Мікроелементно-вітамінна композиція, яка має антистресорну активність та здатність до підвищення резистентності організму
Номер патенту: 31464
Опубліковано: 15.05.2002
Автори: Мохорт Микола Антонович, Кирей Зоя Миколаєвна, Киричок Лора Михайлівна, Конахович Наталія Филимонівна, Штейнгарт Марк Володимирович, Гончаров Микола Іванович, Бакал Лариса Вікторівна, Даневич Олександр Ілліч, Бородіна Лариса Олександрівна, Григор'єва Ганна Савівна, Стефанов Олександр Вікторович, КОЖАКІНА Інга Петрівна, Скакун Нонна Миколаївна
Формула / Реферат
Мікроелементно-вітамінна композиція, яка має антистресорну активність та здатність до підвищення резистентності організму, що містить тіаміну хлорид, рибофлавін, нікотинамід, кальцію пантотенат, піридоксину гідрохлорид і іони заліза(III), цинку (II), марганцю (II), міді (II) та кобальту (II) в присутності відомих допоміжних речовин, яка відрізняється тим, що вона додатково містить іон хрому (ІІІ) і N-2,3-диметилфенілантранілат іон у вигляді його комплексів з іонами введених металів при наступному співвідношенні компонентів, мас. ч.:
Тіаміну хлорид
1,5-2,5
Рибофлавін
0,8-1,2
Нікотинамід
6,0-9,0
Кальцію пантотенат
6,0-9,0
Піридоксину гідрохлорид
0,8-1,2
Іон заліза(ІІІ)
0,50-0,65
Іон цинку (ІІ)
0,30-0,68
Іон марганцю (ІІ)
0,06-0,16
Іон міді (ІІ)
0,07-0,15
Іон кобальту (ІІ)
0,007-0,014
Іон хрому(ІІІ)
0,006-0,012
N-2,3-диметилфенілантранілат іон
11,80-16,50.
Текст
Мікроелементно-вітамінна композиція, яка має антистресорну активність та здатність до C2 2 (19) 1 3 31464 4 при стресах різної етнології. Ці агенти дозволяють Фармакологічна активність прототипу - Компчасткову компенсацію мінерально-вітамінної недолівіта забезпечується включенням до його складу статності, але мало відповідають регуляції тонких надзвичайно широкого числа інгредієнтів: 12-и механізмів наслідку стресу, коли реакція організма вітамінів, 2-х солей магнію й кальцію, 5-й солей впливає вже як патогенний фактор. мікроелементів. В такому складі відбувається дубНедоліки відомих мікроелементно-вітамінних лювання деяких діючих елементів: магнію - в фоагентів, поруч із інколи невиправдано розширеним сфаті й основному карбонаті; кобальту - у складі компонентним складом (що підвищує складність їх вітаміну В12 та сульфата. Останній факт відобраодержання), пов'язані, в першу чергу, із невідповіжає неоптимальну біодоступність мікроелементів у дною фармакологічною якістю внаслідок традиційвигляді простих солей. Цей недолік поширюється ного введення мікроелементів у вигляді тривіальй на інші метали, наслідком чого є завищений них простих солей або оксидів. Тим самим, склад вміст їх Іонів у складі прототипу, а також пов'язана відомих композицій не враховує характерні для з нефективним метаболізмом мікроелементів поостанніх сполук негативні фізико-хімічні та фізіолотреба в підвищеному вмісті вітамінів. гічні прояви (ліпофобність та низька проникливість Відзначений розширений склад та високий кікрізь мембрани, прооксидантні прояви, висока токлькісний вміст інгредієнтів Комплівіту здатні обусичність, нераціональна біодоступність - до 20% мовити також відносне зниження його нешкідливовід введеної кількості та ін.) сті з точки зору вимог до сучасних антистресорних За прототип цього винаходу обрано мікроелезасобів. Перш за все, це пов'язане з невідповіднісментно-полівітамінний засіб «Комплівіт», склад тю складу прототипу принципу мінімізації вмісту якого відповідає наступному співвідношенню комзаліза в зв'язку із відомою кардіотоксичністю надпонентів (мас.ч.): лишку заліза, а саме - накопиченням заліза в м'яРетинола ацетат 1,135 - 1,476 зових волокнах міокарда, детермінованим стресом Кальцію пантотенат 5,0 - 6,5 (т.з. гістохімічна реакція Перлса). Досить високий Кислота аскорбінова 50 - 55 вміст заліза в Комплівіті обмежує його відповідКислота ліпоєва 2,0 - 2,4 ність фізіологічним наслідкам стресу, коли априоКислота фолієва 0,1 - 0,12 рно необхідне тривале вживання лікарського агенНікотинамід 7,5 - 8,25 та створює додатковий «залізообумовлений» Піридоксину гідрохлорид 5,0 - 5,5 серцевий дискомфорт. Ці фактори обмежують Рібофлавін мононуклеотид 1,27 - 1,40 контингент споживачів препарату. Рутин 25,0 - 27,5 Відзначені недоліки знижують ефективність Тіаміну хлорид 1,0 - 1,3 композиції препарату за прототипом, маючи на α-токоферолу ацетат 10 - 11 увазі рівень його активності як фармакологічного, Цианокобаламін 0,0125 - 0,0163 в першу чергу - антистресорного, агента та ареал Іон заліза(II) (за рахунок зайого лікувально-профілактичної застосовності. ліза сірчанокислого семиво5,0 - 5,5 Задачею винаходу є підвищення рівня антидного) (24,89 - 27,40) стресорної активності та