 - 1 6 были получены по способу примера 5 Пример 6 1-Бензил-З-формилиндол Формула (VIII) Ri = Н, п = 1, R2 = фенил Перекристаллизация из этанола Точка плавления 111 °С (литература 113 114°C-AKALIRand SSZARA, JMed Chem (1966), vol 9, 793) Пример 7 1 -(2,6-Дихлорбензил)-3формилиндол Формула (VIII) Ri = Н, п = 1, R2 = 2,6дихлорфенил Перекристаллизация из 2-метоксиэтанола Точка плавления 160°С Пример 8 1 -(Нафт-1 -илметил)-3формилиндол Формула (VIII) Ri = Н, п = 1, R2 = нафтил Сырой твердый продукт используют как таковой на следующей стадии Пример 9 3-формил-1-(пирид-3-ил)индол Формула (VIII) R-і = Н, п = 1, F 2 = пирид-3-ил ? Очистка хроматографией на силикагеле (элюент СНСІз 95% / метанол 5%) Точка плавления 88% Пример 10 1-(4-Метилбензил)-3формилиндол Формула (VIII) Ri = Н, п = 1, R2 = 4метилфенил Сырой твердый продукт используют как таковой на следующей стадии Точка плавления 118°С Пример 11 1 -(3,4-Диметилбензил)-3формилиндол Формула (VIII) Ri = Н, п = 1, R2 = 3,4метилфенил Коричневое масло используют как таковое на следующей стадии Пример 121-(2,5-Диметилбензил)-3формилиндол Формула (VIII) Ri = Н, п = 1, R2 = 2,5диметилфенил Сырой твердый продукт используют как таковой на следующей стадии Точка плавления 139°С Пример 13 1-(2-Метоксиэтил)-3-формилиндол Формула (VIII) Ri = Н, п = 1, R2 = метокси Коричневое масло используют как таковое на следующей стадии Пример 14 1-Циклопентил-З-формилиндол Формула (VIII) Ri = Н, п = 0, R2 = циклопентил Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) Пример 15 З-Формил-1-изопропилиндол Формула (VIII) Ri = Н, п = 0, R2 = изопропил Коричневое масло используют как таковое на следующей стадии Пример 16 3-Формил-1-(2-1Чморфолиноэтил)индол Формула (VIII) Ri = Н, п = 2, R2 = Nморфолино Твердый продукт используют как таковой на следующей стадии Точка плавления 80°С Пример 17 1-(4-Хлорбензил)-3-(2нитровинил)индол Формула (IX) Ri = Н, п = 1, R2 = 4-хлорфенил, R3 - R4 - Н 80,9г 1-(4-Хлорбензил)-3-формил индол, полученный в примере 5, 18г ацетата аммония и 300мл нитрометана кипятят с обратным холодильником в течение ЗОмин После охлаждения появляется оранжевый осадок Его отфильтровывают и промывают водой и затем изопропанолом и гексаном с получением 81,1г оранжевых кристаллов 1-(4-хлорбензил)-3(2нитровинил)индола Точка плавления 178°С Нитровинилиндолы примеров 18 - 28 были получены по способу примера 17 Пример 18 1-Бензил-3-(2-нитровинил)индол Формула (IX) Ri = Н, п = 1, R2 = фенил, R3 = R4= H Точка плавления 130°С Пример 19 1 -(2,6-Дихлорбензил)-3-(2нитровинил)индол Формула (IX) Ri = Н, п = 1, R2 = 2,6дихлорфенил, R3 = R4 - Н Точка плавления 170°С Пример 20 1-Нафтилметил-3-(2нитровинил)индол Формула (IX) Ri = Н, п = 1, R2 = нафтил, R3 = R4= H Точка плавления 196°С Пример 21 1 -(Пирид-3-илметил)-3-(2нитровинил)индол Формула (IX) Ri = Н, п = 1, R2 = пирид-3-ил, R3 = R4 = H Точка плавления 165-170°С Пример 22 1 -(4-Метилбензил)-3-(2нитровинил)индол Формула (IX) Ri = Н, п = 1, R2 = 4метилфенил, R3 = R4 - Н Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / изопропиламин 5%) Пример 23 1-(3,4-Диметилбензил)-3-(2нитровинил)индол Формула (IX) Ri = Н, п = 1, R2 = 3,4диметилфенил, R3 = R4 - Н Точка плавления 135°С Пример 24 1 -(2,5-Диметилбензил)-3нитровинилиндол Формула (IX) Ri = Н, п = 1, R2 = 2,5диметилфенил, R3 = R4 - Н Точка плавления 145°с Пример 25 1-(2-Метоксиэтил)-3-(2нитровинил)индол Формула (IX) Ri = Н, п = 2, R2 = метокси, R3 = R4 = Н Точка плавления 132°С Пример 26 1 -Циклопентил-3-(2нитровинил)индол Формула (IX) Ri = Н, п = 0, R2 = циклопентил, R3 - R4 - Н Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле Элюент