Спосіб одержання похідних цефалоспорину або їх складних ефірів, простих ефірів або солей, або їх гідратів, або гідратів їх складних ефірів, простих ефірів або солей

Союз Советских Социалистических Республик К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22)3аявлено 28.05-79(21)2768351/23-0^ (23) Приоритет |Ъсударственный комитет СССР по делам изобретений ъ С 07 D 501/36/ (32)30.05-73. (31) 5882/78 (51) М. К л (33) Швейцария Ъ 61 К 31/5*6 о Опубликовано 07.05.82. Бюллетень N? 17 (53) У Д К 5^7.869. И.07(088.8) Дата опубликования описания 0 7 . 0 5 . 8 2 и открытий Иностранцы Марк Монтафон и Роланд Рейнер (Швейцария) (72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Ф.Хоффман Ля Рош унд Ко, АГ" (Швейцария) (7І) Заявитель (5*0 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭсрИРОВ, ПРОСТЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ГИДРАТОВ, ИЛИ ГИ.1РЛТОВ ИХ СЛОКНЫХ ЭФИРОВ, ПРОСТЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ 1 Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина общей формулы I 2 Известен способ получения биологически активных производных цефалоспорина, в частности 1~ [2-(2-змино^-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] • бициклов, 2,0 )окт-2-ен-2-карбоновойл кислоты или ее солей, заключающийся СН t - S - X (I) в том, что в 7~ [2-(2-галогенацетамидо-^-тиазолил)-2-метоксииминоацетамисоон до] -3-ацетоксиметил-8-оксо-5~тиа-1азабицикло(А,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоте отщепляют галогенацетильгде X - г^-дигидро-б-окси-г-метил5-оксо-ас-триазин-З-илгруппа, котоную аминозащитную группу и выделяют рая находится в таутомерном равновецелевой продукт в виде свободной сии с 1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6- 1 кислоты или ее соли [1]. 6 диоксо-ас-триазин-3-илгруппой, или Цель изобретения - получение но1 »^»5,6-тетрагидро-*1-метил-5,6-диоксо вых производных цефалоспорина, расас-триазин-3-илгруппа, или их сложных ширяющих арсенал средств воздействия Эфиров, простых эфиров или солей, или их гидратов или гидратов их слож- 30 на живой организм. ных эфиров, простых эфиров или солей, Цель достигается способом, оснокоторые обладают б-иологически активванным на реакции отщепления галоидными свойствами и могут найти примеацетильной аминозащитной группы, конение в качестве лекарственных торый заключается в том, что в соедисредств в медицине. 25 нении общей формулы II 927119 сусной кислотой или ее реакционноспособным производным. Второй способ получения соединений формулы ( і О заключается в том, что 7- [2-(2-галоидацетил-^-тиазолил)-2COOH (1) метоксииминоцетамидо]-3~{замещенный RCHzCOHN, где X имеет указанные значения; отщепляемой группой метил)цефалоспоR - атом хлора, брома или йода рин подвергают взаимодействию с сооти карбоксигруппа может быть в защиветствующим триазинилтиолом. щенном виде, Полученную смесь син-и антиизомеотщепляют галогенацетильную аминоров соединений формулы ( I ) можно защитную группу и, в соответствуюразделить на соответствующие син-и щем случае, если карбоксигруппа заантиформы, например путем перекрисщищена, отщепляют карбоксизащитную таллизации или хроматографическими группу путем обработки тиомочевиной методами при применении подходящего в водном или безводном растворителе растворителя или смеси растворителей. в кислой, нейтральной или щелочной . Соединения формулы ( I ) и ( І І) , а среде и, в случае необходимости, цетакже соответствующие легко гйдролизулевой продукт в виде