Спосіб одержання водних розчинів вінкрістіну або вінбластіну

союз СОВЕТСКИХ. СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН (51)5 А 6 I ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ПЧНТ СССР (21) 3963551/1** (22) 15.1O.S5 (31) 58 (32) 16 0.81* (33) H U 1 5 . 0 1 . 9 2 . Бюл. »" 2 (71) Рихтер Гедеон Ведбесети Дьяр РТ (ни) (72) Геза Такачи Надь, Гэбор Сепеши, Мария Г а з д а г , Жофия Нэп и Кальман Бургер (HU) (53) 615.^5 (088.8) (56) Патент Бельгии w 97280,кл. С 07 D, 1983. (5і») СПОСОБ ПОЛУМЕНИЯ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ ВИНКРИСТИНА ИЛИ ВИНБЛАСТИНА (57) Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способов полумения водных растворов винкристина и винбластина. Цель изобретения - повышение стабильности. Способ получения водных р а с т воров 1 винкристина или винбластина заключается в т о м , что в свежеприготовленной дистиллированной во^е -смешивают один из них с растворителем - ацетатным буферным раствором, затем побавляют металлокомплексное соединение цинка или кальция, или магния при соотношении на 1 моль BVIHкристина или винбластина 1 г - э к в комплексообразующего металла, 1 табл. Изобретение относите* к химикофармэцевтической промышленности, в частности к способам получения водных растворов винкристииа и винблэстине. Цель изобретения - повышение с т а бильности. П р и м е р 1. Раствор содержит , г ; Сульфат винкристина 0,1 Пропил-парооксибензоат 0,02 Уксусная кислота 0,025 Глюконат кальция хН 2 О 0,05 Ацетчт н э т рия хЗ^'?О| /0,06 ->'u>] Метил-параоксибензоат 0,13 Этанол (96%-ный) 5 Маннит 10 Листиллированная вода, пригодная по качеству для инъекции До 100 кл В свежеприготовленной и насыщенной азотом цистиллированиой воде в количестве, не достигающем целого числ-ч р а з , по качеству пригодной для инъекции, растворяют маннит, глюконат кальция и ацетат натрия и добавляют предписанное количество уксусной кислоты. Нип-эфир (пропилпараоксибензоат и метил-параоксибемзоэт) растворяют в 96%-ном этаноле, затем полученный раствор смеши 1706372 і тиллированной воды. Раствор довают с полученным указанным способом полняют дистиллированной водой, основным раствором. Далее добавляют по качеству пригодной для инъекции, сульфат винкристина, растворенный отдельно в небольшом количестве дис- с до окончательного объема, затем раствор гомогенизируют и после стерильтиллированной воды. Объем раствора ной фильтрации заполняют им стерильдополняют дистиллированной вотой, по ные стаканы в атмосфере инертного качеству пригодной для инъекции, до газа. окончательного объема, затем раствор гомогенизируют, подвергают стерильJO П р и м е р *t. Раствор с о д е р ной фильтрации и заполняют мм стежит , г : рильные стаканы в атмосфере инертноСульфат в и н к р и с го гэза. тина 0 1 Пропил-параокеиПример 2. Раствор содержит , г: бензоат 0,005 15 Ацетат кальСульфат винкристина 0,1 ция лН 2 О 0,0222 Пропил-параоксиУксусная кислобензоат 0,005 * та (98%-ная) 0,025 Глюконат магния 0,0^5 Ацетат натУксусная кислоі 20 риявН^О 0,0256 та (98%-ная) 0,025 Метил-параоксиАцетат нат™ бензозт 0,05 рия*ЗН2О 0,0256 Эганол (9б&-ный) 5 Метил-параокси25 Маннит 5 бензоат 0,05 Дистиллированная Этанол (9б^~ный) 5* вода, по качестМаннит 5 ву пригодная для Цистиллированная инъекции Ло 100 мл вода, по качеству пригодная для Раствор приготавливают соглас30 но примеру 1 инъекции До 100 мл 5. Раствор соцерПриме Раствор приготавливают согласно жит, г : примеру 1. Сульфат винкристина 0,1 Пример 3. Раствор содерУксусная кислота жит , г: 35 (98%-ная) 0,025 Сульфат винкрисАцетат натгина 0,1 0,026 рияхЗН2О Уксусная кисло0,056 Глюконат кальция та (98*-ная) 0,025 0,9 Бензиловый спирт Глюконат цинка 0,049 4 С Сорбит 5 Ацетат натПолиэтиленглирия Зн 2 о 0,06 10 коль А00 Бензиловый спирт 0,9 Дистиллированная Этанол (97%-ный) 5 вода, по качеству Маннит 5 пригодная для Дистиллированная По 100 мл инъекции вода, по качеству В свежеприготовпєннои и насьіщенпригодная для ной азотом дистиллированной воде в инъекции 1о 100 мл количестве, не достигающем целого В свежеприготовленной и насыщен50 числа раз, по качеству