метиленхлорид Пример 27 1 -Изопропил-3-(2 44221 22 21 нитровинил)индол Точка плавления 68°С Формула (IX) Ri = Н, п = О, R2 = изопропил, R3 Пример 33 1-Нафтилметил-3-(2= R4= H аминоэтил)индол Оранжевое масло используют как таковое на Формула (II) Ri = Н, п = 1, R2 = нафтил, R3 = следующей стадии R4= H Пример 28 1-(2-К-Морфолиноэтил)-3-(2Оранжевое масло, очищенное нитровинил)индол хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / изопропиламин 5%) Формула (IX) Ri = Н, п = 2, R2 = N-морфолино, Пример 34 1 -(Пирид-3-илметил)-3-(2R3 - R4 - Н аминоэтил)индол Точка плавления 114°С Формула (II) Ri = Н, п = 1, R2 = пирид-3-ил, R3 Пример 29 1-(4-Хлорбензил)-3-(2= R4 = H аминоэтил)индол Формула (II) Ri = Н, п = 1, R2 = Оранжевое масло, очищенное 4-хлорфенил, R3 = R4 - Н 52,5г Li AIH4 добавляют небольшими хроматографией на силикагале (элюент порциями к 500мл безводного ТТФ Температуре хлороформ 95% / изопропиламин 5%) позволяют подняться до 50°С Не охлаждая этот Пример 35 1-(4-Метилбензил)-3-(2раствор, вводят по каплям раствор 78,2г 1-(4аминоэтил)индол хлорбензил)-3-(2-нитровинил)индола, полученного Формула (II) Ri = Н, п = 1, R2 = 4-метилфенил, по примеру 17, в 1000мл безводного ТТФ R3 - R4 - Н Смесь кипятят с обратным холодильником Оранжевое масло, очищенное 1ч ЗОмин и охлаждают хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / изопропиламин 5%) Насыщенный водный раствор Na2SO4 вводят по каплям, и смесь фильтруют на целите 545 Пример 36 1-(3,4-Диметилбензил)-3-(2После декантации органическую базу аминоэтил)индол концентрируют с получением оранжевого масла Формула (II) Ri = Н, п = 1, R2 = 3,4метилфенил, R3 = R4- H Соединение очищают сначала дистилляцией (точка кипения 180 - 188°С при 0,1мм ртутного Бесцветное масло, очищенное столба) и затем перекристалл изовывают из хроматографией на силикагеле (элюент этанола с получением 38,1 г гидрохлорида 1-(4метиленхлорид 95% / изопропиламин 5%) хлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индола Пример 37 1-(2,5-Диметилбензил)-3-(2аминоэтил)индол Точка плавления основания 87°С Точка плавления гидрохлорида 212°С Формула (II) Ri = Н, п = 1, R2 = 2,5диметилфенил, R3 = R4 - Н Пример 30 1-(4-Хлорбензил)-3-(2аминоэтил)индол Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент Формула (II) R-і = Н, п = 1, F 2 = 4-хлорфенил, ? метиленхлорид 95%/изопропиламин 5%) R3 - R4 - Н Юг 3-аминоэтилиндола растворяют в 50см3 Пример 38 1-(2-Метоксиэтил)-3-(2ДМФ Затем добавляют 5,6г NaH (60%) аминоэтил)индол Смесь перемешивают при комнатной Формула (II) Ri = Н, п = 2, R2 = метокси, R3 = температуре в течение ЗОмин R4= H Добавляют по каплям раствор 11,2г пОранжевое масло, очищенное хлорбензилхлорида в 10мл ДМФ Смесь хроматографией на силикагеле (элюент нагревают при 55°С в течение 2ч и охлаждают хлороформ 90% / изопропиламин 10%) Нерастворимый материал отфильтровывают Пример 39 1 -Циклопентил-3-(2Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток аминоэтил)индол обрабатывают метиленхлоридом и промывают Формула (II) Ri = Н, п = 0, R2 = циклопентил, водой После высушивания органическую фазу R3 - R4 - Н концентрируют с получением 20,4г коричневого Желтоватое масло, очищенное масла хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / изопропиламин 5%) Очистка хроматографией на силикагеле (элюент СНСІз 95% / изопропиламин 5%) дает Пример 40 1 -Изопропил-3-(29,7г 1 -(4-хлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индол аминоэтил)индол Точка плавления гидрохлорида 214°С Формула (II) Ri = Н, п = 0, R2 = изопропил, R3 — R — Н Следующие соединения примеров 31 - 45 были получены по одному из способов примеров Оранжевое