здатності до підвищення Іон цинку (II) (за рахунок цирезистентності організму мікроелементнонку сірчанокислого семивод2,0 - 2,2 вітамшним засобом. який виявляє ці ефекти та (8,795 - 9,676) ного) має високу нешкідливість. Іон марганцю (II) (за рахунок Реалізація цієї задачі досягається запропономарганцю сірчанокислого 2,5 - 2,75 ваною композицією, яка містить 5 вітамінів - В1, В2, п'ятиводного) (10,96 - 12,06) В3, B5, В6, а також Іони металів мікроелементів Іон міді (II) (за рахунок міді 0,75 - 0,825 (Fe(III), Zn(II), Mn(II), Cu(II), Co(II), Cr(III)) і N-2,3сірчанокислої п'ятиводної) (2,946 - 3,241) діметилфенілантрУнілової кислоти у вигляді комІон кобальту(II) (за рахунок плексів останньої із введеними металами. Вклюкобальту сірчанокислого се0,1 - 0,11 чення мікроеле-ментної компоненти композиції в (0,477 - 0,5247) миводного) комплекси з N-2,3-діметилфенілантраніловою кисКальцію фосфат 217,0 - 238,7 лотою (субстанція препарату «мефенамінова кисМагній фосфорнокислий лота», далі HL), є фактором, що може забезпечити двозаміщений 117,6 - 129,4 вирішення задачі винаходу. Магнію карбонат основний 72,2 - 79,42 В літературі не відомі засоби на основі компоКомплівіт зареєстрований як лікарський засіб зиції вітамінів, Іонів мікроелементів і N-2,3(ТФС 42 1673-86), який має здатність до компендіметилфенілантранілової кислоти. Відповідно, сації мінерально-вітамінної недостатності та піднемає відомостей про фармакологічні властивості вищення резистентності організму, і обраний протаких композицій та їх можливі переваги в плані тотипом заявляємого об'єкту як найбільш близький антистресорно-прорезистентних ефектів. його аналог за сумою ознак, а саме: Для коректної оцінки рівня фармакологічної суттєвою близькістю природи Іонноактивності заявляемо'!" композиції відповідно сумікроелементної компоненти (заліза, цинку, марчасному рівню в цій галузі як аналог (об'єкт порівганцю, міді); няння), поруч з прототипом, використаний лікарсьблизькістю якісного складу за певними вітакий засіб «Юнікап-М» - усталений об'єкт мінними інгредієнтами (кальцію пантотенат, нікофармацевтичного ринку (Pharmacia & Upjohn, тинамід, піридоксину гідрохлорид, рібофлавін, тіаСША) - комбінований препарат, який містить наміну и хлорид); ступні кількості вітамінів, макро- й мікроелементів специфікою фармакологічної активності. (мас.ч.): 5 31464 6 ретинола ацетат 1,5 Приклад 7. Прототип у фарфоровій ступці рекальцію пантотенат 5 тельно перемішують точні наважки вітамінів: С кислота аскорбінова 50 (кислота аскорбінова) - 50,0г, В1 (тіаміну хлорид) нікотинамід 20 0,4г, В6 (піридоксину гідрохлорид) - 2,0г, Ρ (рутин) піридоксину гідрохлорид 0,5 25,0г та 46,8г фосфата кальцію. Одержану суміш рібофлавін зволожують водним розчином, який містить 2,5% 2,5 метилцелюлози (МЦ) і 5% полівініл піролідону тіаміну хлорид 2,5 (ПВП), гранулюють на сітці з діаметром отворів 1 ціанокобаламш 0,002 2мм та висушують в сушильній шафі при 40 - 50°С залізо (у формі фумарата) 10 до остаточної вологості 1(±0,5)%. кальцій (у формі карбоната) 3,5 У фарфоровій ступці ретельно перемішують магній (у формі оксиду) 6 точні наважки вітамінів: В5 (кальцію пантотенат) марганець (у формі сульфата) 1 2,0г, Вс (кислота фолієва) - 0,04г, В2 (рібофлавін мідь (у формі сульфата) 1 мононуклеотид) - 0,50г, а також ліпоєвої кислоти йод (у формі калію йодиду) 0,15 0,8г та 40,0г фосфата кальцію. Одержану суміш Далі наводимо конкретні приклади створення зволожують тим же водним розчином, 2,5% МЦ і композиції, що пропонується, та композиції5% ПВП, до якого попередньо внесено 4,0г вітаміпрототипу. ну Е (α-токоферолу ацетат) у вигляді 98% розчину Приклад 1. Заявляємий об'єкт. В кристалізатор в олії (4,08г розчину). Вологу суміш гранулюють на вміщують точну наважку 16,5г N-2,3сітці з діаметром отворів 1 - 2мм та висушують в діметилфенілантранілової кислоти (0,067г-екв сушильній шафі при 40 - 50°С до остаточної воломефенаміно-вої кислоти фармакопейної), додають гості 1(±0,5)%. 