Спосіб одержання складних ефірів 5-хлор-3-хлорсульфоніл-2-тіофенкарбонової кислоти

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ПЧНТ СССР 1 (21) 461391//П4 (22) 25.04.89 "(31) A 1123/88 (32) 0 2 . 0 5 . 8 8 (33) A T (46) 0 7 . 0 J . 9 2 . (71) ' " ' -' ' '' ' Бгал. \r 1 К.Л.Фарма АГ • * ''Y\ (AT) (72) Ханс Петер Вагнер (СН) (53) 547.269.07 (088.8) (56) Патент Англии У 21Ъ91ЬЬ, кл, С 07 1) 333/26, 1У85О (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ Э©ИРОВ новой кислоты (57) Изобретение касается производных тиофенкарбоновых кислот, в частности получения С^—С^—алкиловых эфиров 5—хлор—3—хлорсульфонил— 2—тиофенкарбо— новой кислоты — полупродуктов для синтеза лекарственных средств. Цель повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Его ведут хлорированием в положение 5 соответствующего эфира указанной кислоты с помощью хлора (который подают в количестве 5—50 г/ч на моль исходного И з о б р е т е н и е о т н о с и т с я к усовершенс т в о в а н н о м у с п о с о б у получения сложных эфиров 5—хлор—3—хлорсульфонил—2— т и о ф е н к а р б о н о в о й кислоты (Ь-СХТ1)» к о т о р ы е и с п о л ь з у ю т с я к а к промежуточные продукты при получении ф а р м а ц е в т и ч е с к и активных в е щ е с т в ц И з в е с т е н способ получения ных метилом или г а л о г е н о м сложных злкиловых э1^_ ИЛИ ИХ СМЄСН с пропусканием 200—300 г хлора на моль железа в течение 2-3 ч . Процесс хлорирования исходного эфира ведут до образования 50—70%—ного монохлор— соединения с контролированием процесса газовой хроматографией. Получен*4 ный продукт содержит до У4,Ь% моно— хлорсоединения, 3 з . п о ф—лы, тиофенкарббновой к и с л о т ы , заключающийся в т о м , ч т о д и а з о т и р у ю т трудно доступные сложные алкиловые эфиры Ъ—хлор—З—амино—2—тиофенкарбоновой кислоты и о б р а з о в а н н ы е хлориды диазо— иия превращают з а т е м с НО^ до с у л ь ф о хлоридов. Однако э т о т с п о с о б я в л я е т с я ялтрудн и т е л ь н ы м и д а е т лишь н е у д о в л е т в о р и тельные выходы. J 32 4 1 7046 на 1 моль СТ, предпочтительно в 0 , 5 ЦІМІЬШ изобретения является упроще—. 1,0 л растворителя на 1 моль (IT, и пне процесса и повышение выхода деле— быстро смешивают этот раствор с с у с ного продукта. пензией железа. Хлорирование СТ произСогласно способу получения сложных водят при перемешивании введением эфиров 5—ССТ формулы около 5—50 г газообразного хлора в 1 ч и на 1 моль СТ, предпочтительно 15-35 г в 1 ч и на 1 моль СТ, при температуре около 20—ЬО°С, предпоч10 тительно при 30—32°С. При этом ход где К - С|-Ч^—алкил реакции контролируют анализом, предсоединение формулы почтительно методом газовой хроматографии. После образования 50—70%, предпочтительно 62—Ь5%, монохлорсое— 15 S динения реакционную смесь выливают на ледяную воду и разделяют фазы» где R имеет указанные значения, Органическую фазу сушат и выпаривают,1 хлорируют Е присутствии активированного железа введением газообразного Если активирование железа произвохлора о дят в атмосфере газообразного хлора, 20 Метод для активирования железа СТ растворяют предпочтительно в 2-4 л состоит в том, что на 1 моль с о е д и одного из указанных растворителей нения II суспендируют 0,1—1,0 моль, или смеси растворителей, ход дальнейпредпочтительно 0,2—0,4 моль, металлишего хлорирования аналогичный у к а з а н ческого железа в форме порошка или -- ному. Общее количество примененного стружки в 0,5—5,0 л , предпочтительно растворителя при обеих возможностях в 1—3 л , органического растворителя, активирования одинаково. который является инертным в условиях Очистка сырого 5-ССТ может осуреакции, например хлористого м е т и л е ществляться обычными методами, как на, четыреххлористого углерода или перекристаллизация, хроматография в смесях таких растворителей, причем на колонке и распределительная хромапредпочитают хлористый метилен. Желетография, экстракция. Предпочтительно зо активируют введением около 100— перекристаллизацию производят из про500 г, предпочтительно около 200— стого диизопропилового эфира. 