Спосіб одержання стероїдних складних ефірів

Изобретение касается производных кортикостероидов, в частности получения их сложных эфиров, обладающих ценными фармакологическим!' свойствами. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут этерификацией соответствующего гидроксилсодержащего замещенного стероида соответствую щей кислотой или ее галогенангидридом. В качестве целевого вещества выделяют будезонид-21-папьмитат (-лаурат, -миристат, -стеарат, -олеат) ; бетаметазон-21-лаурат (-миристат, —пальмитат> -олеат), бетаметазон-17-валерат-21-лаурат (-миристат, -пальмитат, -стеарат); флуметазон-21-лаурат (-пальмитат, -стеарат, -олеат)І флуметазон-17-пропионат-21-лаурат (-миристат, -пальмитат, -стеарат); флунизолид-21-лаурат(-миристат, -пальмитат, -стеарат), беклометазон-17-пропионат-21-пальмитат или дексаметазон-21-пальмитат-17-пропионат. Новые вещества проявляют противовоспалительные и антиаллергические свойства с более пролонгированным действием в сравнении с известными аналогами, причем их местное действие на очаг поражения (блокирование отека одного легкого без влияния на другое) расширяет область их использования. Кроме того в сравнении с контролем эти вещества не оказывают влияния на прибавление в весе при дозе 335 нмоль/кг. 2 табл. Изобретение относится к способу получения новых производных кортикостероидов, а именно стероидных сложных эфиров общей формулы Q - О - R' НО (I) где Q - означает остаток формулы или -и со 00 14931 It сравнении с известными аналогами подобного действия. Масс-спектрометрические данные получены химическим ионизационным масс-спектрометрическим (метан газ) анализом, причем все эти данные согласуются с молекулярными весами соединений. Степень чистоты каждого 10 соединения определяют с помощью системы ЖХВР (жидкостной хроматографии с высоким разрешением) с использованием колонки микро-Бондапак С f^ (300 х х 3,9 мм - внутренний диаметр) при 15 расходе потока 1,0 мл/мин и смеси этанола с водой в соотношениях от 70:30 до 90:10 в качестве подвижной фазы. или или 20 25 или 30 с=о J5 или CHf 00 40 П р и м е р 1. Будезонид-2 1-пальмитат. 1 ммоль будезонида растворяют в 20 мл пиридина. В раствор при 0°С добавляют 2 ммоль пальмитоилхлорида, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре., С охлаждением добавляют смесь 2М соляной кислоты с льдом до возникновения кислой реакции. Далее смесь подвергают экстракционной обработке тремя порциями по 50 мл хлороформа. Органическую фазу последовательно встряхивают с 5%-ным бикарбонатом натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Сырой материал чистят препаративной тонкослойной хроматографической обработкой (силикагель; 3% этанола и 97% хлороформа), Выход 40%. Степень чистоты 95,5%. Химический ионизационный масс-спектрометрический анализ • (ХН-МС, ме+ + тан) :МН =669; М *-29=697. П р и м е р 2. Будезокид-21-лаурат, В результате реакции 0,5 ммоль будезонида с 0,25 мл хлористого лау45 рила в 3 ил пиридина в соответствии с примером 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обгде R t - насыщенная или ненасыщенная, работки (енликагель; 3% этанола и прямая или разветвленная 97% хлороформа) получают указанное С -,,-С 1д-алкильная rpynnaj , Q соединение. Выход 47%. ХИ-МС (меR - атом водорода, СОС^Н^или тан) :МН+=613* М + +29=641. СО(СН г ) 3 СН 3 группа, обладающих ценными фармакологическими свойствами. П р и м е р 3 . Будезонид-21-мицель изобретения = получение по— рис тат t гг вых стероидных сложных эфиров, обХлористый мирнстрил синтезируют ладающих противовоспалительными и кипячением с обратным холодильником антиаллергическими свойствами и бо7,0 г миристнновой кислоты и 9 мл лее пролонгированным действием в хлористого тнонила в 100 мл трихлор 0C0CH2Crh 14931 6 этилена в течение 3 ч. Затем растотношении 