свободной кислоемые сложные и простые эфиры и соли ты и/или в виде енола переводят в 20 или гидранты этих продуктов оказывают его сложный эфир, простой эфир или биологическое, а особенности бакте- '* соль, или в его гидрат или гидрат его рицидное действие. Они обладают широсложного эфира, простого эфира или ким спектром действия против грамсоли. положительных и грамотрицательных Целевой продукт может быть в син- 25 микроорганизмов, включая образующие £~лактамазы стафилококки и различные или антиформе или в виде смеси этих образующие /?»-лактамззы грамотрицадвух форм. тельные бактерии, например PseudoПредпочтительна синизомерная форmonas aeruginosa, HaemophiFus inffcuма или смеси, в которых преобладает enzae, Escherlchia c b ? i , S e r r a t i a синформа. 30 marcescens, Proieus-и KEebsietLaПредпочительным продуктом, полуSpezies, и могут найти применение для чаемым предлагаемым способом, явля*лечения и профилактики инфекционных ется (6R, 7R)~7- [2-(2-амино-4-тиазозаболеваний. Для взрослого испольлил)-2-(г-метоксиимино)ацетамидо -3зуют суточную дозу приблизительно - f [(2 ,5~дигидро-6-окси-2-метил-5-оксоот 0,1 г до 2 г. Особенно предпочиас-триазин~3-ил)тио] -метил}--8-оксотают парентеральное введение соеди5-тиа-1 -эзабицикло(!4,2 , 0)окт-2-ен-2нений. карбоновая кислота, а также ее соли* или гидраты этого соединения или ее Для доказательства антимикробного солей. действия упомянутых продуктов испытывают следующие соединения. Под простым и сложными эфирами подразумеваются легко гйдролизуемые Продукт A: (6R, 7R) ~7~ 12~ (2-аминоэфиры. 4-тиазолил) -2-^-метоксиимино)ацетамиПростые эфиры соединений формулы до]-3~ і [(2 > 5""Д и г и ДР°~^~ о к с и ~2"метил( ) получают, когда X означает 2,5| 5-оксо-ас-триазин~3-ил)тио]-метилу8дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2—триазин-3-илгруппу. ен-2-карбоновая кислота. Продукт В: (6R, 7R)-7-{2- fc»(2Гидратация свободных кислот и/или хлорацетамидо)-^-тиазолил] -2~{1~ енолов формулы (і), а также их эфиметоксиимино)ацетамидо}-3- [[(2 ,5~диров или солей может происходить во „ гидро-6-окси-2-метил-5~оксо-ас-тривремя осуществления способа или при азин-3-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1хранении безводного гигроскопичноJ азабицикло(^,2,0)ОКТ-2-ЄН-2-карбоного продукта. вая кислота. Исходное соединение формулы (II) Активность in v i t r o : минимальная можно получить путем N-ацилироаания тормозящая концентрация мг/мл. соответствующего 3-триазинилтиомптил7-аминоцефалосгюринз 2-(2-галоидацетРезультаты испытаний приведень: амидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоукв табл. 1. 4 Э27П9 Т а б л и ц а Микроорганизмы t Продукт Штамп Л Haemoph І fjjs inf^uenzae '1 Л 0.005 0,3 3 x - — 0,08 2 и В 0,005 0,16 0.005 • 2 0,16 5 0,0025 0,08 6 0,0025 0,16 -7 0.0025 0,16 • K£ebsiet?a pneumoniae 10 1,2 l 0,6 5 £0,01 0.08 2 Proteus m i r a l i t i s 0.16 1 Coti 0,02 2 Escherichia «0,01 0,16 30 1*0 , ва . 80* 80 7 Serrat ia marcescens , 2,5 1 Pseudomonas aeruginosa 1. 2,5 7 927И9 Активность in v ivo. Группы, в каждой из которых имеется пять мышей, заражают водной суспензией Escherichia cot і, которую вводят внутрибрюшинно. Три раза, т.