90 мл водного розчину гідроксиду натрію, який Сірчанокислі солі металів: заліза (семиводномістить 2,61г 98% NaOH (0,064г-екв) і перемішують го), цинку (семиводного), марганцю (п'ятиводного), до практично повного розчинення кислоти HL (в міді (п'ягиводного), кобальту (семиводного) сушать розчині може бути слабка опалесценція). До одерв сушильній шафі при 90°С протягом 30хв та пожаного розчину одномоментно додають суміш дрібнюють. Точні наважки цих сірчанокислих со0,5Μ водних розчинів хлоридів металів: 20,7мл 3+ лей металів: заліза - 9,956г; цинку -3,518г; марганFеСl3(на 0,1 NHCl) (або 0,58г Fе );20,9мл ZnCl2(Ha цю -4,384г; міді -1,178г; кобальту - 0,191г 0,02 NНСl) (або 0,68г Zn2+); 5,8мл МnСl2 (або 0,16г 2+ 2+ змішуюють з точною наважкою 47,04г двозаміщеМn ); 4,7мл СuСl2 (або 0,15г Сu ); 0,47мл СоСl2 2+ 3+ ного фосфата магнію та зволожують водним роз(або 0,014г Со )та 0,47мл СrСl3 (або 0,012г Сr ). чином, який містить 10% ПВП та 50% лимонної Суміш переміщують протягом 20(±5)хв, після чого кислоти. Вологу суміш гранулюють на сітці з діадодають 25г крохмалю картопляного, знову переметром отворів 1 - 2мм та висушують в сушильній мішують до гомогенного стану. Одержану масу шафі при 70°С протягом 20 - 30хв. висушують при кімнатній температурі або в суОдержані три грануляти об'єднують, додають шильній шафі при 80(±10)С° до остаточної волого0,454г вітаміну А (ретинол ацетат), 0,005г вітаміну сті 5(±2)% і гранулюють просіюванням на сітці з В12 тритурацією 1 : 100, крохмаль, тальк та пресудіаметром отворів 1мм. ють відомим методом таблетки середньої маси В просіяну суміш безпосередньо вносять точні 0,57г. Таблетки покрівають оболонкою відомим кількості вітамінів: В1 (тіаміну хлорид) - 2,0г; В2 методом, наносячи при покритті 28,88г магнію (рібофлавін) -1,0г; В3 (нікотинамід) - 8,03г; B5 карбоната основного. (кальцію пантотенат) - 8,0; В6 (піридоксину гідроОтримують 400 таблеток засобу Комплівіт хлорид) -1,0г, а також допоміжні речовини: крохпрототипу. маль картопляний - 29,5г; кальцій стеарат - 8,0г; Для створення заявляемої композиції та пролактоза (цукор молочний) -1,0г; полівінілпірролідон тотипу використані фармакопейні вітаміни, мефе- 0,2г; тальк - 2,0г. намінова кислота та допоміжні речовини, солі меІнгредієнти перемішують протягом 10(+2)хв та талів марки «ч.д.а». просіюють крізь сито з діаметром отворів 1 - 2мм. Заявляема композиція, в цілому, не розчиняПриклад 2. Заявляємий об'єкт. Цільовий проється ні у воді, ні в органічних розчинниках. Окремі дукт - композицію, одержану згідно із описом за ж інгредієнти композиції мають різну природу розприкладом №1, відомим способом поміщають в чинності: вітаміни екстрагуються водою, а метали стандартні тверді желатинові капсули по у вигляді комплексів з кислотою HL - органічними 250мг/капсула (отримують 380 капсул). Відхилення розчинниками. Тому якісну та кількісну ідентифіказа масою окремих капсул не перевищує ± 10%. цію продукта, який одержано за прикладами № 1В прикладах 3 - 6 заявляєму композицію оде6, проведено на підставі фізико-хімічних характержували, додержуючись методів та прийомів відристик як самої композиції та продуктів її «мокрого повідно прикладу № 1, однак змінюючи співвідноозолення», так й її водного та органічного екстракшення інгредієнтів. Зміни відображено в таблиці 1. тів, а також твердого залишку після екстрагування. Цільовий продукт, який одержано за способом, Для ідентифікації продукт попередньо розтищо пропонується, є гранульованим порошком свірали у ступці (вміст капсул за прикладом № 2 петло-сірого з фіолетовим відтінком кольору (з точред цим вивільняли з оболонок). Вітаміни визнаковими жовтими вкрапленнями) в розсипу або в чали у профільтрованому водному екстракті з твердих желатинових капсулах (приклад № 2). точної наважки розтертої композиції методом ріВихід продукту складає 98% (втрати тільки механідинної хроматографії. Реєстрували час удержання чні); та площини відповідних піків на хроматограммах 7 31464 8 використовуючи як стандарти порівняння розчини його комплексів з введеними металами в присутточних концентрацій індивідуальних фармакопейності відомих допоміжних речовин при масовому них вітамінів В1, В2, В3, B5, В6. Як рухому фазу вивмісті компонентів, яке вказано в таблиці 2. користовували суміш {(розчин літія хлорнокислого Деякі фізико-хімічні характеристики продукта, + розчин гептилсульфонату натрію) + метанол}, який одержано при вихідних співвідношеннях ком9 : 1. понентів, що відрізняються від таких у прикладах 1 Визначення вмісту Іонів металів проведене - 4, зазнають певних змін. Конкретно, для приклаатомно-адсорбційним методом після «мокрого да №6 характерна присутність слідів металів у озолення» цільового продукту, його водних і діокводному екстракті з цільового продукта та у тверсанових екстрактів та твердого залишку після ексдому залишку після екстрагування з одночасним трагування. Атомізація здійснювалась при темпевикривленням спектральніх характеристик (уширення смуги 565нм в спектрі відбиття та сигналів в ратурі 2100 - 2500°С, а довжини хвиль спектрі ЕПР, зменшення короткохвильового зсуву детектування складали (нм): 243,3; 307,6; 279,5; vcоo в ІЧ спектрі), а для прикладу №5 - присутність 324,7; 240,7 та 357,9 для залізу, цинку, марганцю, слідів вільної кислоти HL. Такі зміни дозволяють міді, кобальту і хрому, відповідно. Для