Таблетки для розсмоктування, які містять октенідин, призначені для лікування запальних захворювань порожнини рота та глотки

1. Фармацевтична композиція у вигляді твердої дозованої лікарської форми для розсмоктування, насамперед таблетки для розсмоктування, яка призначена для місцевого лікування запальних захворювань порожнини рота та глотки та містить октенідин у терапевтично 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить ефективній кількості. октенідин у вигляді його дигідрохлориду, 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка містить октенідин, насамперед дигідрохлорид октенідину, у кількості від 0,01 до 5 мас. %, насамперед від 0,025 до 3 мас. %, краще від 0,05 до 2,5мас. %, у перерахунку на масу фармацевтичної композиції. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить також принаймні один місцевий анестетик, краще в кількості від 0,01 до 5мас. %, насамперед від 0,05 до 4 мас. %, краще від 0,1 до 2,5 мас. %, найкраще від 0,2 до 0,6мас.%, у перерахунку на масу фармацевтичної композиції. 5. Фармацевтична композиція за п. 4, у якій місцевий анестетик являє собою місцевий анестетик на основі ефіру або аміду органічної кислоти, насамперед ефіру органічної кислоти, і/або в якій місце 2 (19) 1 3 83320 4 13. Фармацевтична композиція за п. 12, у якій насамперед від 1 до 4 г, і містить із розрахунку на вміст інших діючих речовин і/або інгредієнтів стаодну таблетку для розсмоктування: новить в цілому від 0,01 до 10 мас. %, краще від - октенідин, насамперед дигідрохлорид октенідину, 0,1 до 5 мас. %, у перерахунку на масу фармацеву кількості від 0,1 до 10 мг, краще від 0,25 до 7,5мг, тичної композиції. насамперед від 0,5 до 5 мг, 14. Фармацевтична композиція за будь-яким з по- необов'язково принаймні один місцевий анестепередніх пунктів, яка містить діючі речовини і/або тик у кількості від 1 до 55 мг, краще від 2,5 до інгредієнти у твердій матриці і/або масі. 30мг, насамперед від 5 до 20 мг, 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з по- необов'язково принаймні одну іншу діючу речопередніх пунктів, яка містить діючі речовини і/або вину і/або принаймні один інший інгредієнт із групи інгредієнти в матриці і/або масі на основі цукрів технологічних добавок, ароматизаторів і ароматиі/або замінників цукру. чних речовин, речовин, що поліпшують смак, со16. Фармацевтична композиція за п. 15, у якій цуклодких речовин і підсолоджувальних засобів, підри вибрані із групи, яка включає сахарозу, глюкозу, кислювачів, стабілізаторів, антисептиків і/або насамперед декстрозу, і фруктозу, і/або в якій забарвників у кількості від 5 до 500 мг, краще від 10 мінники цукру вибрані із групи цукрових спиртів до 250 мг, насамперед від 15 до 100 мг, і/або із групи, яка включає маніт, ксиліт, сорбіт, - необов'язково принаймні одну лікарську рослину, ізомальтит, мальтитовий сироп, лактит, лейкрозу, що виробляє слиз, і/або її екстракт у кількості від фр уктоолігосахариди, глюкани та поліглюкозу. 10 до 250 мг, насамперед від 30 до 150 мг, 17. Фармацевтична композиція за п. 15 або 16, у - решту - цукри і/або замінники цукру як масу і/або якій вміст цукрів і/або замінників цукру становить матрицю. від 70 до 99,95 мас. %, краще від 80 до 21. Застосування октенідину, насамперед у вигля99,95мас.