30 : 20) с достижеворитель выпаривают. нием 22%-ного выхода получают ука2 ммоль будезонида и 2,4 ммоль занное соединение. Степень чистоты хлористого миристоила в 40 мл хло98,7%. ИХ-МС (метан) : М + = 695, Н ристого метилена обрабатывают выМ* + 9 = 723. держкой совместно с 2,4 ммоль триП р и м е р 7. Бетаметазон-21этиламина в 10 мл хлористого метиле-лаурат. на в течение 2 ч при комнатной темВ результате реакции 2 ммоль пературе. Затем в смесь добавляют JQ бетаметазона и 2,4 ммоль хлористого хлористого метилена и органическую лаурина в 20 мл диметилформамида с фазу последовательно обрабатывают 2,4 ммоль триэтиламина в 5 мл диме1М соляной кислотой и тремя порциятилформамида в течение 2 ч при комми по 100 мл воды. В результате хронатной температуре после выпариваматографическои обработки (Сефадекс | ^ ния диметилформамида, осуществления LH20; хлороформ) после сушки над процедуры, описанной в примере 3, и сульфатом натрия и выпаривания растхроматографическои обработки (силикаворителя с достижением 65%-ного выгель$ смесь гексана с ацетоном в хода получают указанное соединение. соотношении 60:40) с достижением Степень чистоты 98,2%. ХИ-МС (ме20 22%-ного выхода получают указанное тан):МН*=641; М + +29=669. соединение. Степень чистоты 92,7% ИХ-МС (метан) : М Н + = 575; М * + 29 = П р и м е р 4. Будезонид-21-ми= 603. ристат (способ А ) . 1 ммоль будезонида9 1 ммоль миП р и м е р 8, Бетаметазон-21ристиновой кислоты и 5 мг п-толуол25 -мирнстат. сульфокислоти подвергают кипячению В результате реакции 2 ммоль бес обратным холодильником в 30 мл таметазона и 2,4 ммоль хлористого бензола в течение 5 ч. Органичесмиристоила в 40 мл хлористого мекую фазу последовательно встряхиватилена и 5 мл диметилформамида с ют совместно с 5%-ным бикарбонатом ™ 2,4 ммоль триэтиламииа в 10 мл хлонатрия и водой, высушивают над сульристого метилена в течение 2 ч при фатом натрия и выпаривают. В рекомнатной температуре после выпаризультате очистки препаративной тонвания днметнлформамида, осуществлекослойной хроматографическои обрания процедуры, описанной в примеботкой получают указанное соединере 3, и хроматографическои обработ35 ки (силнкагель, смесь гексана с ацение , идентичное соединению, которое выделяют по примеру 1. тоном в соотношении 70:30) с достижением 29%-ного выхода получают укаП р и м е р 5. Будезонид-21-стезанное соединение. Степень чистоты арат. 97%. ИХ-МС (метан) :МН* = 603-, М + + В результате реакции 1 ммоль бу40 + 9 = 631. дезонида с 1,0 мл стеароилхлорида в 6 мл пиридина в соответствии с изП р и м е р 9. Бетаметазон-21ложенным в примере 1 после препара-пальмитат. тивной тонкослойной хроматографичесВ результате реакции 0,5 ммоль бекои обработки (силикагель* 3% этанотаметазона с 1,0 ммоль пальмитоилхло45 ла н 97% хлороформа) получают укарида в 10 мл пиридина в соответствии занное соединение. Выход 74%. ХИ-МС с примером 1 после препаративной тон(метан) : МН * = 697; М"1" + 29 = 725. кослойной хроматографическои обработП р и м е р 6. Будезонид-21ки (силикагель; 3% этанола и 97% -олеат. хлороформа) получают указанное сое50 В результате реакции 1,16 ммоль динение. Выход 33%. ИХ-МС (метан) : + будезонида и 1,4 ммоль хлористого : МН * 631* М*" + 29 = 659. = олеила в 50 мл хлористого метилена П р и м е р 10. Бетаметазон-21с ї,4 ммоль триэтипамина в 5 мл хло-олеат. ристого метилена в течение 2 ч при В результате реакции 2 ммоль бекомнатной температуре после обработ- 55 таметазона и 3 ммоль олеоилхлорида ки согласно примеру 3 и хроматов 20 мл диметилформамида с 3 ммоль графическои обработки (силикагельі триэтиламина в 5 мл диметилформамисмесь гексана с ацетоном в сода в течение 2 ч при комнатной тем5 1493111 перАтуре после выпаривания диметилформамида, процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20; хлороформ) получают указанное соединение. Степень чистоты 96,7%. КХ-МС (метан) : : М + = 657; М + + +9 = 6 8 5 . Н П р и м е р 11. Бетаметазон-21-лаурат-17-валерат. 