ідентифікавважати, що вихід масових співвідношень інгредіції стану мікроелементів у вигляді комплексів з єнтів за межі параметрів, зазначених прикладами кислотою HL залучено незалежні спектральні ме№1 - 4, призводить до існування в кінцевому протоди. Якісний і кількісний аналіз вмісту аніону Nдукті домішок гідроксосполук металів з «неоктаед2,3-діметилфенілантранілової кислоти проведено ричною» будовою координаційної сфери або неУФ-спектроскопічним методом за характеристичзв'язаної в комплекс кислоти HL. Вміщення ним поглинанням екстракта цільового продукту у цільового продукту, одержаного у вигляді грануляхлороформі при 282нм у порівнянні із стандартним ту в розсипу, до желатинових капсул (порівн. прирозчином фармакопейної кислоти. Визначення клади №1 та №2) не викликає будь-яких змін його Іонів металів проведено на AAC Perkin-Elmer 3110, фізико-хімічних властивостей. електронні спектри реєстрували на приладі SpeВідповідно до задачі винаходу, оцінка ефектиcord-Uv-VIS, спектри ЕПР - на приладі Varian-MX, вності заявляємоЇ мікроелементно-вітамінної комІЧ спектри - на приладі UR-20 (в -таблетках КВг). позиції проведена на підставі визначення її антиВстановлено (таблиця 2) повний кількісний стресорної активності та здатності підвищувати перехід усіх введених компонентів до цільового резистентність організму при різних типах подразпродукту при достовірному збереженні їх масового нювачів в порівнянні з прототипом - полівітамінноспіввідношення відносно вихідного (крім води, що мікроелементним засобом «Комплівіт», а також видаляється при висушуванні, та механічних аналогом - засобом «Юнікап». Визначали вплив втрат). Зберігається нативність вихідних вітамінів. введення цих продуктів на макро-характеристики Всі введені метали та аніон N-2,3стану організму, показники лейкоцитарної формудіметилфенілантранілової кислоти кількісно перели периферічної крові та кістково-мозкового кроходять до екстракту в хлороформі (не детектуютьвотворення, а також на вміст заліза як фактор гісся у водній витяжці та твердому залишку) без змін то-морфологічної картини міокарду при стресах вихідного масового співвідношення і ступеню окивнаслідок нервово-м'язового подразнення та слення та ідентифікуються у формі їх комплексів впливу їонізуючого опромінення. незалежними методами. Про існування в продукті Конкретно, активність заявляемого об'єкту, таких комплексів свідчать: прототипу та аналога оцінена за наступними покастабільний інтенсивний коричнево-червоний зниками, які різнобічне характеризують їх властиколір його екстракту в хлороформі; вості: положення смуг у ІЧ спектрах композиції (vcooas динаміка тривалості плавання після нервово= 1615см-1; vcoos = 1390см-1) та електронних спекм'язового стреса; трах (інтенсивна смуга при 565нм з плечем при фактори «якості життя» в умовах пост660 - 680нм - спектри відбиття композиції; 465нм радіаційного стресового синдрому; спектри поглинання діоксанового екстракту), харадинаміка вмісту лейкоцитів, нейтрофілів та еоктерне для індивідуальних комплексів металів з Nзинофілів в периферічній крові при нервово2,3-діметилфенілантраніловою кислотою та близьм'язовому та радіаційному стресі; ке, в цілому, для комплексів d-металів в кисневому кількість мієлокаріоцитів, лімфоїдних та еритоточенні октаедричного типу ; роїдних клітин в кістковому мозку при радіаційному спектри ЕПР заявляемого продукту й його діостресі; ксанового екстракта з g-факторами сигналів, харадинаміка вмісту заліза в тканині серця при нектерними для парамагнітних октаедричних комрвово-м'язовому стресі. плексів Fe(III), Mn(II), Cu(II), Со(ІІ) та Сr(ІІІ) Нервово-м'язовий стрес відтворювали в моде(суперпозиція g-факторів 4,0; 2,0; 2,2; 2,6) з киселі 12-годинного голодування з одночасною імобіліньвміщуючими лігандами , в тому числі - для індизацією в останні З години експерименту (фізичною відуальних комплексів металів з N-2,3фіксацією, що виключала можливість рухатись). діметилфенілантраніловою кислотою. Радіаційний стрес створювали однократним рентТаким чином, заявляємий об'єкт є композицією генівським опроміненням тварин в апараті РУМ-37 обраних вітамінів (B1 - тіаміну хлорид, В2 - рібофпри стандартних технічних умовах. Доза, яка була лавін, В3 - нікотинамід, B5 - кальцію пантотенат, В6 поглинена, складала 6Гр для м'яких тканин. -піридоксину гідрохлорид), а також Іонів металів В усіх експериментах піддослідними тваринаFе(Ш), Ζn(Π), Μn(Π), Сu(П), Со(П), Сr(Ш) та аніону ми були білі щури обох статей масою 180 - 220г. В N-2,3-діметилфенілантранілової кислоти у вигляді 9 31464 10 кожній дослідній групі (контроль - інтакт; тварини, середньолетальних доз. Токсичний ефект врахояких піддавали стресу; стресовані тварини, яким вували протягом 5 діб. вводили, відповідно, цільовий продукт за запропоДля заявляемої композиції, прототипу й ананованим способом, цільовий продукт за способомлога при всіх досліджених дозах не виявлено лепрототипом та аналог-Юнікап) було по 11 - 21 тватальних наслідків, що обумовило неможливість рині. оцінки середньосмертельної дози ЛД50. Навіть у Досліджені об'єкти вводили перорально в домаксимальних використаних дозах заявляема зах 22,5мг/кг (заявляема κοιν.