масло, очищенное 29-30 хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / изопропиламин 5%) Пример 31 1 -Бензил-3-(2-аминоэтил)индол Формула (II) R-і = Н, п = 1, R2 = фенил, R3 = R4 Пример 41 1-(2-г\1,1\1-Диметиламиноэтил)-3-(2=Н аминоэтил)индол Гидрохлорид очищают перекристаллизацией Формула (II) Ri = Н, п = 2, R2 = N,Nиз изопропанола диметиламино, R3 = R4 - Н Точка плавления 176-178°С Оранжевое масло, очищенное Пример 32 1 -(2,6-Дихлорбензил)-3-(2хроматографией на силикагеле (элюент аминоэтил)индол хлороформ 95% / изопропиламин 5%) Формула (II) Ri = Н, п = 1, R2 = 2,6Пример 42 1-(2-1\1-Морфолиноэтил)-3-(2дихлорфенил, R3 = R4 - Н аминоэтил)индол 44221 24 23 Формула (II) Ri = Н, n = 2, R2 = N-морфолино, Пример 48 р-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2R3 - R4 - Н /1-циклопентилиндол-3-ил/этил/амино/-9Н-пуринОранжевое масло, очищенное 9-ил/-г\1-циклопропил-1 -деокси-2,3-О-(1 -метилхроматографией на силикагеле (элюент реформ этилиден) 95% / изопропиламин 5%), о = Н, п = О, R? - циклопентил, R3 = R4 ~ Н, Пример 43 1-(2-1\1-Пиперидиноэтил)-3-(2аминоэтил)индол Формула (II) = Н, п = 2, R2 = N-пиперидино, -NH R3 - R4 - Н О Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент метиленхлорид 95% / изопропиламин 5%) Пример 44 1-(1\1-Пирролидиноэтил)-3-(2аминоэтил)индол Формула (II) Ri = Н, п = 2, R2 = Nпирролидино, R3 - R4 - Н Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент метиленхлорид 95% / изопропиламин 5%) Пример 45 1 -(3,4-Дихлорбензин)-3-(2аминоэтил)индол Формула (II) Ri = Н, п = 1, R2 = 3,4дихлорфенил, R3 = R4 - Н Точка плавления 196°С Пример 46 р-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2/1-(4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Нпурин-9-ил/-К-циклопропил-1 -деокси-2,3-О-(1 метил этил и ден) Формула (IV): [ = Н, в = 1, R2 = 4-хлорфенил, R3 о V , R14 = ,CH3 CH3 Пример 49 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-изопропилиндол3-ил/-этил/-амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-О-(1метилэтилиден) Формула (IV): R5 = Н, п = 0, R2 = ЙЗОЩЮПИЛ, R3 = R4 = Н, \ СНз V Пример 50 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(4метилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9ил/-2,3-О-(1 -метилэтилиден) Формула (IV): Ri = Н, п = 1, R2 = 4-метидфенил, R3 = R* - Н, R i2 = с CH3 V В атмосфере азота суспендируют в 100мл этанола 49г гидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-3-(2аминоэтил) индола, полученного одним из способов примеров 29 или 30 Суспензию нейтрализуют 5,1мл триэтиламина, затем добавляют 4,1 г р-О-рибофурануронамидо-1-(6хлор-9Н-пурин-9-ил)-г\1-циклопропил-1-деокси-2,3О-(1-метилэтилидена), полученного по примеру 1 Все кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов и оставляют стоять всю ночь Растворитель упаривают, и остаток обрабатывают хлороформом, промывают водой, высушивают и концентрируют Полученный твердый остаток хроматографируют на силикагеле (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) с получением 7,2г аморфного твердого продукта Производные примеров 47 - 59 были получены в виде аморфных твердых продуктов по способу примера 1 Пример 47 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2метоксиэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9ил/-2,3-О-(1 -метилэтилиден) Формула (IV): R, = Н, п = 2, R 2 = меюкси, R 5 = R, - Н, R,,= Пример 51 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(3,4диметилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин9-ил/-2,3-О-(1 -метил-этил и ден) Формула (IV): Rj = Н, п = 1, R2 = 3,4-димегилфенил, R3 = R4 = Н, V CHj Пример 52 