Спосіб одержання похідних оксіаміноебурнану або їх солей або оптично активних ізомерів

Союз Советски» Социалистических „Республик (И) К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22)3аявлено 300580 СССР (23) Приоритет (32)31.05.79 (31) RI-71J Го с уд а рст ВЕННЫЙ комитет (21)2927202/23-04 (33) ВНР по делам изобретений Опубликовано 07.05.82. и открытий (51) М. Кл, С 07 D 46 І/00// А 61 К 31/475 Бюллетень № 17 (53) УДК 547.94. .07(088.8) Дата опубликования описания 07.05.82 (72) Авторы изобретения Иностранцы Чдба Сантаи. Лайош Сабо, Дъёрдь Кала>ш, Янош Шапи, Лайош Даичи, Тибор Кене и Мария Газдаг (ВНР) . Иностранное предприятие . I »Рихтер Гедеон Всдьесети Дьяр РТ" ' ) fBHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИАМИНОЭЬУРНАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ, і И з о б р е т е н и е ОТНОСИТСЯ К СИНтеЗу НОІЇІ.ІХ ПрО изводных оксиаминоэбурнана общей формулы I Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Цель достшается способом получения оксиаминоэбурнана обшей формулы (1), заключа5 ющимся в том, что соединение гексагидроиидолохинолиэина общей формулы II 2 т в • 1 •" О Н (И) 10 2 где R и R — алкильная ipynru с 1-4 атомами углерода или их солей, или их оптически активных изомеров, -обладающих ценными фармакологическими свойствами — сосудорасширяющим действием на сосуды конечностей. 15 Производные оксиамияоэбурнана общей формулы ї в литературе не описаны. Использование известного способа нитрозирования алифатических соединений с помощью 20 нитрита щелочного металла в кислой среде позволяет получать новые производные оксиаминоэбурнана формулы (1). обладающих фармакологической активностью [1]. где R2 имеет вышеуказанные значения; X — кислотный остаток, подверіают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы 111 1 лы VI ноос (VI) где R1 и R2 имеют указанные значения, подверіают взаимодействию с нитритом щелочною металла в ук с усно кислой среде и целевые продукты выделяют, причем при желании в ходе процесса из соединений формулы (IVe) и (IV • выделяют основания, соединения формул (Va), (Vb) (VII и целевые"про дукты выделяют в пиле солей и/или их на оптические изомеры 40 или их солеи или оптически активных изомеров, 1 2 где R и R имеют указанные значения, соединение гексагидроиндолохинолизина общей 2 формулы (II), где R имеет указанные значения, а X — кислотный остаток* подвергают взаимодействию с диэфиром метилен мал оно1 вой кислоты общей формулы fill), где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученные гекигидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул (IVa) и/или (IVb), где R1 и R2 имеют указанные значения, каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфи ры общих формул (V9) и/или ( V B ) , где R1 и R2 имеют указанные .значения, подвергают щелочной обработке с помощью неорганическог о основания в среде этанола и воды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде солей или в виде оптически активных изомеров, причем при желании в ходе процесса из полученных соединений формул (IVa) и (IVb) выделяют основания, соединения общих формул (Va) и (Vb) выделяют в виде солей и/или разделяют на оптические антиподы известными приемами П р и м е р 1 (±)-1а-Этил-1(Н2\ 2'-диэтоксикарбонил-этил) 1,2,3,4,6,7 12,12Ь а-октагидро-индоло (23-а) хинолизин и (±)-1а-этил-10-(2', 2\ 4', 4'-тетраэтоксикарбонил-бутил)1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин Суспензию из 10,00 г (28,4 ммоль) 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин- S-иум-перхлората в 60 мл дихлорме50 тана и 3,6 мл (2,60 г; 2^,7 ммоль) триэтиламина при перемешивании смешивают с раствором 8,0 мл (8,4 г; 48,8 