%, бажано від 90 до 99 мас. %, найкраще ді його дигідрохлориду, для місцевого лікування від 93 до 99 мас. %, у перерахунку на масу фарзапальних захворювань порожнини рота та глотки, мацевтичної композиції. де октенідин застосовано, насамперед у вигляді 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пойого дигідрохлориду, як фармацевтичної композипередніх пунктів у вигляді твердої дозованої лікарції у вигляді твердої дозованої лікарської форми ської форми, яка являє собою таблетку для роздля розсмоктування, насамперед таблетки для смоктування, насамперед у вигляді твердої розсмоктування, краще в вигляді твердої карамелі. карамелі, і/або у вигляді твердої дозованої лікар22. Застосування за п. 21, при якому тверда дозоської форми на основі таблетки для розсмоктувана лікарська форма, насамперед таблетка для вання, причому тверда дозована лікарська форма розсмоктування, при її прийомі та розсмоктуванні при її прийомі й розсмоктуванні пацієнтом вивільпацієнтом вивільняє в порожнину рота та глотки няє в порожнину рота та глотки терапевтично терапевтично ефективну кількість діючих речовин ефективну кількість діючих речовин і/або інгредієі/або інгредієнтів. нтів. 23. Застосування за п. 21 або 22, при якому окте19. Фармацевтична композиція за будь-яким з понідин, насамперед у вигляді його дигідрохлориду, передніх пунктів, насамперед для місцевого лікувикористовують у комбінації із принаймні одним вання запальних захворювань порожнини рота та місцевим анестетиком і/або в комбінації із принайглотки, на основі таблетки для розсмоктування, мні однією лікарською рослиною, що виробляє при цьому тверда дозована лікарська форма місслиз, і/або її екстрактом. тить дигідрохлорид октенідину, необов'язково ра24. Застосування за будь-яким з пп. 21-23, при зом із принаймні одним місцевим анестетиком, якому октенідин, насамперед у вигляді його дигіднасамперед бензокаїном або лідокаїном. рохлориду, призначають у дозі від 0,1 до 10 мг, 20. Фармацевтична композиція за будь-яким з понасамперед від 0,25 до 7,5 мг, краще від 0,5 до передніх пунктів, яка представлена у вигляді таб5мг, з розрахунку на одну дозовану одиницю, налетки для розсмоктування, насамперед на основі самперед таблетку для розсмоктування. твердої карамелі, загальною масою від 0,5 до 5 г, Даний винахід стосується фармацевтичної композиції у вигляді твердої дозованої лікарської форми, насамперед у вигляді таблетки для розсмоктування, яка призначена для місцевого лікування запальних захворювань порожнини рота та глотки та містить октенідин в терапевтично ефективній кількості, насамперед у вигляді його дигідрохлориду. Даний винахід стосується також застосування октенідину, насамперед у вигляді його дигідрохлориду, для місцевого лікування запальних захворювань порожнини рота та глотки, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для місцевого лікування запальних захворювань порожнини рота та глотки. Запальні захворювання порожнини рота та глотки, тобто запалення в ділянці ротової порожнини та порожнини горла/глотки, часто виникають як явища, що супроводжується простудним та гострим респіраторним захворюванням, але також у вигляді самостійних захворювань. Подібні запальні процеси порожнини рота та глотки часто супроводжуються неприємними відчуттями болю, що виникають у страждаючих такими запаленнями людей. Як приклади, що не обмежують обсяг винаходу, подібних запальних захворювань поро 5 83320 6 жнини горла та глотки можна назвати запалення спрею або розчинів для полоскання горла, полягає горла, насамперед ангіну, запалення гортані (лав складності точного дозування. Розчини для порингіт), запалення слизової оболонки глотки (фалоскання горла, крім того, неможливо застосовурингіт) і запалення глоткових (піднебінних) мигдавати повсюдно й у будь-який час. Ще один недолік лин (тонзиліт). До запальних захворювань таких розчинів полягає в порівняно обмеженій порожнини рота та глотки належать також запазбережуваності діючої речовини, що міститься в лення в ділянці ротової порожнини, такі, наприних. клад, як стоматит, гінгівіт, ураження слизової обоКрім зазначених вище використовуються