-позиція), 32мг/кг композиція та Юнікап не викликали будь-яких сим(прототип) та 25мг/кг (аналог) в крохмальному птомів отруєння. Для прототипу - Комплівіта макклейстері: тваринам з нервово-м'язовим стресом симальна доза викликала слабкі аномалії поведінперед голодуванням та перед фіксацією, тваринам кових реакцій тварин, що свідчить про його з радіаційним стресом - протягом 7 діб перед відносно меншу гостру нешкідливість. опроміненням і потім раз на добу протягом 30 днів В межах вивчення хронічної токсичності заяв(або 7-й в експериментах з кістковім мозком) споляємої композиції не встановлено її негативного стереження. Контрольні стресовані тварини (контвпливу на реєстровані в динаміці показники функроль) одержували в ті ж терміни тільки крохмальціонального стану органів та систем організму піднийклейстер. дослідних тварин (білі щури та собаки - пероральРезистентність до навантаження оцінювали за но, щоденно протягом 3 місяців в дозах 22 та тривалістю плавання після стресу, яку враховува130мг/кг): змін природного статусу маси тіла, фунли з моменту вміщення тварини у воду (кип'ячену з кцій печінки та нирок, складу периферічної крові, а температурою 28 - 30°С) до повного її знесилення також тератогенної, ембріотоксичної, місцевоподіз зануренням на дно. Для стандартизації перед разнюючої й алергізуючої дії. Патоморфологічниплаванням до проксимальної частини хвосту твами дослідженнями за результатами хронічного рини прикріплювали вантаж (10% від маси тіла). експеримента не виявлено змін внутрішніх органів Всі тварини підлягали систематичному клінічтварин. ному спостереженню: протягом 1-ї доби після нерТаким чином, заявляема композиція, для якої вово-м'язового стреса, протягом 30 діб - з моменту за даними гострого та хронічного експерименту опромінення при радіаційному стресі. Вплив довстановлено високу нешкідливість, згідно прийнясліджених засобів на резистентність організму при тої класифікації, відноситься до групи практично опроміненні оцінювали за критеріями: 30-добова нетоксичних речовин. Це є вагомим підгрунтям виживаємість, середня гармонійна тривалість житрозгляду переваг її специфічної фармакологічної тя, частота розвитку характерних пост-променевих активності відповідно до задачі винаходу. ознак (геморагічні явища, загальний задовільний В таблицях 3 - 8 наведено порівняльні дані з стан). Контрольовані характеристики крові визнаактивності заявляемої композиції, протипа та аначали стандартними методами через 3, 9 й 12 голога, яка виражена в здатності до нормалізації дин (нервово-м'язовий стрес) та на 7,14 й 30 добу стрес- та резистентно-компетентніх параметрів (опроміненення) після впливу подразнювача. При стану тварин. визначенні показників кістково-мозкового кровоПісля нервово-м'язового стреса працездаттворення тварин декапітували на 7-му добу після ність тварин різко падає (таблиця 3). Лікувальноопромінення та відмивали кістковий мозок із стегпрофілактичне введення всіх досліджених засобів нової кістки фізіологічним розчином. підвищує опірність організму стресованих тварин При гісто-морфологічних дослідженнях серце до навантаження. При цьому переваги здатності фіксували в 10% нейтральному формаліні й вигозаявляємої композиції підвищувати резистентність товляли заморожені зрізи, які фарбували за Перлє чітко вираженими. Це виявляється у (1,8 - 2,2) сом. Для визначення вмісту заліза в міокарді твакратному підвищенні працездатності, порівняно із рин декапітували в підгрупах через 15хв, 30хв та контролем, яка одночасно в (1,4 - 1,5) рази пере24 години після зняття імобілізації, здійснювали вищує таку для прототипа та аналога. через аорту перфузію серця фізіологічним розчиЕфективність заявляемої композиції в підвином до повного знебарвлення промивних вод та щенні резистентності організму особливо виражевитримували 10хв в фізіологічному розчині. Після на в макро-показниках активності в умовах радіацього серця сушили на повітрі протягом 24 годин, ційного стресу (таблиця 4). Пост-променевий потім у сушильній шафі при 105°С до втрати маси синдром характеризується суттєвим погіршенням 75 (± 2)% і зважували. Далі проводили кислотний факторів