ммоль) диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты в 10 мл дихлормегана Реакционную емгеь остав55 ляют стоять при комнатной температуре в течение 2 дней Растворитель отгоняют в вакууме и оставшееся после испарения окрашенное в оранже 5 9271 16 6 вый цвет масло растирают с 30 мл эфира и после отюнки растворяют в 30 мл дихлорметрижды - с 30 мл петролейною эфира. тана. Раствор встряхивают с 20 мл 5%-иою Таким образом, получают в виде масла водного раствора карбоната натрия, оріаничессмесь из 1-ЭТИЛ-1- (2',2*-диэтоксикарбонил-этил)кую фазу отделяют, высушивают над твердым - 1,2,3,4,6,7-і ексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хи5 сульфатом маїния и затем испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этилового нолизин-5-иум-перхлората и 1-этил-1,2 (2\2\ спирта, раствор подкисляют этанольным рас4',4'-тетраэтоксикарбонил-бутил )-1,2,3,4,6,7-1 ектвором соляной кислоты до рН 5, и затем сагидро-І2Н-индоло (2,3-а) хшюлизин-5-иум)осаждают гидрохлорид добавлением 10 мл -перхлората, которую без очистки можно применять в последующих стадиях реакции. to эфира. Продукт отфильтровывают, промывают 1 эфиром и затем высушивают. ИК (в КВЧ), с м " : 3260 (индол-NH); 1735, 1715 (СО); 1615; 1520 (C-N). Получают 4 г (±)-1 а-этил-1 /3- (2',2*-диэток18 г маслянистой смеси растворяют в смесикарбонил- этил (1,2,3,4.6,7,12,12Ь а-октаї идроси, состоящей из 200 мл этанола и 50 мл -индоло (2.3-а) -хинолизин-гидрохлорида, что rf дихлорметана и гидрируют в присутствии 8 г 15 соответствует выходу 30,4%. считая на 1-этилпредварительно прогидрированного 10%-ного -1,2.3,4,6,7-гсксаіидро-12Н-шщоло (2.3-а)-хинопалладия на угле в качестве катализатора. лизин-5-нум-псрхлорат. Г п л 2О2-2О4°С (эфир). 1 После поглощения теоретического количества ИК (КВЧ), с м " : 3300 (индол №), 1720 водорода катализатор отфильтровывают и про(СО). мывают сначала трижды этанолом порциями п Масс-спектр (м/е,%). 426 (М+ 15); 425 (12); 2 по 3 мл. затем трижды дихлорметаном пор411 (1); 397 (1); 381 (8); 365 (0,5); 353 циями по 30 мл. Фильтрат соединяют с про(2); 307 (0,6); 267 (100); 253 (2); 237 мывной жидкостью и испаряют в вакууме до(4); 197 (12); 185 (8); 184 (7); 170 (10); суха. Остаток после испарения кристаллизуют 169 (12); 156 (5); 145 (0,6); ^44 (5); 143 на 50 мл этанола. Продукт промывают эта25 (3); 127 (1); 124 (3). нолом и затем высушивают. Таким образом (±)-1 а-Этил-1 0- (2'.21-диэтоксикарбонилполучают 9,0 г (±)-1а-этил-10- (2'.2\4',4'-тегря-эгил)-1,2,3,4.6,7,12.12Ь а-октагидро-индоло этоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4.6,7,12,12Ь а-окта(2.3-а) хинолизиновое основание получают гидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, тем, что гидрохлорид растворяют в дихлорчто соответствует выходу 453%, считая на 3 0 метане, раствор встряхивают с 59?-ным водным раствором карбоната натрия, органическую фа1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро- 12Н-индоло (2,3-а) зу отделяют, высушивают над твердым сульхинолизин-5-иум-перхлорат. Т пл. 216-218°С фатом маїния, фильтруют и затем испаряют '(этанол). досуха. Элементный анализ. о С 3 зН 4 бМ2О 8 НСбЭ4(Моль.в. 699.18). 35 Найдено.%: С 57,00; Н 6,55; N 4,10. 1Н-ПМР (CDCfe, 5 ) ; 7,82 (1Н. индол-NH); Вычислено,%: С 56,68; Н 6,63; N 4,01. 7.2-6,85 (4Н. а р о м ) ; 3,90 ( 4 Н , д ^ = 7.3 ср S, О С Н 2 ) , 1.2-0.8 (9Н, - С Н 3 ) . Гидрохлорид соединения плавится при 211 Полученное описанным способом (±)-1 а212°С (этанол). Масс-спектр, (м/е,%): 426 (М + 172; 6); 0 -этил-1 f?