10 В результате реакции 2 ммоль бетаметазок-17-Балерата и 2,4 ммоль лауроилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена в течение 15 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3 , и хроматографической обработки (Сефадекс LH20; хлороформ) с достижением 62%-ного выхода получают у к а 20 занное соединение. Степень чистоты + 97,8%. ИХ-МС (метан) : М Н = 659,М+ + 29 = 687. П р и м е р 12. Бетаметазон-21-миристат-17-валерат. 25 В р е з у л ь т а т е реакции 2 ммоль б е т а метазон-17-валерата и 2,4 ммоль миристоилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена в течение 30 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH.20J хлороформ) с достижением 62%-ного выхода получают указанное 35 соединение. Степень чистоты 95,5%. + + ИХ-МС (метан) : МН = 687; М + 29= « 715. П р и м е р 13. Бетаметазон-21-пальмитат-17-валерат. В результате реакции 1 ммоль бета_40 метазон-17-валерата и 1,2 ммоль паль митошгхлорида в 50 мл хлористого метилена с 1,2 ммоль триэтиламина в 10 мя хлористого метилена в течение 45 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3 , и хроматографической обработки (Сефадекс LH20, хлороформ) с достижением 63%-ного выхода получают указанное 50 соединение. Степень чистоты 95,9%, + + ИХ-МС (метан) : М = 715; М + 29 = Н = 743. П р и м е р 14. Бетаметазон-21-стеарат-17-валерат. В результате реакции 2 ммоль б е т а - 55 метазон-17-валерата и 2,4 ммоль с т е арилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламинав 10 мл 8 хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH-2O; хлороформ в смеси с гептаном и этанолом в соотношении 20:20:1) с достижением 59%-ного выхода получают указанное соединение, Степень чистоты 92%. ИХ-МС (метан) : : М + = 743,- М + + 29 = 771. П р и м е р 15. Флуметазои-21-лаурат. В результате реакции 1,0 ммоль флуметазона и 1,5 ммоль лауроилхлорида в 5 мл диметилформамида и 40 ил хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в хлористом метилене в течение 2 ч при комнатной температуре после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 64%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97,7%. ИХ-МС (метан) : МН + = 593; М + + 29 = = 621. П р и м е р 16. Флуметазон-21-пальмитат, В результате реакции 0,5 ммоль флуметазона с 1,0 ммоль пальмитоилхлорида в 10 мл пиридина в соответствии с примером 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; 3% этанола и 97% хлороформа) получают указанное соединение. Выход 38%. Степень чистоты 98,5%. ИХ-МС (метан) : МН* = = 649І М* + 29 = 677. П р и м е р 17. Флуметазон-21-стеарат* В результате реакции 1,0 ммоль флуметазона и 1,5 ммоль стеарилхлорида в 5 мл диметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (си~ лгкагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 38%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 90%. + ИХ-МС (метан) : М Н = 677. П р и м е р 18. Флуметазон-21-олеат. В результате реакции 1,0 ммоль флуметазона и 1,5 ммоль олеоилхло 1493111 рида в 5 мл диметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель^ смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 12%-ного выхода получают указанное .« соединение. Степень чистоты 98,2% + + ИХ-МС (метан) : М Н = 675, М + + 29 = 703. П р и м е р 19. Флуметазон-21-лаурат-17-пропионат. j5 В результате реакции 1 ммоль флуметазон-17-пропионата и 1,5 ммоль лауроилхлорида в 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после про- 20 цедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель $ смесь гексана с ацетоном в . соотношении 70:30) с достижением 33%-ного выхода получают указанное 25 соединение. Степень чистоты 94,4%. ИХ-МС (метан) : НН* = 649; М * + 29 = = 677. П р и м е р 20. Флуметазон-21-мирнстат-17-пропионата. 