е. через 1 ч, 2,5 ч и Ц ч после заражения воодят подкожно испытуемое вещество в физиологическом раст воре поваренной соли. На четвертый день определяют число животных, оставшихся в живых. Применяют различные дозировки и путем интерполяции определяют ту дозу, при которой остаются в живых 50% подопытных животных (ЭД 5 0 , мг/кг). Результаты приведены е табл. 2. Т а б л и ц а 0,005 2 0,16 Токсичность Л Д 5 0 , мг/кг Внутривенно Подкожно Перорально Продукты могут найти применение в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов, которые содержат эти продукты или их соли в смеси с подходя- 30 щим для энтерального или парентерального введения фармацевтическим органическим или неорганическим инертным наполнителем таким, как например вода, желатина, аравийская камедь, 35 лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т.п. Фармацевтические препараты могут быть в твердом виде, например в виде табле- 40 ток , драже, суппозиториев, капсул или в жидком виде, например е виде растворов, суспензий или эмульсий, В соответствующем случае они являются стерилизованными и/или содержат вспомо- ' гательные вещества, например консерв а н т , стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, анестезирующие средства или буферы. 50 Однако они могут содержать еще и другие терапевтические ценные вещества. Соединения формулы (1} или ич соли или гидраты применяют преимущественно для-парентерального введе- 55 ния. Длл этого их приготовляют преимущественно в виде лиофилизаюв или сухого порошка для разбавления 250-500 250-500 2000-4000 >5000 обычными агентами,/например водой или изотоническим раствором поваренной соли. Легко гидролизуемые сложные и простые эфиры соединений формулы (1) и их соли или гидраты можно применять и для энтерального введения. П р и м е р 1. Получение динатриевой соли (6R, 7 Ю ~ 7 ~ [2- (2-амино-^-тиазолил)-2-(Z-метоксиимино)ацетамидо]-3~ j [(2,5~Дигидро-6-окси-2-метил5-оксо-ас-триазин~3-ил)тио]~метил|-8оксо~5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2ен-2-карбоновой кислоты. 15,3 г (6R, 7К)-7-[2-[2-(2-хлорацетамидо)-Й-тиазолил]-2-(Z-метоксиимино) ацетамидо} -3- [ [(2 ,5-Дигидро-6-окси2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио1метил]-8~оксо-5~тиа-1-азабицикло (А,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (фракция 1, см. ниже) суспендируют вместе с 5 г тиомочевины в 150 мл воды. При пропускании азота и перемешивании доводят рН насыщенным раство-, ром бикарбоната натрия до 6,8-7,0, причем образуется оранжевый расгвор. При помощи автотитратора и при прибавлении раствора бикарбоната натрия выдерживают рН реакционного раствора в течение 6 ч постоянно при 6,8. Затем прибавляют еще 2,5 г тиомочевины и раствор перемешивают еще 3 ч, причем рН выдерживают прибавлением 10 9 9271 9 насыщенного раствора бикарбоната '5,20(Н-6)(д.,1) ; 5,77(И-7)(д.,О: натрия при 6,8. Затем красный раст6,99 (тиазол-Н)(с.,1). г вор помещают на ночь а холодильник, Микроанализ (С$Нм НцОт ,уЫагв.5 Ир) где он становится более темным. рН (Мол. в.=661,59) этого ра.створа доводят прибавлением 5 Вычислено,/: С 32,68; Н 3,^0; і і 100%-ной муравьиной кислоты до 2,0N 16,9 *; S їй,5 *; Н.О 9,53; 2,5, причем выделяется вещество. Это Найдено,3: С 32,89; Н 3,^6; . вещество отсасывают на нутче и проN 16,96; 5 \ktbb; H L 0 9,50. * '- .