загального стану (рухомості, апетиту, гідроліз гомогенату тканини серця в соляній кислостану шерстного покриву, зниження маси тіла, виті (1:1) й фільтрували гідролізат крізь паперовий никнення геморрагії та ін.) аж до вираженої загифільтр, попередньо демінералізований в 1% НС1. белі. Стосовно цих факторів для заявляемого об'Визначення катіону заліза в одержаних розчинах єкту характерно: проведено відносно холостої проби атомнопідвищення виживаємості тварин в 2,1, 2,3 й адсорбційним методом на ААС Perkin-Elmer 3110 3,6 рази в порівнянні із прототипом, аналогом та при довжині хвилі 248,3нм. стрес-контролем, відповідно; Оцінювали також фармакологічну нешкідлипідвищення середньої гармонійної тривалості вість заявляемої композиції, прототипу й аналога життя в 1,3 рази в порівнянні із прототипом та за показником гострої токсичності. Препарати ввоаналогом, в 1,4 рази - із стрес-контролем; дили перорально тваринам двох видів (білі миші зниження геморагічних проявів в 1,5, 1,6 й 2,5 та щури) в крохмальному клейстері в дозах 1580 рази в порівнянні із прототипом, аналогом та 6300мг/кг, відповідно до методики встановлення стрес-контролем, відповідно; 11 31464 12 підвищення загального задовільного стану пичення заліза: в терміни 0 - 6годин після стресу тварин в 1,4 рази в порівнянні із прототипом та при забарвленні за Перлсом видно лише поодиноаналогом, в 1,8 - із стрес-контролем. кі дрібні сині зернята, а на 24годину позитивна Ці дані підтверджують переваги заявляемої реакція на залізо в міокарді відсутня зовсім. композиції у здатності підвищувати резистентність При цьому введення прототипу-Комплівіту та організму, як стосовно суттєвого зниження летааналога-Юнікапу практично не запобігає накопильності, так і стосовно значного покращення «якоченню заліза в міокарді, як показника стрессті життя» тварин, які вижили. реакції: в усі терміни спостереження в міокарді Із врахуванням специфічності пост-стресових залишаються дрібні сині гранули, а для аналога аномалій гемопоезу принципово важливі порівнянавіть зберігається дифузний характер реакції. льні дані впливу досліджених засобів на стан кліОписаній морфологічній картині відповідають тинних клонів периферічної крові та кісткового мой переваги впливу цільового продукту на кількісзку (таблиці 5 - 7). ний вміст заліза в тканині серця (таблиця 8 ). Вплив нервово-м'язового та радіаційного чинЗаявляема композиція обумовляює стійкий заників викликає виражене викривлення лейкоцитахист серцевого фону заліза при нормалізуючій рної формули периферічної крові та мієлограми, його динаміці протягом всього періоду спостерехарактерне для наслідків стреса . В периферічній ження. В тих же обставинах введення продукту за крові виникають нейтрофільоз, лімфопенія та еопрототипом (приклад 7) та аналога-Юнікапу зализинопенія. В кістковому мозку спостерігаються шає вміст заліза в міокарді суттєво підвищеним явища інгібіції проліферації та зміни диференціації відносно норми в усі терміни спостереження. На клітинних клонів, які обумовлюють вражаюче па24годину після стресу цей показник для заявляєдіння вмісту мієлокаріоцитів, а також зменшення мої композиції достовірно нормалізується, а для клітин еритрону та лімфоцитів. прототипу та аналога - в 1,3 та 1,8 рази перевищує Лікувально-профілактичне введення всіх донорму і навіть стрес-контроль. Така активність, сліджених засобів у всі терміни спостереження нехарактерна для прототипу і аналога, може роззнижує вираженість стресорних проявів. При цьоглядатись як ефект винаходу, що непрогнозувавму антистресорна активність заявляемо! композися. ції: За сумою всіх функціональних показників заза усуванням стресового нейтрофільоза в пеявляема композиція має суттєві переваги перед риферічній крові в 1,3 - 1,8 рази та 1,9 - 3,8 рази прототипом - засобом «Комплівіт» і препаратом вище, ніж у прототипа і аналога, відповідно, при «Юнікап-М» як аналогом. При цьому високий рінервово-м'язовому стресі та в 1,2 і в 1,2 - 1,5 рази вень активності заявляемого об'єкту забезпечу- при радіаційному стресі; ється відносно звуженим діапазоном та зменшеза усуванням стресової лімфопенії в перифеним вмістом інгредієнтів, ніж в прототипі. річній крові в 1,1 - 1,3 рази та 1,2 - 1,4 рази вище, Максимальний антистресорний ефект та здатність ніж у протототипа і аналога, відповідно, при нердо підвищення резистентності організму досягавово-м'язовому стресі та в 1,1 - 1,6 та в 1,2 - 1,5 ється заявляемою композицією за прикладами № рази - при радіаційному стресі; 1 - 4, тобто при наступному співвідношенні композа усуванням стресової еозинопенії в перифенентів (мас. ч.): рійній крові в 1,1 - 1,3 рази та 1,2 - 1,6 рази