30 В результате реакции 1 ммоль флуметазон-17-пропионата и 1,7 ммоль миристоилхлорида в 40 мл хлористого метилена с 1,7 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель^ смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 55%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 96,7%. ИХ-МС (метан) : М* = 677. П р и м е р 21. Флуметазон-21-пальмитат-17-пропионата. В результате реакции 2,8 ммоль флуметазон-17-пропионата и 3,3 ммоль палъмитоилхлорида в 150 мл хлористрго метилена с 3,3 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20; хлороформ) с достижением 14%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 98,8%. ИХ-МС (метан) : МН* = 705; М + + 29 - 733. П р и м е р 22. Флуметазон-17-пропионат-21-стеарат, 35 40 45 50 55 10 В результате реакции 1,0 ммоль флуметазон-17-пропионата и 1,5 ммоль стеароилхлорида в 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки ( с и ликагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 44%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 95%. + ИХ-МС (метан) : МН = 733; М*+ 29 * = 761. П р и м е р 2 3 . Флунизолид-21-лаурат. В результате реакции 0,5 ммоль флунизолида и 0,64 ммоль лауроилхлорида в 20 мл хлористого метилена с 0,64 ммоль триэтиламина в 5 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель^смесь гексана с ацетоном з соотношении 70:30) с достижением 65%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97,6%. ИХ-МС (метан) : : МН* = 612; М + + 29 = 645П р и м е р 24. Флуннзолнд-21-мирнстат, В р е з у л ь т а т е реакции 0,5 ммоль флунизолида и 0,65 ммоль хлористого миристоила в 20 мл хлористого метилена с 0,65 ммоль триэтиламинав 5 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 60:40) с достижением 54%-ного выхода получают указанное соединение. Сте-* пень чистоты 98,5%. ИХ-МС (метан) : : М + = 645; М+ + 29 = 6 7 3 . Н П р и м е р 25. Флунизолид-21-пальмитат. В результате реакции 433 мг флунизолида, 400 мг пальмитоилхлорида и 500 мг триэтиламина в 8 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и препаративной хроматографической тонкослойной обработки (силикагель,' хлороформ) получают указанное соединение,с достижением 29%-ного выхода. Степень чистоты 98,5%. ИХ-МС (метан) : М Н -' = 673; М+ + 29 = 701. П р и м е р 26. Флунизолид-21-стеарат» 1493111 В результате реакции 0,46 ммоль флунизолида и 0,7 ммоль стеароилхлорида в 40 ил хлористого метилена с 0,7 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70: :30) с достижением 53%гного выхода 10 получают указанное соединение. Степень чистоты 92%, ЮС-МС (метан) : f + МН* = 701t М + 29 = 729. П р и м е р 27. Беклометазон-21-пальмитат-17-пропионат. В результате реакции 40 мл беклометазон-17~лропионата, 100 мг пальмитоилклорида и 50 мг триэтиламина в 5 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3» и препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель: 3% этанола и 97% хлороформа) с достижением 54%-ного выхода получают указанное соединение. ИХ-МС (метан) : М Н + = 703. П р и м е р 28. Дексаметазон-21-пальмитат-17-пропионата. В результате реакции 4 ммоль дексаметазон-17-пропионата и 8 ммоль пальмитоилхлорида в 100 мл хлористого метилена с 8 ммоль триэтиламина в 30 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в приме~ ре 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20J смесь гептана с хлороформом и этанолом в соотношении 20:20:1) с достижением 25%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 96%. ИХ-МС (метан): :МН*=687; М*+29 = 715. Биологические испытания. Противовоспалительное действие. Внутритрахеальная инсталляция шариков "Сефадекс" крысам приводит к бронхиальному, а