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5диметилбензил)-индол-3-ил/-этил/амино/-9Нпурин-9-ил/-2,3-О-(1-метилэтилиден) Формула (IV): R, = Н, п = 1, R 2 = 2,5-метилфенид, R3 - R4 = Н, R. RR -NH у * /Ч -NH ЄН, \. сн3 CHj СНз Пример 53 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-1\1морфолиноэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин 25 9-ил/-2,3-О-(1-метилэтилиден) 44221 Формула (IV): Ri = Н, п = 2, R2 = морфоливд, Ки= С NH := ' Формула (JV): Ri = Н, п = 2, R2 = ЬДОдиметиамино, R3 = R4 = Н, R. Vа Формула (TV) Ri == Н, п = 2, R 2 = N-nnnqjHflHHO, R 3 = R4 = Н, V Пример 56 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1 -деокси-2,3-О-(1 -метилэтилиден)-1 /6-//2-/1-(2-1\1-пирролидиноэтил)индол-3ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/ Формула (IV): Ri = Н, п = 2, R2 ~ N-пирролщщно, Rj = R* = Н, Ri3'R]4= / \ Пример 57 p-D-Рибофурануронамидо-Мциклопропил-1-деокси)-1-/6-//2-/1-(3,4дихлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9ил/-2,3-О-(1 -метилэтилиден) Формула (IV): R; = Н, п = 1, R2 = 3,4-дихлорфенил, R3 = ЇЦ = Н, Ri2= С NH V / сн 3 СН3 Пример 58 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1 -деокси-2,3-О-(1 -метилэтилиден)-1 /6-//2-/1-(пирид-3-илметил)индол-3-ил/этил/амино/9Н-пурин-9-ил/ Формула (IV): Ri = Н, а = 1, Ra = пирид-3-ил, R3 = R4 = Н, Rl2 / \ н Соединения примера 60 были получены по способу примера 46, используя уронамид, полученный по примеру 3 Пример 60 р-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2/1-(4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Нпурин-9-ил/-1-деокси-1Ч-(1,1-диметил-2гидроксиэтил)-2,3-0(1-метилэтилиден) Формула (IV) R-і = Н, п = 1, F 2 = 4-хлорфенил, ? R3 - F?4 - Н, NH СНо0Н сн 3 ,сн 3 "сн„ Пример 61 p-D-Рибофурануронамидо-і -/6-//2/1-(4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Нпурин-9-ил/-М-циклопропил-1-деокси с—NH Rl RU.RM= СН, Пример 55 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1 -деокси-2,3-О-(1 -метилэтилиден)1 /6-//2-/1-(2-М-пиперидиноэтил)индол-3ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/ i2= \ сн 3 Пример 54 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-г\1,г\1диметиламиноэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9Нпурин-9-ил/-2,3-О-(1-метилэтилиден) R С Н з \ / 3,Rl4 = 26 /6-//2-/1-(нафт-1-илметил)индол-3-ил/этил/амино/9Н-пурин-9-ил/ Формула (IV): Rs = Н, п = 1, R2 = нафт-1-нл, R3 = R4 = Н, NH Пример 59 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1 -деокси-2,3-О-(1 -метилэтилиден)-1 Формула (I): \ = Н, п = 1 , R2=хлорфения, R3 = R4=Н, 7,2г пурина, полученного в примере 46, помещают в 135мл 1N НСІ Смесь нагревает при 60°С в течение Зч и охлаждают Раствор декантируют для отделения водной фазы от более или менее вязкой образовавшейся смолы Водную фазу нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом Органические фазы объединяют с ранее полученной смолой Смесь промывают водой, высушивают и концентрируют с получением 7г окрашенного в кремовый цвет твердого остатка Соединение очищают хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / метанол 5%) с получением 3,7г p-D-Рибофурануронамидо1-/6-//2-1-(4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/9Н-пурин-9-ил/-Р-циклопропил-1-деокси Эмпирическая формула C30H30CIN7O4 Точка плавления 225°С То же самое соединение 61 может быть получено гидролизом в среде муравьиной кислоты (212мл 50% раствора) при нагревании при 70°С в течение 75мин Соединения примеров 62 - 75 были получены согласно примеру 61 Пример 62 p-DРибофурануронамидо-1 -/6-//2-/1 -(4хлорбезил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9ил/-1-деокси-1\1-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил) 