вище, Тіаміну хлорид 1,5 - 2,5 Рибофлавін 0,8 - 1,2 ніж у протототипа й аналога, відповідно, при нервово-м'язовому стресі та в 1,3 - 1,8 та в 2,3 - 2,5 Нікотинамід 6,0 - 9,0 Кальцію пантотенат 6,0 - 9,0 рази - при радіаційному стресі; Піридоксину гідрохлорид 0,8 - 1,2 за попередженням стресового падіння вмісту Іон заліза(Ш) 0,50 - 0,65 мієлокаріоцитів в кістковому мозку в 1,8 - 2,0 рази Іон цинку (П) 0,30 - 0,68 та 2,0 - 2,2 рази вище, ніж у протототипа й аналога, відповідно; Іон марганцю (П) 0,06 - 0,16 Іон міді (П) 0,07 - 0,15 за попередженням стресового зменшення долі Іон кобальту (П) 0,007 - 0,014 клітин еритрону в мієлограмі кісткового мозку в 1,2 - 1,4 раэи вище, ніж у протототипу і аналога; Іон хрому(Ш) 0,006 - 0,012 N-2,3-діметилфенілантранілат за попередженням стресової лімфопенії в міє11,80 - 16,50 іон лограмі кісткового мозку в 1,4 - 1,6 рази вище, ніж у протототипу і аналога. За межами вказаних співвідношень цільова Одержано принципові дані, які доводять позифармакологічна активність композиції дещо знитивну антистресову кардіо-компетентність заявжується (приклад 5) або зберігається на рівні, вже ляемої композиції, у порівнінні із об'єктами порівдосягнутому при відносно меншому вмісті компоняння. нентів (приклад 6). На рівень ефекту композиції не Внаслідок стресу в м'язових волокнах спостевпливає обрана для її застосування лікарська форігається реакція на залізо за Перлсом у вигляді рма: гранульований порошок (приклади 1, 3 та 4) виразних зерен синього кольору, яка повністю відабо капсула (приклад 2). сутня у інтактніх нестресованих тварин. Ця реакція Таким чином, внаслідок створення мікроелеє результатом накопичення ионного заліза, має ментно-вітамінної композиції, яка заявляється, відчутно динамічний характер й на 3 - 6годину досягається більш високий антистресорний ефект спостереження набуває дифузного характеру. та можливість суттєвого підвищення резистентноВведення заявляємої композиції обумовлює сті організму, ніж у відомих лікарських препаратів, практичне нівелювання гістохімічних проявів наков т.ч. у прототипа - засобу «Комплівіт» та аналога 13 31464 14 «Юнікап-М», при забезпеченні високої нешкідлизиції принципам лікувально-профілактичного завості заявляемого об'єкту. Сполучення високої стосування з метою попередження наслідків специфічної активності та нешкідливості достестресів та підвищення резистентності організму менно обумовлює відповідність заявляємої комполюдини. Приклади створення композиції, яка заявляється Таблиця 1 Компонент Fe Zn Μη Сu Со Сr 1 2* 3 Об'єм взятого розчину хлориду металу (0,5М), мл: 20,7 20,7 20,9 20,9 5,8 5,8 4,7 4,7 0,47 0,47 0,47 0,47 Маса (г) взятих: - кислоти HL -NaOH** № приклада 4 5 6 17,9 13,8 3,6 3,1 0,34 0,40 23,2 9,2 2,2 2,2 0,24 0,24 17,1 8,6 6,5 1,6 0,53 0,20 24,0 21,5 1,8 5,3 0,17 0,55 16,5 2,61 16,5 2,61 11,9 1,96 12,6 2,0 12,0 1,76 16,9 2,65 2,0 1,0 8,0 8,0 1,0 2,0 1,0 8,0 8,0 1,0 1,5 0,8 6,0 9,0 0,8 2,5 1,2 9,0 6,0 1,2 2,8 1,5 9,5 5,5 1,4 1,3 0,7 5,5 9,5 0,7 Маса (г) взятих вітамінів: B1 В2 ВЗ В5 В6 Примітки: *) Приклад №2 є композицією, створеною за прикладом №1, яку розфасовано в капсули. **) Об'єм водного розчину NaOH однаковий для всіх прикладів і складає 90мл. ***) Якісний та кількісний склад допоміжних речовин однаковий для всіх прикладів і аналогічний вказаному в описі прикладу №1. Визначений вміст компонентів в композиції, яка заявляється (мас.ч.) Таблиця 2 Компонент Іони металів: Fe(III) (± 0,02) Ζη(Π) (± 0,02) Мп(П) (± 0,02) Си(П) (± 0,005) Со(П) (± 0,003) Сг(Ш) (± 0,003) Іон кислоти: L (± 0,05) Вітаміни: В1 (± 0,1) В2 (± 0,1) В3 (± 0,2) В5 (± 0,2) В6 (± 0,1) № приклада 4 1 2* 3 0,58 0,68 0,16 0,15 0,014 0,012 0,58 0,68 0,16 0,15 0,014 0,012 0,50 0,45 0,10 0,10 0,010 0,010 16,46 16,45 2,0 1,0 8,0 7,8 1,0 2,0 1,0 7,9 8,0 0,9 Примітки: *) Приклад №2 є композицією, створеною за прикладом №1, яку розфасовано в капсули. 5 6 0,65 0,30 0,06 0,07 0,007 0,006 0,48 0,28 0,18 0,05 0,016 0,005 0,67 0,70 0,15 0,17 0,005 0,014 11,76 12,55 11,90 16,80 1,6 0,9 6,2 8,8 0,8 2,4 1,2 9,1 5,9 1,3 2,9 1,4 9,6 5,5 1,5 1,3 0,6 5,6 9,3 0,6 **) Якісний та кількісний склад допоміжних речовин однаковий для всіх прикладів і аналогічний вказаному в описі прикладу №1. 