также альвеолярному воспалению. Это вызывает интерстициальный легочный отек, что приводит к увеличению веса легких, поэтому такое воспаление можно классифицировать как увеличение веса легких в сравнении с легкими животных контрольной группы, подвергнутых инстилляции солевого раствора. Образованию легочного отека можно препятствовать предварительной обработкой глюкокортикоидами, пред 15 20 25 30 35 40 12 почтительнее локальным введением в организм путем внутритрахеальной инстилляции или ингаляции. Идеальное противовоспалительное действие должно быть достигнуто только местной глюкокортикоидной обработкой легких, а не остального тела, поскольку такая длительная обработка способна привести к терапевтическим ограничительным системным побочным эффектам. Различие между глюкокортикоидными действиями в обработанной . зоне легких и вне этой зоны можно установить следующим путем. Крыс расы Спрэгью Доули (весом по 225 г) слегка анестезировали дизтиловым эфиром и только в левую долю легких животных инстилллцией ввели глюкокортикоидный испытательный препарат (в липосомах, суспендированных в солевом растворе) в количестве по 0,5' мл/кг. Спустя 2 ч далеко над раздвоением в трахею инстиллировали суспензию шариков "Сефадекс" (5 мг/кг в объеме 1 мг/кг)„ благодаря чему эта суспензия достигла как левой, так и правой доли легких. Спустя 20 ч крыс убили, удалили у них левые и правые доли легких и отдельно взвесили. Кроме того, по истечении 20 ч определили вес селезенки и вес тела. Животным контрольной группы вместо глюкокортикоидного препарата вводили только носитель, а вместо суспензии шариков "Сефадекс" - солевой раствор, что позволило определить вес отека, вызванного шариками "Сефадекс", при отсутствии обработки и нормальный вес легких, а также нормальный вес селезенки к прирост веса тела. Как указано, идеальный глюкокортикон&кый препарат должен обладать 45 очень высокой глюкокорзикоидной активностью по месту обработки им легкого, но проявлять слабое действие вне этой зоны. Таким образом, в ' выбранной модели оптимальный препарат должен з большей или меньшей степени блокировать отек в зоне ло-* кально предварительно обработанной левой доли легкого, но проявлять значительно более слабое действие в правой доли легкого, оказывая лишь 55 половинное ингибирующее или не оказывая сколько-нибудь заметного вообще ингибирующего действия на вес селезенки и прирост веса тела в це ІЗ 1493 большей или меньшей степени блокилом. Считается более важным занируют отек левого легкого (минимальматься поисками высокой степени разная заїцита для беклометазон-21-пальличия между локальным действием (примитат-17-пропионата 87%). Это деймером которого служит действие в лествие совершенно неожиданно сочетавом легком) и другими эффектами, лось с лишь слабым или умеренным зачем добиваться высокой абсолютной щитным действием в другом легком потенции (высокой активности на мил(максимально приблизительно 45%лиграмм лекарственного средства) для действия на левое легкое. В ходе ис- ,Q ная защита) при отсутствии статистически заметного уменьшения прироста пытаний были выбраны дозировки, вевеса тела или селезенки. дущие к более или менее полному блокированию отека в левом легком, приПолученные данные испытаний отека чем при таких дозировках подсчитали легких приведенные в табл.2, покастепень активности на других участ. с зывают по сравнению с контрольной ках. При выбранной дозировке паралгруппой ингибицию отека долей леглельные испытания проводили на 7-9 ких при локальном введении в левую крысах. Рассчитали средние значения долю, сопоставимую с системной ак+s.e.m и их сопоставили с критерием тивностью в правом доле легкого. Стьюдента, отнесенным к результатам 20 Таким образом, предлагаемые соедисоответствующей контрольной группы нения обладают высокой местной акживотных, которым вводили шарики тивностью в блокировании отека, на"Сефадекс". пример, левой доли легкого и одновременно демонстрируют низкую ингиРезультаты сравнительных исследобирующую активность в другом, т.