- (2\2'-диэтоксикарбонил-эгил)-1,2,3, 4 4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хиноли425 (3.); 411 (0,3); 397 (0.3); 381 (2); зиновое основание обрабатывают тонкослой353 (1); 267 (100); 253 (3); 197 (8); 185 ной хроматографией (KG 60. PF 254-366, бен(6); 184 (6); 170 (10); 169 (10); 1S6 (6); зол : метанол 14 : 3), элюируют ацетоном. По144 (5); 127 (10); 99 ( 1 0 ) . сле элюирования и испарения элюируюшей жид(±)-1-а-Этил-10- (2',2',4',4'-тетраэтоксикарб4 5 кости остаток после испарения перекристаллионил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октаі идро-инэовывают из этанола. Продукт с большим знадоло (2,3-а) хинолизиновое основание получением рефракции Rf является (±)-1 а-этилчают тем, что перхлорат или гидрохлорид рас-1 ^-этил- 1 0- (2',2'-диэтоксикарбонил-этил)-1,2, творяют в дихлорметане, раствор встряхивают 3.4.6.7,12.12Ь а-октагидро-индоло (2.3 а) хинос 5%-ным раствором карбоната натрия, органилизином. ческую фазу отделяют, высушивают над тверВыход составляет 0,25 г, т.е. 27с, считая на дым сульфатом магния и испаряют в вакууме. 1-зтил-1,2.3,4.6.7-гексаіидро-12Н-индоло (2.3-а) 'H-IlMPtCDCk, 6) ;7,86(1Н, индол-NH); хинолизин-5-иум-перхлорат. 4,30 - 3,85 (8Н, О - С Н 2 ) ; 1,45 - 1.0(15Н. Т. пл. 127 128°С (этанол). I СН2 - С Н 3 ) . ИК (КВч) см"1. 3280 (индол-NH); 1730, Из этанольного маточника (±)-1 а-этил-10- 55 1705 (СО). -(2',2\4\4*-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1.2.3.4. м 425 (7.1) 6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизинМасс-спектр (м/с. 9S)" ( + 411 (0.8); 397 (0.8); 381 (4.2); 366 (0.0); -перхлората отіоняют этиловый спирт. Остаток 8 927116 расі пора карбоната натрия. Органическую фазу 353 (1,8); 337 (0.8); 335 (0,5); 307 (0,6); отделяют, высушивают над твердым сульфатом 267 (100). магния, отфильтровывают и фильтрат испаряют П р и м е р 2. (±)-1 а-Этил-1 0-(2\2'-див вакууме досуха- Остаток после испарения этоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6.7.12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизин и (±)-1а-этил- 5 разделяют с помощью тонкослойной хромато> графии (окись алюминия тип Т, текущая жид-1 |3(2',2 ,4',4'-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2, кость дихлорметан : бензол в соотношении 3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хино20 . 1, элюирующая жидкость дихлорметан : лизин. метанол 20:1) на его составные части. 5,00 г (14,2 моль) 1-этил-г,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-нндоло- (2,3-а) -хинолизин-иум-пер10 Соединение с большим значением рефракхлората суспендируют ,в смеси, состоящей из ции Rf растворяют в 1,2 мл этилового спирта 30 мл дихлорметана и 0,080 г (0,715 ммоль) и раствор подкисляют спиртовым раствором трет-бутилата калия. К суспензии при переме(этанольным) соляной кислоты до рН 5. Гидшивании добавляют раствор 0,03 мл (3,12 г; рохлорид осаждают добавлением 1,2 мл эфира. 18,4 ммоль) диэтилового эфира метиленмало15 отфильтровывают, промывают эфиром и затем новой кислоты в 5 мл дихлорметана. Реаквысушивают. Получают 0,46 г (±)-1 а-этил-1 /3ционную смесь оставляют стоять при комнат-, - (2',2'-диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7 Л 2, ной температуре в течение одного дня. 12Ьа-октагидро-иНдоло (2,3-а) хинолизин-тидроЗатем растворитель отгоняют в вакууме и хлорида, который плавится при 202—204° С оставшееся после испарения органическое мас- 20 (этиловый спирт, эфир). Выход 70,5%. ло растирают трижды с 5 мл петролейного Из соединения с меньшим значением рефракэфира. Получают 9 г смеси, состоящей из ции Rf получают с 70%-ной водной перхлор1-этил-1-(2',2'-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3, ной кислотой перхлорат и затем перекристал4,6,7-гексагидро-ПН-индоло- (2,3-а) хинолизинлизовывают из этанола. Получают 0,26 і (26%) -5-иум-перхлората