15 31464 16 Порівняльна оцінка активності заявляємої композиції, прототипу й аналога за впливом на працездатність в стреса Таблиця 3 Тривалість плавання: Об'єкт за прикладом № сек (± 15) % до такту 214 214 215 212 182 214 43 43 43 42 37 43 265 147 30 261 180 895 Аналог-Юнікап Стрес-контроль Інтакт % до стрес-контролю 386 386 387 382 327 386 Композиція, яка заявляється: 1 2 3 4 5 6 Прототип за прикладом 1 145 100 497 29 20 100 Порівняльна оцінка активності заявляємої композиції, прототипу й аналога за впливом на резистентність організму в умовах радіаційного стреса Таблиця 4 Показники резистентності: Об'єкт за прикладом № Композиція, яка заявляється: 1 2 3 4 5 6 Прототип за прикладом 7: Середня гармонійна тривалість життя, діб Аналог-Юнікап Контроль-стрес На 30 добу після стресу, %: 23,6 23,6 23,5 23,6 23,5 20,0 66 66 65 66 66 53 геморагічні прояви 25 25 25 24 27 27 19,0 31 38 65 19,0 16,7 29 18 40 63 65 50 Виживаємість загальн. задовільний стан 90 92 93 90 89 80 Порівняльна оцінка активності заявляемої композиції, прототипу й аналога за впливом на динаміку показників лейкоцитарної формули периферійної крові в умовах нервово-м'язового стресу Таблиця 5 Вміст в крові (% до норми) на годину після стресу: нейтрофіли(± 20) лімфоцити(± 10) еозинофіли(± 20) 3 12 3 12 3 12 Об'єкт за прикладом № Композиція, яка заявляється: 1 150 2 140 3 140 4 140 5 180 100 100 100 100 105 95 95 95 100 90 90 90 95 90 90 90 90 90 90 90 8Θ 80 95 85 75 17 31464 18 Продовження табл. 5 6 Прототип за прикладом: 7 Аналог-Юнікап Контроль-стрес Норма-інтакт 200 110 90 80 90 80 200 280 300 180 380 450 90 90 90 80 65 50 80 80 80 70 60 40 100 100 100 Порівняльна оцінка активності заявляємої композиції, прототипу й аналога за впливом на динаміку показників лейкоцитарної формули периферійної крові в умовах радіаційного стресу Таблиця 6 Об'єкт за прикладом Композиція, яка заявляється: 1 2 3 4 5 6 Прототип за прикладом: 7 Аналог-Юнікап Контроль-стрес Норма-інтакт Вміст в крові (%) на добу після стресу: нейтрофіли(± 2,5) лімфоцити(± 2,5) еозинофіли(± 0,2) 7 30 7 30 7 30 51,2 51,0 50,050,6 56,3 52,4 39,2 40,0 37,6 38,8 40,0 39,8 34,9 35,0 35,2 35,5 29,8 31,7 44,9 45,1 45,6 44,7 43,5 39,8 0,8 0,8 0,9 0,8 0,6 0,7 2,5 2,5 2,7 2,5 2,3 2,4 62,0 76,7 89,0 42,2 48,4 48,5 22,2 17,0 13,1 44,0 39,1 33,0 0,5 0,4 0,2 2,0 1,1 0,4 36,3 48,0 3,0 Порівняльна оцінка антистресорної активності заявляємо! композиції, прототипу й аналога за впливом на показники кісткового мозку при стресі Таблиця 7 Об'єкт за прикладом № Композиція, яка заявляється 1 2 3 4 5 6 Прототип за прикладом 7 Аналог–Юнікап Стрес–контроль Норма–інтакт Вміст в кістковому мозку (на 7 добу після стресу): мієлокаріоцити, 10/л клітини еритрону, % (± 2,5) лімфоцити, % (± 2,5) 259 ± 45 269 ± 75 247 ± 40 250 ± 60 240 ± 45 250 ± 55 17,2 18,0 17,2 17,9 17,0 17,0 24,5 22,0 20,9 20,0 16,7 18,8 131 ± 45 117 ± 75 22 + 3 299 ± 75 12,9 14,8 8,2 22,2 14,4 15,9 8,7 18,2 Порівняльна оцінка антистресорної активності заявляемої композиції, прототипу й аналога за впливом на динаміку вміста заліза в тканині серця при стресі Таблиця 8 Fe в міокарді, мкг/г (± 2,2) на час після стресу: Об'єкт за прикладом № 15хв Композиція, яка заявляється 1 2 3 30хв 24год 45,5 45,5 43,3 44,7 45,0 44,0 46,0 47,6 46,6 19 31464 20 Продовження табл. 8 Fe в міокарді, мкг/г (± 2,2) на час після стресу: Об'єкт за прикладом № 4 5 6 15хв 44,0 43,6 43,5 30хв 43,8 44,6 44,7 24год 45,2 44,5 44,7 49,9 57,2 58,8 52,3 73,0 65,8 42,0 55,6 77,1 74,5 Прототип за прикладом 7 Аналог-Юнікап Стрес-контроль Норма-інтакт ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул. Сім’ї Хохлових, 15, м. Київ, 04119, Україна (044) 456 – 20 – 90 ТОВ “Міжнародний науковий комітет” вул. Артема, 77, м. Київ, 04050, Україна (044) 216 – 32 – 71
ДивитисяДодаткова інформація
Автори англійськоюHryhorieva Hanna Savivna, Kokhanovych Natalia Fylymonivna, Mokhort Mykola Antonovych, Stefanov Oleksandr Viktorovych, Honcharov Mykola Ivanovych, Skakun Nona Mykolaivna, Danevych Oleksandr Illich, Kozhakina Inha Petrivna, Bakal Larysa Viktorivna
Автори російськоюГригорьева Анна Саввовна, Конахович Наталия Филимоновна, Мохорт Николай Антонович, Стефанов Александр Викторович, Гончаров Николай Иванович, Скакун Нонна Николаевна, Даневич Олександр Ильич, Кожакина Инга Петровна, Бакал Лариса Викторовна
МПК / Мітки
МПК: A61K 33/32, A61K 33/34, A61K 33/00, A61K 31/525, A61K 31/51, A61K 33/26, A61K 33/30, A61K 31/00
Мітки: має, антистресорну, організму, композиція, здатність, активність, яка, резистентності, мікроелементно-вітамінна, підвищення
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/10-31464-mikroelementno-vitaminna-kompoziciya-yaka-maeh-antistresornu-aktivnist-ta-zdatnist-do-pidvishhennya-rezistentnosti-organizmu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Мікроелементно-вітамінна композиція, яка має антистресорну активність та здатність до підвищення резистентності організму</a>
Попередній патент: Спосіб обробки циліндричних оболонок точінням
Наступний патент: Чіп-картка
Випадковий патент: Обладнання для перегонки бінарної суміші