27 44221 Формула (I): R, = H, n = 1, R 2 = 4-хлорфенил, R3 = R4 = H, CH 3 Очистка хроматографией дважды последовательно на силикагеле элюент хлороформ 90% / метанол 10%) Эмпирическая формула C31H34CIN7O5 Точка плавления 189°С Пример 63 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2метоксиэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9ил Формула (I); Ri = Н, п = 2, R2 = метоксн, R3 = R4 = Н, К^ = NH i '— ' Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / метанол 5%) Эмпирическая формула C26H31N7O5 Точка плавления 132°С Пример 64 р-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2/1-циклопентил-индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин9-ил/-г\1-циклопропил-1 -деокси Формула (I): R| = Н, п = 0, R2 = циклопентил, R3 = R4 = Н, R5= — м н Очистка хроматографией силикагеле (элюент хлороформ 95% / метанол 5%) Эмпирическая формула С28Н33Н7О4 Точка плавления 141 °С Пример 65 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-изопропилиндол3-ил/-этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/ Формула (I); Ri = Н, п = 0, R2 = циклопентил, R3 = R4 = Н, Rj = ~~""NH Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) Эмпирическая формула C26H31N7O5 Точка плавления 135°С Пример 66 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1 -деокси-1 -/6-//2-(1метилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9ил/ Формула (I): R, = Н, п = 1, R2 = 4-метилфенил, R3 = R4 = Н, 28 Пример 68 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5диметилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин9-ил/ Формула (I): R, = Н, и = 1, R2 = 2,5-диметилфенил, R 3 = R4 = Н, R; = """"NH 1 Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / метанол 5%) Эмпирическая формула C32H35N7O4, 0,5 Н2О Точка плавления 130°С Пример 69 р-О-Рибофурануронамидо-Nциклопропил-1 -деокси-1 -/6-//2-/1-(2-Nморфолиноэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин9-ил/ Формула (i>: R, = Н, п = % R2 = N-морфолино, R3 - R4 = Н, Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / метанол 5%) Эмпирическая формула C29H36N8O5, 0,5 Н2О Точка плавления 109-110°С Пример 70 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1 -деокси-1 -/6-//2-/1-(2-N, Nдиметиламиноэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9Нпурин-9-ил/ Формула (I): Rj = Н, п = 2, R 2 = NJvl-диметиламино, R3 = R4 = Н, К-5 ~ NH" Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 80% / изопропиламин 20%) Эмпирическая формула C27H34N8O4, 0,5 Н2О Точка плавления 112°С Пример 71 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1 -деокси-1 -/6-//2-/1-(2-Nпиперидиноэтил)индол-3-ил/этил-амино/-9Нпурин-9-ил/ Формула (I); К{ = Н, п = 2, R 2 = N-пипериднно, R 3 = R4 = I U5 = *~~~NH Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 80% / метанол 20%) Эмпирическая формула C30H38N8O4 Точка плавления 109°С Раствор 11 г соединения, полученного этим путем, в 100мл этанола вводят по каплям в раствор 3,7г лимонной кислоты в 40мл этанола Смесь перемешивают в течение 1ч при комнатной Rs = NHтемпературе Образующийся твердый продукт Очистка хроматографией на силикагеле отфильтровывают, промывают этанолом и (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) высушивают с получением 10,6г цитрата p-DЭмпирическая формула C31H33N7O4, НгО рибофурануронамидо-1\1-циклопропил-1 -деокси-1 Точка плавления 144°С /6-//2-/1-(2-1\1-пиперидиноэтил)индол-3Пример 67 р-О-Рибофурануронамидо-Ыил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ила/ циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(3,4Эмпирическая формула C30H38N8O4, С 