Спосіб отримання стерильного, непірогенного розчину антрациклінового глікозиду для ін’єкцій

Изобретение относится к способу получения стабильного готового к использованию раствора, который может вводиться внутривенной инъекцией и содержит противоопухолевый антрациклиновый гликозид, например доксорубицин. В соответствии с изобретением предлагается стерильный, непирогенный раствор антрациклинового гликозида, растворенную в физиологически приемлемом растворителе, и который, следовательно, не должен получаться разбавлением лиофилизата и имеет pH 2,5 - 6,5. Раствор по изобретению предпочтительно получают в герметизированных контейнерах. Антрациклиновый гликозид предпочтительно выбирают из группы, включающей доксорубицин, 4'эпидоксорубицина (т.е. эпирубицин), 4'-дезоксидоксорубицин (т.е. азорубицин), 4'-дезокси-4'-йододоксорубицин, даунорубицин и 4-деметоксидаунорубицин (т.е. идарубицин). Особенно предпочтительным антрациклиновым гликозидом является доксорубицин. Любая физиологически приемлемая соль антрациклинового гликозида может быть использована для получения раствора по данному изобретению. Примерами подходящих солей могут быть, например, соли с минеральными неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная и т.п., и соли с некоторыми органическими кислотами, такими как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, глутаминовая, бензойная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота и т.п. Соль, образованная с хлористоводородной кислотой, является особенно предпочтительной солью, особенно если антрациклиновый гликозид представляет собой доксорубицин. Можно использовать любой растворитель, который физиологически приемлем и способен растворять соль антрациклинового гликозида. Раствор по данному изобретению может также содержать один или больше дополнительных компонент, такой как ко-солюбилизирующий агент (который может быть таким же, как растворитель), регулирующий тоничность агент и консервант. Примеры растворителей, ко-солюбилизирующих агентов, агентов регулирующих тоничность и консервантов, которые могут быть использованы для получения растворов антрациклинового гликозида по данному изобретению, описываются ниже. Подходящие растворители и ко-солюбилизирующие агенты могут быть например следующими: вода; физиологический солевой раствор; алифатические амиды, например N,B-диметилацетамид, N-окси-2этиллактамид и т.п.; спирты, например этанол, бензиловый спирт и т.п.; гликоли и полиспирты, например пропиленгликоль, глицерин и т.п.; сложные эфиры полиспиртов, например диацетин, триацетин и т.п.; полигликоли и простые полиэфиры, например полиэтиленгликоль 400, простые метиловые эфиры пропиленгликоля и т.п.; диоксоланы, например изопропилиденглицерин и т.п.; диметилизосорбит; пирролидоновые производные, например 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, поливинилпирролидон (только ко-солюбилизирующий агент) и т.п.; полиоксиэтиленированные жирные спирты, например BrifR и т.п.; сложные эфиры полиоксиэтиленированных жирных кислот, например ChemophorR, Myrj R и т.п.; полисорбаты, например Tweens R, полиоксиэтиленовые производные полипропиленгликолей, например PluronicsR. Особенно предпочтительным ко-солюбилизирующим агентом является поливинилпирролидон. Подходящие регулирующие тоничность агенты могут представлять собой, например, физиологически приемлемые неорганические хлориды, например хлорид натрия, декстрозу, лактозу, маннит и т.п. Пригодные для физиологического введения консерванты могут представлять собой, например, сложные эфиры пара-оксибензойной кислоты (например, метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый эфиры или их смеси), хлоркрезол и т.п. Вышеупомянутые растворители и ко-солюбилизирующие агенты, агенты, регулирующие тоничность и консерванты могут использоваться либо индивидуально, либо в виде смеси двух и более компонентов. Примерами предпочтительных растворителей являются вода, этанол, полиэтиленгликоль и диметилацетамид, а также смеси этих растворителей, взятых в различных соотношениях. Особенно предпочтительным растворителем является вода. Для доведения pH в интервале от 2,5 до приблизительно 5,0 при желании может быть добавлена физиологически приемлемая кислота. Кислота может представлять собой физиологически приемлемую кислоту, например неорганическую минеральную кислоту, такую как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная кислоты и т.п.; либо органическую кислоту, такую как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, глутаминовая, бензойная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота и т.п., а также кислотный физиологически приемлемый буферный раствор, например хлоридный буфер, ацетатный буфер, фосфатный буфер и т.