и 1-этил-1- (2',2',4',4'-тетра25 (і) • 1 а-этил-1 j3- (2\2',4\4'-тетраэтоксикарбонилэтоксикарбонил- бутил) -1,2,3,4,6,7-гексагидро-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло . -1211-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората (2,3-а) хинолизин-перхлората, который плавитв виде масла. Ее без дополнительной очистки ся при 216—218°С (этиловый спирт). можно применять в последующей стадии реакП р и м е р З - (±)-1 а-Этил-1 0-(2\2*-диции. этоксикарбонил-этил) -1,2,3.4,6,7Л2,12Ь а-окта30 ИК (КВч), см" 1 3260 (индол-NH); 1735; гидро-индоло (2,3-а) хинолизин. 1715 (СО); 1615; 1520 (C-N). 600 мл (1 ммоль) полученного по приме9 г полученного масла растворяют в смеси р а м 1 и 2 (±)-1 а-этил-1 0-(2\2',4',4'-тетраэтиз 10 г этанола и 25 мл дихлорметана и гидоксикарбонил-бутил)-1,2,3>4,6,7,12,12Ь а-октарируют в присутствии 6 г предварительно п-рогидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют , гидрированного 10%-ного палладия на угле. По- 35 в 8 мл этанола. К раствору добавляют раствор сле поглощения желаемого количества водоро120 мг гидроокиси калия в смеси, состоящей да катализатор отфильтровывают из раствора из 1 мл этанола. Реакцию проводят с помощью и промывают сначала трижды этанолом порцитонкослойной хроматографии (окись алюминия ями по 3 мл, затем трижды дихлорметаном тип Т, текущая жидкость дихлорметана .бен40 зол 3:1, Rf — значение диэтоксикарбонилэтильпорциями по 10 мл. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью, испаряют в вакууме доного производного больше, чем у тетраэтоксисуха и остаток после испарения кристаллизуют карбонилбутильного производного) и осущестиз 30 мл этанола. Продукт отфильтровывают, вляют ее в течение 20 мин. Реакционную смесь промывают этанолом и затем высушивают. подкисляют уксусной кислотой до рН 6 и 45 отгоняют растворитель в вакууме. Остаток поТаким образом получают смесь (8 г) из сле испарения растворяют в 8 мл воды, рас(±)-1 а-этил-1 Д- (2\2\4',6'-тетраэтоксикарбонилтвор подщелачивают 5%-ным водным раство- бутил) - 1,2,3,4.6,7,12,12b а-октагидро- индолором соды до рН 9 и затем трижды экстраги- (2,3-а) хинолизин-псрхлората и (±)-1 а-этилруют 5 мл дихлорметана. Органические фазы -I fi- (2',2'-диэтоксикарбонил-э1Ил)-1,2,3,4,6,7, 5 0 12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизинобъединяют, высушивают над безводным суль-перхлората, которая плавится при 181 -І85 С. ,- фатом магния, отфильтровывают и раствори° тель отгоняют в вакууме из раствора. ПолуСмесь солей без выделения и разделения ченное в качестве остатка после испарения можно применять в послецующей стадии реакмасло растворяют в 3 мл этанола и раствор ции в виде раствора, полученного после огфильтровывания катализатора. 55 смешивают с солянокислым этанолом. ПолуЧтобы установить состав смеси перхлоратов, ченный гидрохлорид осаждают эфиром. 0,8 г смеси растворяют в 6 мл дихлорме'тана Получают 0,25 г (53%) (±)-1 а-этил-1 0-$ .2'-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4.6.7,1 2,12Ь а-октаи встряхивают раствор с 4 мл 5%-нот водного ID 927116 гидро-индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, стал л ы отфильтровывают, промывают 5 мл который плавится при 201 -204° С. поды и 737ем пмсушивают. ИК (КВч), см"1*. 