6 Н 8 О 7 диметилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пуринТочка плавления 138°С 9-ил/ Пример 72 р-О-Рибофурануронамидо-ЫФормула (I). R; = Н, и = 1, R2 = 3,4-диметилфенил, R3 = R4 = Н, циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-Nпирролидиноэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9Нпурин-9-ил/ Очистка хроматографией на силикагеле Формула (I): R, = Н, о = 2, R2 = N-пирролвдино, R 3 = R4 = Н, (элюент хлороформ 95% / метанол 5%) R5 = NH" Эмпирическая формула C32H35N7O4, НгО Точка плавления 134°С Очистка хроматографией на силикагеле 30 29 44221 6 (элюент хлороформ 80% / метанол 20%) Пример 78 N -/2-/1 -(2,6-дихлорбензил)индолЭмпирическая формула C29H36N8O4 0,5 НгО 3-ил/этил/аденозина Точка плавления 126°С Формула (IV): ^ = Н, п = 1, R2 = 2,6-дихлорфенил, R 3 = R* = Н, Пример 73 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(3,4дихлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9Очистка перекристаллизацией из этанола ил/ Точка плавления 192°С Спирты примеров 76, 77, 78 могут быть Формула (I)" R, = Н, n = I, R2 - 3,4-дихлорфееил, R3 = R* - Н, окислены до кислот взаимодействием с окислительным агентом, таким как триоксид К.5 — — - f^fj хрома, в ацетоне в присутствии серной кислоты или перманганат калия в воде в присутствии Очистка хроматографией на силикагеле аммиака Они будут последовательно (элюент хлороформ 95% / метанол 5%) образовывать соответствующий хлорангидрид Эмпирическая формула C30H29CI2N7O4, 0,8 кислоты после взаимодействия с тионилхлоридом Н2О и затем производные рибофурануронамида того Точка плавления 141°С же типа, что и по примерам 61, 62, 73 или 75 Пример 74 р-О-Рибофурануронамидо-Ыпутем взаимодействия с соответствующими циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(пирид-3аминами илметил)индол-3-ил/-этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/ Формула (I). Rj = Н, п = 1, R 2 = нирид-3-ил, R3 = R4 = Н, R-: — -NH ИЗ 2Очистка перекристаллизацией метоксиэтанола Эмпирическая формула C29H30N8O4, 0,5СНзО СН2СН2ОН Точка плавления 239°С Пример 75 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1 -деокси-1 -/6-//2-/1 -(нафт-1 илметил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/ Формула (I): Ri = Н, а = 1, R2 = нафт-1-ил, R3 = R4 = Н, = R3 = — N H /] , Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 95% / метанол 5%) с получением перекристаллизацией из изопропанола Эмпирическая формула C34H33N7O4 Точка плавления 168°С Пример 76 1\16-/2-/1-(4-хлорбензил)индол-3ил/этил/аденозин Формула (IV): R3 = Н, п = 1, R2 = 4-хлорфенил, R3 = R* - Н, Rj2 = CHjOH, R13 = R14 = Н. 4,5г 1-(4-хлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индол гидрохлорид, полученный по примеру 29 или 30, помещают в 100мл этанола Добавляют 2,1 г триэтиламина и затем 2г 6-хлораденозина Все кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов Охлаждают Полученный остаток отфильтровывают и промывают этанолом и затем эфиром Перекристаллизация из этанола дает 2,5г N6/2-/1-(4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/аденозина Точка плавления 181°С Соединения примеров 77 и 78 были получены согласно примеру 76 Пример 77 N6-/2-/1 -бензилиндол-3ил/этил/аденозин Формула (IV): Rj = Н, п = 1, R 2 = фенил, R 3 = R4 = Н, Соединения примеров 79-100 были получены согласно примеру 61 Пример 79 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(пирид-2илметил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/ Формула (I): Ri = Н, п = I, R; = пирнд-2-ил, R3 = R 4 = Н, Rs= NH Очистка на трех последовательных колонках (элюент хлороформ 90% / метанол 10%, хлороформ 80% / изопропиламин 20% и