п. Для получения pH в интервале приблизительно 5 - 5,5 как правило нет необходимости прибавлять кислоту, а при необходимости может потребоваться прибавление лишь физиологически приемлемого буферного раствора, например одного из указанных выше. Для получения pH в интервале приблизительно 5,5 - 6,5 необходимо прибавлять физиологически приемлемый подщелачивающий агент, такой как гидроокись натрия, моно-, ди- или триэтаноламин и т.п., либо, предпочтительно, буферный раствор, такой как фосфатный буфер. Трис-буфер и т.п. Предпочтительный интервал pH готового к использованию раствора по данному изобретению равен 2,5 - 5,5, в частности приблизительно 3 - 5,2, причем особенно предпочтительными значениями pH являются pH приблизительно 3 и 5. В растворах по данному изобретению концентрация антрациклинового гликозида может варьироваться в широких пределах, предпочтительно в интервале 0,1 - 100мг/мл, особенно 0,1 - 50мг/мл, наиболее предпочтительно 1 - 20мг/мл. Предпочтительные интервалы концентрации могут слабо различаться для различных антрациклиновых гликозидов. Так например, предпочтительные концентрации для доксорубицина лежат в интервале приблизительно 2 - 50мг/мл, предпочтительно 2 - 20мг/мл, а особенно подходящие значения равны 2мг/мл и 5мг/мл. Аналогичные концентрации предпочтительны также для 4'-эпи-доксорубицина-4'-дезоксидоксорубицина и 4'-дезокси-4'-йододоксорубицина. Предпочтительные интервалы концентрации для даунорубицина и 4деметоксидаунорубицина равны 0,1 - 50мг/мл, предпочтительно 1 - 20мг/мл, а особенно подходящими являются концентрации 1мг/мл и 5мг/мл. Подходящей упаковкой для раствора антрациклинового гликозида могут быть любые известные контейнеры, предназначенные для парэнтерального использования, такие как пластиковые и стеклянные контейнеры, готовые к использованию шприцы и т.п. Предпочтительным контейнером является герметизированный стеклянный контейнер, например, пузырек или ампула. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом изобретения предлагается стерильный, непирогенный раствор доксорубицина, состоящий в основном из физиологически приемлемой соли доксорубицина, растворенной в физиологически приемлемом растворителе, который не получен из лиофилизата, и имеет pH 2,5 - 6,5. В указанном предпочтительном варианте изобретения физиологически приемлемая соль доксорубицина может представлять собой, например, соль минеральной неорганической кислоты, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная кислоты и т.п., или соли органической кислоты, такой как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, глутаминовая, бензойная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота и т.п. Особенно предпочтительной солью является хлористоводородная соль. В указанном растворе, представляющем собой предпочтительный вариант данного изобретения, подходящие растворители, ко-солюбилизирующие агенты, агенты, регулирующие тоничность и консерванты, могут быть такими же, как описано в данном описании. Особенно предпочтительным растворителем является вода. Кроме того, при необходимости можно добавить одну из вышеперечисленных физиологически приемлемых кислот для доведения pH приблизительно до 2,5 - 5 или один из указанных выше подщелачивающих агентов для доведения pH приблизительно до 5,5 - 6,5. Если желательно довести pH вышеуказанного предпочтительного раствора до значения от 2,5 до приблизительно 5, то особенно предпочтительной кислотой является хлористоводородная кислота. Предпочтительные значения pH вышеуказанных предпочтительных растворов по данному изобретению лежат в интервале 2,5 - 5,5, в частности в интервале приблизительно 3 - 5,2, а особенно предпочтительны значения pH, равные 3 и 5. Хотя концентрация доксорубицина в вышеуказанном предпочтительном варианте может варьироваться в широких пределах 0,1 - 100мг/мл, однако предпочтительные концентрации лежат в интервале 2 - 50мг/мл, наиболее предпочтительно 2 - 20мг/мл; примерами особенно предпочтительных концентраций доксорубицина являются 2мг/мл и 5мг/мл. В изобретении предлагается также способ получения стерильного, непирогенного раствора антрациклинового гликозида с pH = 2,5 - 6,5, включающий растворение физиологически приемлемой соли антрациклинового гликозида, не имеющей формы лиофилизата, в физиологически приемлемом растворителе; необязательное добавление физиологически приемлемых кислот или буферов для доведения pH до значения, лежащего в указанном желательном интервале; и пропускание результирующего раствора через стерилизующий фильтр. Перед пропусканием раствора через стерилизующий фильтр к раствору может быть прибавлен один или больше дополнительных компонент, такой как ко-солюбилизирующий агент, агент, регулирующий тоничность и консервант, например относящийся к описанному выше типу. В растворах по изобретению можно получать композиции, имеющие очень высокую концентрацию антрациклинового гликозидного активного соединения, даже до 50мг/мл и выше. Это является значительным преимуществом по сравнению с имеющимися в настоящее время препаратами, где высокие концентрации антрациклинового гликозида могут быть получены лишь с