• мывают 100 мл 10%-ной муравьиной Используемую в качестве исходного кислоты. Маточный раствор выбрасыва- Ю продукта (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-хлорют. Коричневый остаток на нутче сусацетамидо)-4-тиаэолил]-2-(Z-метоксипендируют в 200 мл воды и рН доводят амино)зцетамидо}-3~{ [(2,5-Дигидро-6триэтиламином до 7, причем образуетокси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-ил) ся коричневый раствор. Этот раствор тио]-метил^-8-оксо-5~тиа-1-азабицик-о перемешивают в течение 30 мин с 2 г 15 ло(А,2,0)окт-2-ен-2-карбоновую кислот активного угля, отфильтровывают от ту получаю следующим образом. угля и рН все еще коричневого фильт22,2*+ г 2-(2-хлорацетамидотиазолрата доводят 100%-ной муравьиной кис^-ил)-2-(Z-метоксиаминр)-уксусной лотой при хорошем перемешивании докислоты суспендируют в 2Й0 мл хлорис3,5. Выпавшее при этом вещество отса- 20 того метилена. К этой суспензии присывают на нутче, промывают 50 мл бавляют 13,39 мл триэтиламина, при10%-ной муравьиной кислоты и выбрачем образуется светло-коричневый рассывают, рН темно-желтого фильтрата твор. Этот раствор охлаждают до 0-5 С, доводят 100%-ной муравьиной кислотой прибавляют 16,72 г фосфорпентахлодо 2-2,5, причем выделяется вещество. 25 рида и перемешивают 5 мин при Это вещество отсасывают на нутче, 0-5°С и 20 мич без охлаждения, промывают ледяной водой и высушиваЖелтый раствор выпаривают в вакууме ют. Полученную цефалоспориновую киспри 35°С. Остаток после выпаривания лоту суспендируют в целях перевода встряхивают два раза н-гептаном и в динатриевую соль в смеси ^0 мл 30 последний декантируют. Смолистый осацетона и ^0 мл воды и прибавляют таток обрабатывают 2^0 мл тетрагидро-^ 20 мл 2 н. раствора натриевой соли фурана и нерастворенный гидрохлорид 2-этилкапроновой кислоты в уксусном триэтиламина отфильтровывают. Желтый эфире. К образовавшемуся при этом фильтрат содержит хлорангидрид кисоранжевому раствору прибавляют 50 мл 35 лоты. ацетона, причем выделяется коричне22, г (7К)-7-амино~3~дезацетоксивая смола, которую отделяют путем 3- [(2,5-Дигидро-6-оКси-2-метил-5фильтрации. Желтый фильтрат перемеоксо-ас-триазин-3-ил)-тиометил}шивают в течение 30 мин, причем кристаллизуется динатриевая соль. 40 цефалоспорановой кислоты суспендируют в смеси 300 мл воды и 150 мл тетраК смеси прибавляют по порциям 50 мл гидрофурана. К суспензии прибавляют ацетона и помещают ее на ночь в холопо каплям при хорошем пропускании • дильник. Кристаллизат отсасывают на азота при помощи автотитратора нутче, промывают по очереди смесью ацетона и воды (85:15), чистым аце- 45 2н.раствор едкого натра до тех пор, пока не образуется коричнево-красный тоном и низкойипящим петролеиным эфираствор с рН 8. Этот раствор охлажром и высушивают всю ночь в вакууме в дают до 0~5°С и прибавляют по каплям при ^0 С. Получают 3,5 г (21%) предв течение 15 мин полученный выше лагаемого веще ства в виде бежевых кристаллов, содержащих нл моль веще50 раствор хлорангидрида кислоты в тетрагидрофуране. Затем перемешивают ства, 3,5 моля Нг0. [ Ц ^ - Т й (с 0,5 2,5 ч при 25°С. рН ацилирующей смеси в воде). выдерживают' прибавлением 2н.раствора едкого натра постоянно при 8. Практически черный раствор освобождают в Спектр ЯМР и микроанализ гоответвакууме при ^0°С от тетрагидрофурана. ствуют заданной структуре, 55 Затем прибавляют 100 мл 2н.серной ( 0 г 0 ) : прибл. 3,58(2-СН г )(АВ-кв., 2 ) ; кислоты. Выпавшее при этом вещество fc.3)i 3,98(ОСН ь )(с.,3); . отсасывают на нутче, промывают водой ) , (АВ-кв.,2); П 9 12 ' в смеси 20 мл ацетона и 11 мл воды. и хорошо отсасывают. Влажный коричнеК раствору прибавляют 6 мл 2н.раствовый остаток на нутче растворяют в ра натриевой соли 2-этилкапроновой 1,5 л ацетона. Темный раствор отв фильтровывают через гифло от менее • • кислоты - уксусном эфире, причем темного нерастворенного материала, 5 кристаллизуется динатриевая соль. Затем прибавляют по порциям еще прибавляют уголь, перемешивают 25 мл ацетона и смесь помещают на 30 мин и фильтруют опять через гиф- . 