3300 (индол-NH), 1720 Получают 0.24 і (74%) (±)-1 а-этил-1 0- (2'(СО). -карбокси- 2'- этоксикарбонил-этил) -J .2,3,4,6,7,12, П р и м е р 4. (±)-1 а-Этил-1 0-(2'-карбок12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизина, ко5 си-2'-этоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12b торый плавится при П2-114°С. а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин. П р и м е р 6. (±)-1 а-Этил-1 0- (2*-карбок0,46 г (1,08 ммоль) полученного по примеси-2'-этоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь &• рам 1 или 2 (±)-1 а-этил-1 0-(2',2'-диэтокси-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин. карбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидрою Исходя из фильтрата, который получают по -индоло (2,3-а) хинолизина растворяют в примеру 2, после отфильтровывания катализа3 мл этанола и к раствору добавляют растора. Этот фильтрат содержит растворенный твор 0,067 г (1,2 ммоль) гидроокиси калия в смеси этанола и дихлорэтана (±)-1 а-этилв смеси, соєтоящей из 0,3 мл воды и 0,9 мл 1 0- (2\2'-диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7, этанола. Реакционную смесь кипятят в течение is 12,І2Ь а-октаїидро-индоло (2.3-а) хинолизин90 мин на водяной бане. Затем растворитель -перхлорат и (±)-1 а-этил-1 0- (2',2\4',4'-тетраотфильтровывают. Полученное в качестве осзтоксикарбопил-бутил)-1.2,3,4,6,7,12,12b а-октататка масло растворяют в 3 мл воды и расгидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлорат притвор дважды экстрен ируют 2 мл эфира. Водблизительно в весовом соотношении 3:1. ную фазу подкисляют уксусной кислотой до jo Из фильтрата растворитель отгоняют в варН 6- Выпавшие белые кристаллы отфильтрокууме. В качестве остатка получают смесь вывают, промывают водой (5 мл) и затем перхлоратов маслообразной консистенции- Ее высушивают. > растворяют в 50 мл дихлормстана, раствор встряхивают с 30 мл Ь% -ного видного рас25 твора карбоната натрия, затем органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом маї ния, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Полученный в виде масла остаДы). ток (1,54 г. 2,34 ммоль диэтокси-и 0.90 ммоль Значение рефракции Rf (+)-l а-этил-10- (2',2'тетраэтоксиоснования. всего 3.24 ммоль) рас-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12.12Ьа30 творяют в 16 мл этанола. К раствору добав-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина больше, ляют 0.24 г (4,28 ммоль) гидроокиси1 калия чем у (±)-1 а-этил-1 0-(2'-карбокси-2'-эгоксив 2 мл воды. Реакционную смесь кипятят в карбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12.12Ь а-октагидротечение 1-1.5 ч на водяной бане. Затем рас-индоло (2,3-а) хинолизина (на сшшкагеле G, творитель испаряют в вакууме, остаток раствобензол : метанол : концентрированный аммиак 35 ряют в 10 мл воды и щелочной раствор триж15 мл : 5 мл : 2 капли). ды экстрагируют 10 мл эфира. Органическую ИК (КВч), см" 1 3360 (индол-NH); 1715 фазу высушивают над безводным сульфатом (СО); 1600 (карбоксилат). + магния, фильтруют и фильтрат испаряют. МасМасс-спектр (м/е,%); 354 (М 44.58); 353 лянистый остаток в количестве 0,4 г пред(58); 339 ( 8 ) ; 325 (8,3); 309 (12); 281 (2); 40 ставляет собой в основном смесь исходных 267 (100) 44 (1000). соединений. Получают 0,23 г (74%) (±)-1 а-этил-1 (3-(21-карбокси-2'-этоксикарбонил-этил)-1,2,3Ч4,6.7, 12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина, который плавится при 113-115° Г (из во П р и м е р 5. (±)-1 а-Этил-1 0-(21-карбокси-2'-этоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин. 0,428 г (0,715 ммоль) полученною по примерам 1 или 2 (±)-1 а-этил-1 0-(2\2',4',4'-теграэтоксик&рбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют в 3 мл этанола. К раствору добавляют 50 раствор 0,092 г (1,64 ммоль) гидроокиси калия в смеси, состоящей из 0,3 мл воды и 0,9 мл этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 45 мин на водяной бане, затем растворитель отгоняют в вакууме. Полученное в- качестве остатка масло растворяют в 3 мл 55 воды и раствор дважды экстрагируют 2 мл эфира. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой до значения рН 6, Выпавшие кри Значение рН экстрагированной эфиром водной фазы добавлением уксусной кислоты устанавливают равным 6 и выпавшее органическое вещество четыре разз экстрагируют 15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом магния и после фильтрования испаряют в вакууме. Оставшееся в качестве остатка масло растирают с 10 мл эфира, выпавшее вещество отфильтровывают, промывают 5 мл эфира и затем высушивают. Получают 0.76 і (597г) (±)-1 а-этил-1 0-(2*•карбокси- 2"- этоксикарбонил- этил)-1.2.3,4.6,7, 12Т12Ь а-октагидро-индоло (2.3-а) хинолизина. который плавится при 1 0 8 - Ш ° С с разложением. 927116 и И р и м є р 7. (+)-цис-14-Этоксикарбониллоты. Полученное соединение плавится при • 14-оксиаминоэбурнан (ЗаН. 16aEt). 179 С (из метанола). 1 0,75 (1,885 ммоль) полученного по примеру ИК (КВч), см" 3420 (NH. ОН); 1710 6 (±)-1 а-этил-1 j3- (2'-карбокси-2'-этоксикарбо(СО а СН 3 ). нил-этил)-1,23,4,6,7,W2,12b а-октагидро-иидоло 'Н-ПМР (CDCE3.5) : 8, О ппм ( Ш , NH); (2.3-а) хинолизина растворяют в 15 мл ледя7,6 - 7,0 (4Н. М , аром, протоны); 3,5 ной уксусной кислоты. К раствору добавляют (ЗН, М . СО а СН 3 ), 1,1 (ЗН, t, СН 2 СН 3 ). + раствор 0,39 г (5,65 ммоль) нитрита натрия Масс-спектр, м/е: 70 eV, M 369. в 5 мл воды. Реакция протекает при комнатНайдено,%: С 68,58; Н 7,29; N 11,28. ной температуре в течение 1 ч. Затем реакциВычислено,%- С 68,27; Н 7,36; N 11,38; 10 онную смесь при очень интенсивном охлаждеЭлементный анализ. нии (лед) подщелачивают 30%-ным водным C 2 1 H 2 7 N 3 O 3 ( C 369,44). раствором едкого натра до рН 11 и выделившеП р и м е р 10. (±)-цис-14-Этоксикарбокилеся оріаническое вещество четыре раза экстра-14-оксиамино-эбурнан (ЗаН, 16aEt). гируют 40 мл дихлорметана. Объединенные ор8 г смеси, полученной аналогично примеру 15 ганические фазы встряхивают с 10 мл воды, 2, состоящей из (±)-1 а-этил-1 Д-(2\2'-диэтоквысушивают над безводным сульфатом маг- . сикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидрония и фильтруют. Из фильтрата в вакууме -индоло (2,3-а) хинолизина и (і)-1 а-этил-1 отгоняют растворитель. Получают 0,60 г твер/3- (2',2\4\4'-тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3, дого остатка, который растирают с 5 мл ди4,6,7,12,12b a-окгаіидро-индоло (2,3-а) хинохлорметана. Осаждающееся вещество отфильт- • 20 лизина, растворяют в 80 мл дихлорметана. ровывают, промывают 3 мл дихлорметана и Раствор встряхивают с 40 мл 5%-ного водного затем высушивают. раствора карбоната натрия, орі эпическую фазу отделяют, высушивают над безводным сульПолучают 0,52 (72%) (±')-цис-14-этоксикарбонил-14-оксиаминоэбурнана (ЗаН, 16aEt), ко- 25 фатом маї ния, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме досуха. Оставшееся масло расторый плавится при 156—158°С (дихлорметан). творяют в 80 мл, к раствору добавляют растЗначение рефракции Rf этого соединения больвор 1,00 г гидроокиси калия в 4 мл воды ше, чем у соединения (±)-1 а-этил-1 (3-(2'-карби реакционную смесь оставляют стоять при окси-2'-этоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь комнатной температуре в" течение 3,5 ч. а-октзгидро-индоло (2,3-а) хинолизин (силика30 іель G, бензол : метанол 14 : 3 ) . Затем растворитель отгоняют в вакууме, Полученное таким образом предлагаемое сополученное в качестве остатка масло раствоединение не дает с известным соединением *ряют в 16 мл воды и дважды экстрагируют депрессии точки плавления. 8 мл бензола. ИК в (КВч), с м " 1 ' 3 4 0 0 (NH, ОН), 1700 К водной фазе добавляют 32 мл ледяной 35 (ГО). * ' уксусной кислоты, а затем при охлаждении 1Н-ПМР (CDCf3 6 ) : 8,3 ( Ш , NH); 4,0 (2Н, извне льдом в течение 10 мин по каплям до5, М - 7,3 c p S , СООСН2 - С Н 3 ) ; 1,18 ппм бавляют 2,00 г нитрита натрия в 4 мл воды. (ЗН, t, J = 7,3, cpS, СООСН 2 СН 3 ). Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение часа и затем при -интенсивМасс-спектр (м/е, % ) : 383 (М + 98); 382 40 ном внешнем охлаждении льдом подщелачи(58); 366 (100); 354 (10); 338 (7,7); 310 вают 30%-ным раствором едкого натра до рН (31); 292 (29); 278 (8,5); 267 (40); 253 9. Смесь экстрагируют трижды 50 мл этилаце(92); 237 (15); 211 (18). тата. Объединенные органические фазы встряП р и м е р 8. (±)-3aS. 16aS-14-3TOKCHкарбонил- 14-эбурная. хивают в 20 мл воды, затем отделяют, высу45 шивают над твердым сульфатом магния, фильЭто соединение получают, если полученный аналогично примеру 7 (±)-цис-14-этоксикарботруют и из фильтрата отгоняют растворитель. Оставшееся твердое вещество в количестве нил-14-эбурная (ЗаН, 16aEt) 1-дибензоилвин4 г перекристаллизовывают из 20 мл дихлорной кислотой разлаїают на его оптические анметана. Получают 3,44 г продукта, который типоды. Соединение, перекристаллизованное из 50 по своим химическим и физическим свойствам дихлорметгна, плавится при 169—171°С. совпадает с продуктом, полученным аналогич[ а ] 1 0 = - 56, Г С (с 1,05 диметилформ10 примеру 7. амид)? П р и м е р 9. (±)-цис-14-МетоксикарбонилРассчитывая на исходное соединение, кото•Н-оксиамино-эбурнан (ЗаН, 16«Et). рое составляет 5.00 г 1-этил-1,2,3,4,6.7-іекса55 гидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иумАналоїично примерам 2. 6 и 7, однако ис-перхлората (пример 2). выход составляет 65%. ходят не из диэтилового эфира мет ил енмал о новой кислоты, а из эквивалентных количеств Соединения общей формулы (1) обладают циметилового эфира метилен малоновой киссосудорасширяющим действием, особенно сосу 927116 13 дорасширяющим действием на сосуды конечностей. жат исследованию, вводят внутривенно в виде водного раствора при дозе 1 мг/кг. В табл. ! показано действие 1 мі /кг (±)Фармакологические исследования проводят •цис- 14-метоксикарбоннл-14-окснаминоэбурнана нз собаках, нэркотизировянных хлоралозой уре(ЗаН, 16aEt; пример 9) нэ кровообращение тана. Измеряют артериальное давление, пульс, (среднее число и ошибка среднего числа), кровоснабжение артерии Arteria femora Ms и где МАВР — артериальное среднее давление, Arteria carotis niterna, а также состояние соHR - количество ударов пульса, CBF - кросудов обеих областей вен (состояние, кровявянпй поток A. carotis niterna, CYR - состоное давление разделяется потоком крови ка10 яние сосудов A. carotis FBF - ток крови сающегося сосуда). Вещества, которые подлеfemoralis, FYR — состояние ferrtoraJis. Т а б л и ц а Показатели 0 МАВР 132 + 9,3 Время после обработки. иин I 1 з 1 20 124 * 6,2 126 + 6.8 132 ± 7,8 •5,8 -4,1 0 161 ± 15.8 ИВ ± 15,5 156 + 17.7 148 + 13,< 118 ± 7,9 149 ± 10,9 ± 7,7 + 7,7 ± 5,7 + 4,1 - 0,9 49 ± 13,0 61 і 20,2 55 + 17.6 55 ± 16,0 49 + 13,0 '•• «• CBF 1 -10. 2 Н и ± 20,5 CVR + 9,0 2,4 ± 0.5 3,1 ± 0,6 + 8,9 2,8 ± 0,6 2.8 ± 0.6 - 2% FBF 1 72° ± 18,8 3,1 ± 0,6 о ' - 11 -12 81 + 25,1 117 ± 29,1 0 77 ± 22.2 + 1,3 70 ± 17,9 - 3,4 + 71 + 5,8 1,2 ± 0,2 2,3 + 0,7 FVR + 9,5 2.0 ± 0,6 2,1 ± 0.7 2,5 ± 0,8 - 7,8 + 3,9 - 45 - 13 -оксиаминоэбурнана (ЗаН, 16aEt) в отдельных опытах. Т а (і л и ц а 2 і В табл. 2 показано максимальное действие в процентах ±)-цис-14-метокси-карбонил-14 1 Показатели МАВР HR 247 Среднее число Ошибка сред него числа 256 -11 0 259 263 -15 0 -5 -10,2 +2.3* + 9 + 14 +8 +7,7 ±3,0 +20,5 ±7,3 CBF +38 +25 + 14 +5 CVR -34 -32 -71 •13 •2% ±5,5* FBF + 116 +57 +67 +44 +71 + 1S.9 FVR -58 •43 -46 -32 -44.7 Среднее значение < Р < 0.05 статистически значимо. 