значительными трудностями, обусловленными трудностью солюбилизации при разведении, которое проводится в основном с помощью солевого раствора. Присутствие в лиофилизованном порошке фармацевтического инертного носителя, например лактозы, и то, что его содержание, как правило, превышает содержание активного соединения и равно до 5 частей носителя на 1 часть активного соединения, оказывает отрицательное влияние на растворимость, в результате чего могут возникать затруднения при растворении лиофилизованного препарата, особенно при получении концентраций антрациклинового гликозида, превышающих 2мг/мл. Растворы по изобретению отличаются хорошей стабильностью. Было установлено, что растворы, полученные с различными растворителями, имеющие различные pH и концентрации, стабильны в течение значительного времени при температурах, используемых для хранения фармацевтических препаратов. Это иллюстрируется в представленных примерах. Благодаря хорошо известной противоопухолевой активности антрациклиновых гликозидных активных лекарственных соединений фармацевтические композиции по данному изобретению пригодны для лечения опухолей как у людей, так и у животных. Примерами опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению, являются саркомы, включая остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей, карциномы, например карционома молочной железы, карцинома легких, карцинома мочевого пузыря, карцинома щитовидной железы, карцинома простаты и яичниковая карцинома, лимфомы, включая годкинсовссую и негодкинсовскую лимфомы, нейробластомы, меланомы, миеломы, опухоль Вилмса и лейкемии, включая лимфобластическую острую лейкемию и острую миелобластическую лейкемию. Примерами конкретных опухолей, которые могут быть подвергнуты обработке, являются вирус саркомы Молони, асциты саркомы 180, твердая саркома 180, большая трансплантируемая лейкемия, лейкемия L 1210 и лимфоцитарная лейкемия P 388. Таким образом, в изобретении предлагается также способ ингибирования роста опухоли, в частности одной из перечисленных выше опухолей, включающий в себя введение пациенту, страдающему указанным опухолевым заболеванием, инъекционного раствора по данному изобретению, содержащего активное лекарственное соединение в количестве, достаточном для ингибирования роста указанной опухоли. Инъекционные растворы по изобретению вводятся быстрой внутривенной инъекцией или инфузией в соответствии с различными возможными графиками ввода доз. Подходящим графиком дозирования для доксорубицина может быть, например, введение 60 - 75мг активного лекарственного соединения на м 2 поверхности тела, одной быстрой инфузией, повторяемой через 21 день; по другой схеме каждые 28 дней в течение 3 дней внутривенно вводится доза 30мг/м 2 в день. Подходящим графиком дозирования для 4'эпидоксорубицина и 4'-дезоксидоксорубицина может являться, например, введение 75 - 90мг/м 2 в виде единичной инфузии, повторяемой через 21 день и аналогичное дозирование может применяться для 4'-дезокси-4'йододоксорубицина. Идарубицин, т.е. 4-диметоксидаунорубицин может вводиться, например, внутривенно при единичной дозе 13 - 15мг/м 2 каждый 21 день при лечении твердых опухолей, а при лечении лейкемий предпочтительное дозирование включает в себя, например, для даунорубицина. Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение. В примерах контроль стабильности готовых к употреблению растворов проводят с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) при следующи х экспериментальных условиях. Жидкостный хроматограф: Varlan, модель 5010. Спектрофотометрический детектор Knaner, модель 8700. Интегрирующий самописец: Varlan, модель C 401. Клапан ввода образца: Rheodyne, модель 7125, снабженный петлей для ввода образца объемом 10мкл. Хроматографическая колонка: Waters M-Bondafak C 18 (длина 300мм, внутренний диаметр 3,9мм, средний размер частиц 10мкм). Температура колонки: комнатная (около 22±2°C). Подвижная фаза: вода: ацетонитрил (69 : 31 по объему), доведена до pH = 2 фосфорной кислотой, отфильтрована (стеклянный фильтр, пористость 1мкм и меньше) и деаэрирована. Скорость потока подвижной фазы: 1,5мл/мин. Аналитическая длина волны: 254±1нм. Чувствительность интегрирующего самописца: 512. Скорость диаграммной бумаги: 1см/мин. При этих условиях пик антрациклинового гликозида наблюдается при времени удерживания около 6мин. Полученные результаты представлены в примерах в виде таблиц. Экстраполяцию аналитических данных для определения времени, при котором можно ожидать 90% первоначального определения (значение t90) проводят по зависимости Аррениуса. Пример 1. На 80 Состав: На 1 пузырек пузырьков Доксорубицин HCl 0,8г 10мг Вода для инъекций, доведение до 0,4л 5мл Моногидрохлорид доксорубицина (0,8г) растворяют в 90% количестве воды для инъекций, деаэрированной барботированием азота. pH раствора не изменяют. Затем добавляют остальное количество воды для инъекций, из которой удален воздух, и доводят раствор до его конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5мл распределяют по бесцветным стеклянным пузырькам типа 1, имеющим объем 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона, те флоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при температурах 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 12 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления для определения пригодности, представлены в табл.1. Сходные данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5мг/мл, либо 4'-эпидоксорубицин, 4'-дезоксидоксорубицин, 4'дезокси-4'-йододоксорубицин, даунорубицин или 4-деметоксидаунорубицин в форме гидрохлоридных солей в концентрации 2мг/мл и 5мг/мл. Пример 2. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 0,8г 10мг Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до pH = 3 pH = 3 Количество воды, нужное для доведения до 0,4л 5мл Доксорубицин HCl (0,8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, деаэрированной барботированием азота. pH раствора доводят до 3, по каплям прибавляя хлористоводородную кислоту. За тем добавляют добавочное количество деаэрированной воды для инъекций и доводят раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5мл переносят в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при температурах 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C в течение 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 12 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.2. Схожие данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5мг/мл, либо хлористоводородные соли 4'-эпидоксорубцина, 4'дезоксидоксорубицина, 4'-дезокси-4'-йододоксорубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации 2мг/мл или 5мг/мл. Пример 3. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 8,0г 100мг Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до pH = 3 pH = 3 Количество воды для инъекций, нужное для доведения до 0,4л 5мл Доксорубицин HCl (8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха барботированием азота. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя pH раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной от воздуха воды для инъекций и доводят раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5мл переносят в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль на стабильность) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 12 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.3. Схожие данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих хлористоводородную соль 4'-эпидоксорубицина или 4'-дезоксидоксорубицина в той же концентрации 20мг/ мл. Пример 4. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 0,8г 10мг Поливинилпирролидон 20,0г 250мг Количество воды для инъекций, нужное для доведения до 0,4л 5мл Доксорубицин HCl (0,8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций и дегазируют от воздуха пропусканием азота, pH раствора не доводят. Прибавляют поливинилпирролидон и растворяют его при перемешивании и пропускании азота. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной воды для инъекций и доводят раствор до его конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5мл переносят в бесцветные стеклянные пузырьки емкостью 5 - 7мл. Пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилте флона тефлоном к пузырьку и уплотняют алюминиевыми колпачками. Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 40°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 8 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.4. Схожие данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5мг/мл, либо гидрохлорид 4'-эпидоксорубицина, 4'дезоксидоксорубицина, 4'-дезокси-4'-йододоксирубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2мг/мл так и 5мг/мл. Пример 5. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 0,8г 10,0мг N,Nдиметилацетамид 0,06л 0,75мл Пропиленгликоль 0,048л 0,60мл Этанол 0,012л 0,15мл Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для pH = 3 pH = 3 доведения до Количество воды для инъекций, нужное для 0,400л 5,00мл доведения объема до Доксорубицин HCl (0,8г) растворяют в 90% количества вода для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют затем N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль и этанол. После этого по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя pH раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной воды для инъекций и доводят раствор до его конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22мкм под давлением азота. Раствор распределяют объемами по 5мл в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми пробками из хлорбутилте флона к пузырьку и уплотняют алюминиевыми колпачками. Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 8 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные для определения эффективности с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД), представлены в табл.5. Такие же данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5мг/мл, либо гидрохлориды 4'-эпидоксорубицина, 4'дезоксидоксорубицина, 4'-дезокси-4'-йододоксорубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина при концентрации как 2мг/мл, так и 5мг/мл. Пример 6. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 0,8г 10мг Поливинилпирролидон 20,0г 250,0мг Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до pH = 3 pH = 3 Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до 0,4л 5,0мг Доксорубицин HCl (0,8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют и растворяют поливинилпирролидон. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя pH раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной воды для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5мл распределяют в бесцветные Стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при температурах 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 8 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.6. Такие же данные по стабильности могут быть получены для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5мг/мл, либо гидрохлорида 4'-эпидоксорубицина, 4'дезоксидоксорубицина, 4'-дезокси-4'-йододоксорубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2мг/мл, так и 5мг/мл. Пример 7. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 8,0г 100,0мг N,Nдиметилацетамид 0,12л 1,5мл Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до pH = 3 pH = 3 Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до 0,4л 5,0мг Доксорубицин HCl (8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют N,N-диметилацетамид. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя pH раствора до 3. Прибавляют дополнительное количество дегазированной воды для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую 0,22мкм мембрану под давлением азота. Раствор объемами по 5мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми пробками из хлорбутилтефлона, те флоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 45°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 8 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.7. Аналогичные результаты по стабильности могут быть получены для аналогичных растворов, содержащих хлористоводородную соль 4'-эпидоксорубицина или 4'-дезоксидоксорубицина в такой же концентрации, равной 20мг/мл. Пример 8. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 0,8г 10,0мг Этанол 0,12л 1,5мл Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для pH = 3 pH = 3 доведения до Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до 0,4л 5,0мг Доксорубицин HCl (0,8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют этанол. Затем по каплям прибавляют 0,1N хлористоводородную кислоту и доводят pH раствора до 3. В конце прибавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций, доводят раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую 0,22мкм мембрану под давлением азота. Раствор объемами по 5мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутилте флоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 12 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.8. Схожие данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5мг/мл, либо гидрохлорид 4'-эпидоксорубицина, 4'-дезоксидоксорубицина, 4'дезокси-4'-йододоксорубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2мг/мл, так и 5мг/мл. Пример 9. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 8,0г 100,0мг N,Nдиметилацетамид 0,06л 0,75мл Пропиленгликоль 0,048л 0,6мл Этанол 0,012л 0,15мл Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для pH = 3 pH = 3 доведения до Количество воды для инъекций, нужное для доведения 0,4л 5,0мг объема до Доксорубицин HCl (8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. Затем при перемешивании и пропускании азота прибавляют N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль и этанол. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя pH раствора до 3. После этого прибавляют дополнительное количество дегазированной от воздуха воды для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую 0,22мкм мембрану под давлением азота. Раствор объемами по 5мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутилте флоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 8 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.9. Сходные данные по стабильности могут быть получены для аналогичных растворов гидрохлорида 4'эпидоксорубицина или 4'-дезоксидоксорубицина при той же концентрации 20мг/мл. Пример 10. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 8,0г 100,0мг Поливинилпирролидон 20,0г 250мг Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до pH = 3 pH = 3 Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до 0,4л 5,0мл Доксорубицин HCl (8г) растворяют в 90% количества воды для инъекции, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют и растворяют поливинилпирролидон. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту и доводят pH раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной от воздуха воды для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую 0,22мкм мембрану под давлением азота. Раствор объемами по 5мл распределяют по бесцветным стеклянным пузырькам типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутилте флоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 8 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.10. Сходные данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих гидрохлорид 4'эпидоксорубицина или 4'-дезоксидоксорубицина при такой же концентрации 20мг/мл. Пример 11. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 0,8г 10,0мг N,Nдиметилацетамид 0,12л 1,5мл Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для pH = 3 pH = 3 доведения до Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до 0,4л 5,0мл Доксорубицин HCl (0,8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют N,N-диметилацетамид. Затем по каплям прибавляют 0,1N хлористоводородную кислоту, доводя pH раствора до 3. В конце прибавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7 мл. Затем пузырьки закрывают хлорбутилте флоновыми резиновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 8 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.11. Сходные данные по стабильности могут быть получены для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5мг/мл, либо гидрохлорид 4'-эпидоксорубицина, 4'дезоксидоксорубицина, 4'-эпидезокси-4'-йододоксорубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2мг/мл, так и 5мг/мл. Пример 12. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 0,8г 10,0мг Пропиленгликоль 0,12л 1,5мл Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до pH = 3 pH = 3 Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до 0,4л 5,0мл Доксорубицин HCl (0,8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют пропиленгликоль. Затем по каплям прибавляют 0,1N хлористоводородную кислоту, доводя pH раствора до 3. В конце прибавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую 0,22мкм мембрану под давлением азота. Раствор по 5мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутилте флоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 4 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью хроматографии высокого давления для определения эффективности, представлены в табл.12. Сходные данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5мг/мл, либо гидрохлорид 4'-эпидоксорубицина, 4'дезоксидоксидоксорубицина, 4'-дезокси-4'-йододоксорубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2мг/мл, так и 5мг/мл. Пример 13. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 0,8г 10,0мг Полиэтиленгликоль 400 0,12л 1,5мл Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до pH = 3 pH = 3 Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до 0,4л 5,0мл Доксорубицин HCl (0,8г) растворяют в 90% раствора дегазированной от воздуха пропусканием азота для инъекции. При перемешивании и пропускании азота прибавляют полиэтиленгликоль 400. Затем по каплям прибавляют 0,1N хлористоводородную кислоту, доводя pH раствора до 3. В конце прибавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую 0,22мкм мембрану под давлением азота. Раствор по 5мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутилте флоновыми пробками тефлоном к пузырьку и уплотняют алюминиевыми колпачками. Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 55, 45 и 35°C (экспресс-контроль стабильности) и при 4°C до 3 недель (55°C), 4 недель (45 и 35°C) и 4 недель (4°C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.13. Сходные данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5мг/мл, либо гидрохлорид 4'-эпидоксорубицина, 4'дезоксидоксорубицина, 4'-дезокси-4'-йододоксорубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2мг/мл, так и 5мг/мл. Пример 14. На 80 На 1 Состав: пузырьков пузырек Доксорубицин HCl 0,8г 10мг Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для pH = 3 pH = 3 доведения до Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до 0,4л 5мл Доксорубицин HCl (0,8г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропускания азота. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя pH раствора до 3. Затем прибавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4л). Раствор фильтруют через микропористую 0,22мкм мембрану под давлением азота. Раствор по 5мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5 - 7мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутилте флоновыми пробками, тефлоном к пузырьку и уплотняют алюминиевыми колпачками. Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 4 и 8°C до 6 месяцев. Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл.14. В тех же условиях сходные данные по стабильности могут быть получены также для других растворов, указанных в предыдущи х примерах.