приготной ной азотом дистиллированной воде в для инъекции, последовательно растколичестве, не достигающем целого воряют сорбит и глюконат кальция.. числа раз, по качеству приготной для Затем добавляют уксусную кислоту и ин'ьекций, растворяют маннит и глюкосмесь бензилового спирта с полиэтиленичг цинка, затем добавляют в раствор 55 гликолем. После этого добавляют сульуксусную кислоту и смесь этанола с фат винкристина, растворенный отдель-бензиловьім спиртом, ^атем добавляют но в небольшом количестве дистиллисульфат винкристинч, растворенный рованной воды, а раствор дополняют отдельно в небольшом количестве дис 1706372 дистиллированной во^ой, по качеству пригодной для инъекции, до окончательного объема. После гомогенизации и Фильтрования раствор выливают в стерильные стаканы в атмосфере инертного газа. П р и м е р 3. Раствор содержит , г: Сульфат винбластина 0,1 Пропил-парзоксибензоат 0,005 Ацетат кальция *Н 2 О 0,023 Уксусная кислота (98%-ная) 0,0*9 Ацетат натрия *ЗНгО 0,0*9 Метил-параоксибензоат 0,05 Этанол (96%-ный) 5 Мэннит 5 Дистиллированная вода, по качеству пригодная для инъекции По 100 мл Раствор приготавливают согласно примеру 1. П р и м е р 7. Раствор содержит, г : Сульфат винкристина 0,1 Пропил-параоксибензоат 0,02 Уксусная кислота (96%-ная) 0,025 Сульфат цинка 0,033 Ацетат натрия ХЗН 2 0 с to ts 20 25 30 35 0,06 Метил-параоксибензоат 0,13 Метанол (97%-ный) 5 Маннит _ 10 Дистиллированная вода, по качеству пригодная цля инъекций До 100 мл Раствор приготавливают согласно примеру 1. 40 зил 6 C j , 25^ * *,6 мм (Хромпак) , растворитель - смесь метанола, i и диэтиламина, длина волны 297 нм, скорость потока 2 мл/мин. Содеожание действующего начала определяли в сравнении с чистым воцным раствором сульфата винкристина t одинакового происхождения и концентрации с исследуемым раствором (инъекцией) сульфата винкристина. Ускоренное исследование устойчивости, В таблице сообщены результаты yeкоренных исследований устойчивости. При этом проведено сравнение устойчивости полученного по примеру 1 препарата согласно изобретению {раствор 1) и устойчивости полученных по примеру 1 известного препарата {раствор 3) и одноампульного препарата для инъекций Oncovin (раствор 2 ) . Растворы при одинаковых условиях подвергали термообработке в течение 5-Ю чн при 75°С. Из данных таблицы видно, что полученное в соответствии с изобретением комплексное соецинение Са и винкристина в виде стабилизированного препарата пля инъекции имеет при ускоренных исследованиях стабильности значительно лучшую устойчивость по сравнению с известными растворами. Продолжительное исследование усv тойчивости. Из приготовленного по примеру 1 предлагаемого раствора сульфата винкристина с концентрацией действующего начала 1 мг/мл налили в 3 ампулы по 5 мл. Постоянное хранение растворов при_ 5°С показало, что при хранении в течение 12 мес практически не наблюдается никакого разложения, 45 ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения водных растворов винкристина или винбластина путем смешения одного из них с растворитеИсследование устойчивости. 50 лем, ацетатным буферным раствором, Устойчивость полученных способом о т л и ч а ю щийся тем, что, согласно изобретению растворов, сос целью повышения стабильности,додержащих сульфат винкристинз, контбавляют металлокомплексное соедиролировали методами хроматографии нение цинка, или кальция, или магвысоконапорных жидкостей (HPhC). 55 ния при соотношении на 1 моль винМетод HPhC для определения сокристина или винбластина 1 г-экв держания винкристина: столб - нуклеокомплексообразующего металла. 1706372 Раствор Исходное с о держание действующего начала, % Содержание действующего начала, %f после термообработки при 75°С в т е чение 5 дн Окраска Содержание т.ействующего начала, %у после термообработки при 75°С в т е чение 10 пн Окраска 1 100 82,6 2S .69,6 3Y 2 100 67,9 kS ( V I , Составитель А.Модль Техред МаДиды'к Корректор А.Обручар 'Заказ 206 Тирэж Поаписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . k/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г . Ужгород, у л . Гагарина,101