е. ваний отека легких, вызванных шари25 в правой доле, легком. ками "Сефадекс", сведены в табл.1. Фармакологический профиль предлагаеКроме того, соединения не привомых соединений сопоставили с фармадят к существенному снижению веса кологическим профилем будезонида тела, что является преимуществом (выбранного в качестве обычного глюотносительно побочных эффектов по 30 кокортикоидом, обладающим локальным сравнению с некоторыми из сопоставдействием, как это было установлено ляемых соединений. кожными испытаниями) и фармакологиНаблюдаемые воздействия на праческими профилями будезонид-21-вавую долю легкого, селезенку и вес лерата, дексаметазон-21-пальмитата, тела в сравнении с контрольным яв35 ляются критерием оценки побочных флуоцинолона-цетонид-21-пальмитата и гидрокортизон-21-пальмитата. Буэффектов на организм. Эти эффекты дезонид, будезонид-21-валерат и гидотносительно низкие для предлагаерокортизон-21 -пальмитат не удовлетмых соединений по сравнению с известворяют требованию очень высокой лоными соединениями. 40 кальной активности (уменьшение отеТаким образом, по сравнению с изка левого легкого только на 3 8 % ) . вестными близкими по структуре соеДексаметазон-21-пальмитат и флуодинениями отмечен неочевидный и неожицинолон-21-пальмитат полностью блоданный показатель терапевтического кируют отек левого легкого, однако действия целевых соединений. 45 Ф о р м у л а такое действие сочетается с высокой и з о б р е т е н и я активностью в области другого легСпособ получения стероидных кого, которая лишь вполовину ниже сложных эфнров общей формулы действия в левом, и одновременно с О - ОС - R. II ' уменьшением прироста веса тела и 50 селезенки. Таким образом, ни один из испытанных препаратов не обладагде Q - остаток формулы: ют селективным глюкокортикоидиым действием по месту обработки ими легкого. о Препараты на основе предлагаемых соединений обладают значительно более селективным действием по месту обработки ими легкого. Все они в НО аьсн-хи 1493111 или или с=о или где R - насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвлен15 ная С ^ -С ,д-алкильная група; R - водород, группа СОС г Н^ или СО(СН„) ,СН Я ( о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 20 соединение формулы или Q - Z , где Q имеет указанные значения 'f Z - гидроксильная группа, 25 подвергают этерификации действием соединения общей формулы или R^COX, 3 0 где R, имеет указанные значения $ X - гидроксигруппа или галоген, с' последующим выделением целевых продуктов. Т а б л и ц а Соединение —•.__—.—.___ ____________ Предлагаемое: бе клометазон-21-пальмитат-17-пропионат бетаметаэ он-21-пальмитат будезонид-21-пальмитат дексаметазон-21-пальмитат-17-пропионат флуметаэон-21-пальмитат-17-пропионат Сравнительное: будезонид будезонид-21-валерат дексаметазон-21-пальмитат флуоцинолонацетонид-21-пальмитат Доза, нмоль/кг Степень ингибирования в сравнении с животными контрольной группы Левое легкое Правое четкое Селезенка 1 Прирост веса тела в ср, контр, ж, , 3350 87* 45 5(НЗ) -3,1(НЗ) 335 109* -5 7(НЗ) 0,2(НЗ) 335 100*** 37*** 4(НЗ) -1,4(НЗ) 335 104'* 44 3(НЗ) 1,0(НЗ) 33,5 108*** 43* -ННЗ) 2,0(НЗ) -ЦНЗ) 1,6(НЗ) -0,8(НЗ) 335 335 38 30 21 22 335 127*** 109 *** 100 117*** 95** -10,8*** 15^* -4,8** 1493111 17 18 Продолжение табл.1 Соединение Лоза, J имоль/кг Степень ингибирования в сравнении с животныки контрольной группы Левое легкое 1 гидрокортизон-21-паль митат 335 Правое легкое -13 -7 Прирост веса т е j па в с р . Селезенка -UH3) — (НЗ) - незначительный - не исследовано *, *-*,#*-*р