16 15 927П6 Из габл ) видно, что соединение, введенгде R1, R2 и X имеют указанные значения, ное внутривенно в дозе 1 мі/кі временно некаталитически іидрируют и полеченные при сколько снижает кровяное давление, количестэтом OR таї идрошщплокинолизнновьге эфиры во ударов пульса несколько увеличивается. Бообщих формул Va и/или Vb лее существенное действие оказывается на количество протекающей крови в исследуемых областях Прежде всею значительно укрепляется кровоснабжение конечностей (71%); оно приходит в норму в результате приблизительно 45%-ного расширения сосудов. В области 10 каронарных сосудов расширение приблизительно 25%-ное, что повышает кровоснабжение на 20%. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 1. Способ получения производных оксиаминоэбурнана формулы 1 15 20 іде R1 и В : , С ! - С 4 - алкил. или их сопей, или их оптически активных изо- 25 меров, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чго соединение гексагидро индол охин олизина общей формулы II (Vi) \ Л. где R1 и R2 имеюі указанные значения подвергают обработке неорганическим основанием в среде этанола и воды, причем в случае эфира формулы (Vb) обработку повторяют и полученный октагидроиндолохинолизиновый моноэфир общей формулы VI 30 где R им'ет указанные значения; X *- кислотный остаток, Подвергают взаимодействию "t диэфиром метиленм.шоновои кислоты общей формулы III 35 COOK1 1 COOR где ГЇ имеет указанные значения. О среде инертного растворителя в присутстиии основного катализатора, полученный іексліидроиндолохднолизиновый эфир общих формул IVa и/иля !Vb 1 40 где R1 и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в уксуснокислой среде и целевые продукты выделяют, причем при желании в ходе процесса из соединений формулы (IVa) и (IVb) выделяют основания, соединения формул (Va), (Vb) (VI) и целевые продукты выделяют в виде солей и/или разделяют их на оптические изомеры. 2. Способ по п. ^ о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве основного катализатора используют триэтиламин или каталитическое количество трет-бутилата калия 3. Способ получения производных октагидро индо лохино л изицового моно^ирл общей формулы VI 50 55 или их солеи или оптически активных изомеров, где R1 и R2 имеют указанные знлчения о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение 17 927116 гексагидро нндол о хинол иэин а обшей формулы де этанола и ноды с последующим выделением 3 (II), где R имеет указанные значения, а X целевою продукта в свободном виде, в пидс кислотный остаток, подверіают взаимодейсолей или в виде оптически активных изомествию с диэфиром метиленмалоновой кислоты ров, причем при желании в ходе процесса 1 общей формулы (III), где R имеет указаниз полученных соединений формул (IVa) и 5 иые значения, в среде инертного растворителя (IVb) выделяют основания, соединения обв присутствии основного катализатора, полученщих формул (Ve) и (Vb) выделяют в виде ные гексагидроиндолохинолизиновые эфиры солей и/или разделяют на оптические анти1 общих формул (IVa) и/или (IVb), где R и поды. 3 R имеют указанные значения, каталитически \Q Источники информации, гидрируют и полученные при этом октагидропринятые во внимание при экспертизе индолохинолизиновые эфиры общих формул 1 2 1. Вейганд - Хильгетаг. Методы экспери(Vo) и/или (Vb), где R и R имеют указанмента в органической химии. М., "Химия", ные значения, подвергают щелочной обработке с помощью неорганического основания в ере^ 5 1968, с. 393 -394. Редактор Н. Гунько Составитель И. Федосеева Техред 3. Фанта Корректор И. Муска Заказ 3012/49 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-,35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", F. Ужгород, ул. Проектная, 4