300 г, газообразного хлора на 1 моль П р и м е р 1, Сложный метиловый железа. Введение газообразного хлора 35 эфир 5—хлор—3—хлорсульфонилтиофен—2— производят при интенсивном перемешикарбоновой кислоты. вании железной суспензии в течение В четырехгорлой колбе объемом 1 5 ч , предпочтительно 2—3 ч при тем— 20 л суспендируют 96 г железного п о пературе около 10—50 С, предпочти— рошка — 1,71 моль (Ваке, в о с с т а н о в тельно 24—28°С, 40 ленного при помощи Hg>, минимально Другой метод активирования с о с т о 96%) в 12 л абсолютного хлористого ит в том, что указанные количества метилена. При интенсивном перемешиважелеза помещают в реакционную колбу нии вводят в течение 2-3 ч 440 г и в течение 12—48 ч , предпочтительно газообразного хлора, причем темпера24 ч , выдерживают в атмосфере г а з о тура 24—28 С„ Затем растворяют образного хлора. Однако предпочитают . 1,44 кг (5,98 моль) сложного метилоактивирование железа в суспензии р а вого эфира-З—хлорсульфонилтиофенкар— створителей. боновой кислоты в 5 л абсолютного хлористого метилена и быстро добав- . •Для хлорирования сложного алкило— *0 ляют. вого эфира 3—хлорсулглфонил—^"-тиофен— При перемешивании и температуре карбоновой кислоты (СТ) растворяют, 30-32°С вводят 100-200 г г а з о о б р а з если активирование железа производитного хлора в 1 ч и за ходом реакции ся в суспензии растворителей, СТ наблюдают посредством газовой хромав таком же растворителе или в такой 55 тографии. После образования 62—65%же смеси растворителей 1 в которой ного монохлорсоединения реакционную суспендируют железо, а именно приблисмесь выпивают на 24 л ледякоіі воды зительно в 0,3—5,0 л растворителя и интенсивно перемеривают п течение S (V 15 мин. После разделения фаз органическую фазу суічат, а остаток выпаривают в вакууме при температуре ванны 40*0. Остаток поглощают в 1,5 л простого диизопропилового эфира, фильтруют и охлаждают фильтрат до (—30) — (-35)°С, После затравливают монохлорсоединением, оставляют для кристаллиW зации приблизительно на 13—30 мин. Кристаллизат отсасывают, промывают 0,5 л простого диизопропилового эфира с температурой —30 с и сушат в вакуумном шкафу при 2Ь°С, 15 Выход: 800 г монохлорсоединения (^8,7%). (тС (газовая хроматография): 95% монохлорсоединения, остальное нехлорированный и дихлорированный продукт. Fp (точка плавления) 50— 20 52° С. Л р и м е р 2, 33,5 г порошка железа ( 0 , 6 моль) суспендируют в 30 л смеси из равных частей метиленхлорида и четыреххлористого углерода. При 25 сильном перемешивании вводят г а з о о б разный хлор Ъ0 г в течение 1 ч при 1П°С. 1,44 кг (5,98 моль) СЇ растворяют в 30 л смеси из равных частей мети— 30 ленхлорида и четыреххлористого у г л е рода, охлаждают до -Ю°0 и прикапывают к суспензии активированного железа. При сильном перемешивании вводят 30 г хлора в 1 ч, причем температура поднимается до 2(1 С и затем деджится 35 на этом значении. За протеканием хлорирования следят с помощью газовой хроматографии. Хлорирование прекращают через 5 ч , реакционный раствор 40 продолжают перемешивать ночь и в в о дят хлор на следующий день в течение 5 ч, пока ке образуется Ь9,7% 5-ССТ. Реакционную смесь выливают в 50 л ледяной воды, 15 мин сильно перемеши45 вают и оставляют с т о я т ь . После р а з деления фаз упаривают органическую фазу и остаток сушат в вакууме на 'баке с температурой 40 С. Остаток помещают в 1,5 л 1 диизопропилового 50 эфира и обрабатывают по примеру 1. Выход 796 г , 94,6^ монохлорсоединения, остальное нехлорированный и дихлорированный продукт, побочные ^продукты и продукты разложения. 55 П р и м е р 3 . 335,1 г железных опилок (6 моль) суспендируют я 'Л л смеси из /5% метиленхлорида и 25% "^тыреххлористого углерода. При сильном перемешивании пропускают в течение ! ч 3000 г ім'-шпбрачного хлора при 40 с;. 1,44 кг (5,9Н моль)