талонки рота та аналогічні захворювання. Додатково кож діючі речовини природного походження, надокладну інформацію про зазначені захворювання приклад, лікарські рослини, що виробляють слиз можна знайти, наприклад, в [Roche-Lexikon (так називана слизувата лікарська рослинна сироMedizin, 3-є вид., вид-во Urban & Schwarzenberg, вина) або їх екстракти, такі як ісландський мох Munchen/Wien/Baltimore, 1993, а також в (Lichen islandicus). Однак подібні препарати не Pschyrembel Medizinisches Worterbuch, 257-е вид., завжди дозволяють досягти належного терапевтивид-во Nikol Verlagsgesellschaft mbH, Hamburg, чного ефекту. 1993]. Відповідно до цього поняття "запальні заВиходячи з вищевикладеного, в основу даного хворювання порожнини рота та глотки" повинне винаходу була покладена задача запропонувати трактуватися в самому широкому смислі й охопфармацевтичну композицію, яка була б придатна лює всі запальні захворювання, які можуть виникадля ефективного місцевого лікування запальних ти в ділянці ротової порожнини, глотки та горла. захворювань порожнини рота та глотки (тобто заЛікування запальних захворювань порожнини пальних захворювань у порожнині горла/глотки та рота та глотки залежно від їх важкості в цілому у ротовій порожнині) і яка насамперед дозволяла б полягає в місцевій терапії, а в деяких випадках, принаймні практично повністю усун ути зазначені коли хвороба протікає в більш важкій формі - у вище недоліки, властиві рівню техніки, або придодатковій системній терапії. Якщо при більш важнаймні пом'якшити їх прояв. кій формі протікання хвороби пацієнту системно Відповідно до винаходу несподівано було призначають антибіотики, то як підтримуючою тевстановлено, що зазначену вище задачу дозволяє рапією й при більш легких формах протікання хвовирішити фармацевтична композиція у вигляді роби за певних умов часто обмежуються тільки твердої дозованої лікарської форми для розсмокмісцевим, симптоматичним лікуванням призначетування, насамперед у вигляді таблетки для розними для цього антисептичними засобами та ресмоктування, на основі октенідину, насамперед човинами, що інгібують запалення (наприклад, дигідрохлориду октенідину, необов'язково в споантифлогістиками, засобами, що мають протизалученні із принаймні одним, придатним для місцепальну дію, місцевими антибіотиками і т.д.), які вого застосування анестетиком. Подібна фармаможна застосовувати, наприклад, у вигляді препацевтична композиція придатна насамперед для ратів для полоскання, спреїв (аерозолів) або табвиготовлення таблеток для розсмоктування, перелеток для розсмоктування. важно на основі твердої карамелі, місцеве застоЯк діюча речовина для місцевого лікування сування яких дозволяє досягти позитивного теразапальних процесів порожнини рота та глотки допевтичного ефекту при запальних захворюваннях бре зарекомендував себе насамперед 1порожнини рота та глотки. гексадецилпіридинійхлорид (міжнародна непатенВідповідно до цього об'єктом даного винаходу тована назва "цетилпіридинійхлорид" (ЦПХ)). При є фармацевтична композиція у вигляді твердої цьому мова йде про четвертинну амонієву сполудозованої лікарської форми для розсмоктування, ку, яка має бактерицидну і фунгіцидну дію, яка крім насамперед таблетки для розсмоктування, яка іншого застосовується в складі таблеток для розпризначена для місцевого лікування запальних смоктування. Властивий цій діючій речовині недозахворювань порожнини рота та глотки та яка міслік полягає в тому, що її застосування у високому тить октенідин, переважно у вигляді його дигідрохдозуванні й надмірне вживання препаратів, що її лориду, у терапевтично ефективній кількості. Вимістять, можуть привести до появи проблем в діраз "місцеве