метиленхлорид 90% / метанол 10%, соответственно) Эмпирическая формула C29H30N8O4 Точка плавления 122°С Пример 80 р-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2/1-(4-хлоробензил,)-5-хлориндол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-І\І-циклопропил-1-деокси Формула (І): Ri = 5-С1, п - 1, R2 = 4-хлорфенил, R 3 = R4 = Н> Rs= ——NH Очистка кристаллизацией на изопропанол / эфирной смеси Эмпирическая формула C30H29CI2N7O4 Точка плавления 154°С Пример 81 p-D-Рибофурануронамидо-і -/6-//2/1-(2,5-диметилбензил)-5-хлориндол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-І\І-циклопропил-1-деокси Формула (І)" Ri = 5-С1, п = і, R2 = 2,5-диметилфенил, Rj = R4 = Н, Перекристаллизация из этанола с обработкой животным углем Эмпирическая формула C32H34CIN7O4, 1,1 Н2О Точка плавления 139°С Пример 82 р-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2/1-(4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Нпурин-9-ил/-1-деокси-М-(2-метоксиэтил) Формула (I): Ri ~ Н, n = I, R2 - 4-хлорфенил, R3 = R4 = Н, Ri2 = СН2ОН, R13 — R14 = Н, Очистка перекристаллизацией из этанола Точка плавления 158°С Очищен обработкой горячим этанолом Эмпирическая формула C30H32CIN7O5 Точка плавления 193°С 31 44221 Пример 83 р-О-Рибофурануронамидо-ІЧциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-аллилиндол-3ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/ Формула (Ї): Н, п = 1, R2 = -НС=СН2, Rs = R* = Н, 32 Точка плавления 134°С Пример 89 р-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2/1-циклопентил-2-метил-индол-3-ил/этил/амино/9Н-пурин-9-ил/-М-циклопропил-1-деокси Формула (1): R s = 2-СН3, п = 0, R 2 = циклопентал, R 3 = R4 = Н, R, = Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) Эмпирическая формула C26H29N7O4, ЭНгО Точка плавления 117°С Пример 84 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1 -деокеи-1 -/6-//2-/1 -(проп-2инил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/ Формула (I): Rj = Н, п = 1, R2 = -С и СН, R3 = R4 = Н, Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) Эмпирическая формула C29H35N7O4 Точка плавления 140°С Пример 90 р-О-Рибофурануронамидо-Nциклопропил-1 -деокси-1 -/6-//2-/1-(2-N, Nдиметиламинобензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Нпурин-9-ил/ Формула (I) R] = Н, п = 1, Ri = 2-Н,К-Диметшіаминофенил, R 3 = R 4 - H, Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) Эмпирическая формула C26H27N7O4, НгО Точка плавления 123°С Пример 85 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-Л-(2,5диметилбензил)-5-метилиндол-3-ил/этил/амино/9Н-пурин-9-ил/ Формула (I)- Ri - 5-СНз, п = 1, R2 - 2,5-дамегалфенил, R3 = R* = Н, Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) Эмпирическая формула C33H37N7O4, 0,8 НгО Точка плавления 129°С Пример 86 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5диметилбензил)-5-метокси-индол-3ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/ Формула (I), Ri = S-OCH3, и = 1, R2 = 2 5-димегаяфенил, R; = R} = Н, R5= ш Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) Эмпирическая формула C33H37N7O5, 0,1 НгО Точка плавления 182°С Пример 87 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5диметилбензил)-2-метилиндол-3-ил/этил/амино/9Н-пурин-9-ил/ Формула (I)- R' Очистка хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ 90% / метанол 10%) Эмпирическая формула C33H37N7O4, 0,7 Ь^О Точка плавления 144°С Пример 88 р-О-Рибофурануронамидо-Ыциклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(4метоксибензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин9-ил/ Формула (I) Ri = Н, п = 1, R 2 = 4~ОСН3-фжт, R 3 - R4 = Н, Rs = NH