2 ч в низкотемпературный холодильник. ло. Оранжево-красный фильтрат высушиЗатем кристаллизат отсасывают на нутвают с помощью сульфата -натрия, концентрируют в вакууме и выпаривают с ю че, промывают по очереди 25 мл очень холодной смесью ацетона и вопомощью уксусного эфира. При этом ды (80:20), чистым ацетоном и низковыделяется черная смола, которую откипящим петролейным эфиром и высуфильтровывают и выбрасывают. Двухшивают всю ночь в вакууме при 40 С. фазный фильтрат } содержащий еще воду, подвергают три раза азеотропии с \$ Получают динатриевую соль (6R, 7Ю~І7~ 9 [-2-[2-(2-хлорацетамидо)-4-тиаэолил] бензолом в вакууме при kG C. Выпав2-(Z-метоксиимино)-ацетамидо}-3шее при этом вещество отсасывают на "іС(2,5-ДИГидро-6-окси-2-метил-5-оксонутче и высушивают в аакууме при ас-триазин-3-ил)тио]-метил] -8-оксо-' ^0 С. Его смешивают два раза, применяя no T л ацетона, причем остается 20 5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-окт-2-ен2-карбоновой кислоты в виде светлокоричневая смола, которую выбрасыважелтых кристаллов.[«У =-142,7° (с 1 ют. Собранные оранжевые ацетоновые в воде,). экстракты концентрируют в вакууме при ^0°С приблизительно до 160 мл, приСпектр ЯМР и микроанализ соответчем отфильтровывают и выбрасывают 25 ствуют заданной структуре. коричневую смолу. К фильтрату при(Dfc.0): прибл. 3,6 (2-СНг) (АВ-кв.,2); бавляют 1 л уксусного эфира и концен'3,63(NCH b )(c.,3); 4,05(OCH s )(c.,3); трируют в вакууме при 40 С. Выпавшее 4,27(3-CHJ(AB-KB.2); при этом вещество отсасывают на нутче, промывают сперва уксусным эфизо ,M3(-C0-CH 4 -Ct)(c.,2)s 6„23(Н-6)(д.,1); ром и затем простым эфиром. Получают (6R, 7R)-7~{2- І2-(2-хлорацетамидо)-" 5,83(Н-7)(д.И)і 7,47(тиазол-Н)(с.,1). ^-тиазолил]-2-(г-метоксиимино)ацетамиМикроанализ, С^о Н(7 NeO(SfСГМаде. до] -3;{[{2,5-ДИГидро-6-окси-2-метилсодержащий 4,39% воды и 0,2 моля аце-• 5-оксо-ас-триазин-З-игь) тио] -метил] - ,. тона. 8--оксо~5-тиа-1-азабицикло(^,2,0)октВычислено,%: С 35,59; Н 2,54; 2~рн~карбоновую кислоту (фракция I: U 16,60; S 14,25; Ct 5,25 бежевая аморфная кислота). Эту фрак' Найдено,^: С '36,03; Н 2,67; цию можно применять непосредственно N 16,32; S 14,01; СІ 5,16. для получения желаемого целевого про- 4 0 П р и м е р 2. Получение натриедукта. вой соли (6R, 7 Ю ~ 7 ~ [2-(2-амино-4тиазолил)-^2- (метоксиимино) ацетамидс)] 8-оксо-3-[[(1,4,5,6-тетрагидро-4Маточный раствор уксусного эфира метил-5,6-диоксо-триазин-З-ил)тио]концентрируют в вакууме при ^0°С, метил*}-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октразбавляют простым эфиром и выпавшее вещество отсасывают на нутче. Получа- 45 2-ен-2-карбоновой кислоты. 19 г (6R, 7К)-7-[2-[2-(2-хлорют (6R, 7Р0-7-[2-[2-(2-хлорацетамидо>4ацетамидо)-4-тиазолил]-2-(метокситиазолил]-2-(Z-метоксиимино)ацетамиимино) -ацетамидо]-8-оксо-3-[[(1,4,5,6до] ~3- Ё (2,5-дигидро-6-окси-2-метилтетрагидро-4-метил~5,6-диоксо-ас5-оксо-ас-триазин-3'ил)тио]-метил]-8оксо~5-тиа-1 - а заби циклов ,2 ,0)окт-2- 50 триазин-3-ил)тио]-метил]-5~тиа-1азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-карбоноен-2-карбоновую кислоту (фракция I I: ^вой кислоты суспендируют вместе с светло-бежевая аморфная кислота, в Э,5 г тиомочевины в 150 мл воды. тонкослойной хроматографии немного При пропускании азота и перемешивачище, чем фракция I). Полный выход Фракции I и IN 18,8 г (, от 55 нии доводят рН 5%-ным раствором бикарбоната натрия до 6,8, причем обратеории). зуется желто-оранжевый рястпор. При Для получения динатриевой соли помощи автотитратора и при прибавлерастворяют 3,5 г кислоты (фракция I) 13 927П кии раствора бикарбоната натрия выдерживают рН реакционного раствора в течение 6 ч постоянно при 6,8-7,0. К оранжевому раствору прибавляют 100%-ную муравьиную кислоту до тех 5 пор, пока рН не составит 3,5. Выпавшее вешество отсасывают на нутче и промывают 100 мл 10%-ной муравьиной кислоты. Этот остаток на нутче обозначаютГП* рН фильтрата доводят ю прибавлением 100%-ной муравьиной кислоты до 2,5, причем выделяется опять вещество. Смесь выдерживают 1 ч в ледяной бане, затем выпавшее вещество отсасывают на нутче и промы- 15 вают небольшим количеством ледяной воды. Это вещество представляет собой фракцию t. Оранжево-коричневый остаток на нутче (Т) суспендируют в 250 мл воды. рН суспензии доводят 20 2н. МаОМ до 7, причем образуется оранжево-коричневый раствор. К этому л раствору прибавляют опять 100% ную муравьиную кислоту до тех пор, пока рН не составит 3,5. Выпавшее при 25 этом вещество отсасывают на нутче и выбрасывают. рН фильтрата доводят 100%-ной муравьиной кислотой до 2,5, причем выделяется опять вещество. Смесь выдерживают 1 ч в ледя30 ной бане, затем выпавшее вещество отсасывают на нутче, и промывают небольшим количеством ледяной воды (фракция II). Фракции ! и II суспендируют вместе в 500 мл этанола и 3 5 выпаривают в ротационном выпарном аппарате с целью удаления воды. После прибавления простого эфира отсасывают на нутче и промывают по очереди простым эфиром и низкокипящим петро- 40 лейным эфиром. Таким образом получают 7,0 г предлагаемого желтоватого твердого вещества, которое обозначают А. Для получения чистого предлагаемо го вещества, кислоту В суспендируют в 150 мл метанола и прибавляют при перемешивании 10 мл 2н.раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в уксусном эфире. Приблизительно через 10 мин образуется раствор, к которому прибавляют 100 мл этанола. Смесь концентрируют сильно в вакууме при ^0*С. После прибавления этанола выделяется натриевая соль в аморфном виде. Ее отсасывают на нутче, промывают по очереди этанолом и низкокипящим петролейным эфиром и высуши- rf вают 2k ч в высоком вакууме при k0 С Получают *4,1 г предлагаемого вещества в виде практически бесцветного аморфного порошка, содержащего, на моль вещества, 0,37 моля H-,G О [Ц5*=-5,6-тетрагидро~^-метил-5,6дят 100%-ной муравьиной кислотой до диоксо-ас-триазин-3-ил]-цефалоспора2,5 и раствор помещают на ночь ' в холодильник, причем кристаллизуется 50 новой кислоты суспендируют в смеси 600 мл воды и 300 мл тетрагидрофураеще раз вещество. Его отсасывают на на. К суспензии прибавляют по каплям нутче и промывают небольшим количестпри хорошем пропускании азота и при вом воды. Остагок на нутче подвергапомощи автотитратора 2н.раствора едют азеотропии с этанолом. Получают твердое, практически бесцветное пред- 55 кого натра до тех пор, пока не образуется коричневый раствор с рН 7,8. лагаемое вещество, которое обозначаЭтот раствор охлаждают до 0~5 С и к ют В. В тонкослойной хроматографии 6 нему прибавляют по каплям в течение чище, чем А. 15 9271 19 9,69(-CCbNH-C7)(A.,i); 15 мин раствор хлорангидрида 2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(Z-метоксиимино)уксусной кислоты в тетра12,55(-C0-NH-C )(с.,1); 13,0(-С0ОМ/ N & гидрофуране (получают из 44,5 г (б.,1). " соответствующей кислоты согласно при- 5 Пример 3. Получение метиленмеру 1). Затем перемешивают 2,5 ч (6R, 7f