лікування" повинен трактуватися при лянці шлунково-кишкового тракту, а також до надцьому в самому широкому смислі й припускає міслишкового утворення метгемоглобіну, насамперед цеве застосування пропонованої у винаході фару ді тей. мацевтичної композиції в профілактичних цілях, Крім цього як місцевий антисептичний засіб, насамперед з метою дезінфекції порожнини рота відповідно засіб для дезінфекції слизової оболонта глотки, а також у терапевтичних, відповідно ки порожнини рота, горла та глотки добре зареколікувальних цілях при гострих запальних стадіях мендував себе 1,3-біс(2-етилгексил)гексагідро-5вищевказаних захворювань порожнини рота та метил-5-піридинамін (міжнародна непатентована глотки. назва "гексетидин"), який можна застосовувати, При створенні винаходу несподівано було наприклад, у вигляді спрею (аерозолю) або розчивстановлено, що октенідин, насамперед у вигляді нів для полоскання горла. Однак при більш тривайого дигідрохлориду, найвищою мірою придатний лому застосуванні цієї діючої речовини й при її для місцевого лікування запальних захворювань застосуванні у високих дозуваннях і в цьому випапорожнини рота та глотки при його застосуванні в дку можуть виникнути проблеми в ділянці шлункоскладі твердої дозованої лікарської форми для во-кишкового тракту, а також хвороблива чутлирозсмоктування, яка представлена насамперед у вість органів смаку. Недолік, пов'язаний із вигляді таблетки для розсмоктування, переважно застосуванням подібної діючої речовини у вигляді у вигляді так називаної твердої карамелі, і з якої 7 83320 8 при її прийомі та розсмоктуванні пацієнтом октені(октиламіно)піридиній]дихлориду, відповідно 1,1'дин, переважно у вигляді його дигідрохлориду, декаметилен[(1,4-дигідро-4вивільняється в терапевтично ефективній кількості октиліміно)піридиній]дихлориду сумарної формули в порожнину рота та гло тки. C36H64N4CI 2, що являє собою дезінфікуючий засіб, Дигідрохлорид октенідину є міжнародною неякий має бактеріостатичну дію. Цю сполуку можна патентованою назвою 1,1’-(1,10-декандіїл)-бiс-[4представити наступною структурною формулою: Нерозчинний у воді дигідрохлорид октенідину належить до групи четвертинних амонієвих сполук і на відміну від інших сполук цього класу, таких, наприклад, як бензалконійхлорид і цетилпіридинійхлорид, має два катіоноактивних центри. Аналогічну стр уктур у має деквалінійхлорид. Дигідрохлорид октенідину допущений до застосування крім іншого для дезінфекції шкіри перед хірургічними операціями, для однократної обробки ран і швів, а також для гігієнічної та хірургічної дезінфекції шкіри. В цілому ж дигідрохлорид октенідину має дію, яка швидко наступає і довго зберігається. Незважаючи на те, що на подібну діючу речовину як таку ще в 1977 році була подана заявка на патент (DE 2708331 С2) і з тих пір стали відомі численні можливості застосування октенідину, який добре зарекомендував себе й при застосуванні в медицині, фармацевтичний потенціал октенідину відносно можливості його використання для місцевого лікування запальних захворювань порожнини рота та глотки дотепер все ще не повністю вивчений і тому ще не знайшов оптимального застосування. Хоча на ринку існує множина продуктів, у складі яких октенідин використовується для дезінфекції ран [наприклад, продукт Octenisept® фірми Schülke & Mayr GmbH], такі продукти, однак, у своїй більшості являють собою водні, спиртові або водно-спиртові розчини октенідину. Крім цього з WO 03/067988 AI, ЕР 0144960 А2, WO 87/05501 AI, WO 93/16681 AI і DE 10026716 AI відомі різні композиції, які містять октенідин у вигляді розчинів, зубних паст і розчинів для полоскання рота. Однак у жодній із цих публікацій не описані препарати, що містять октенідин у вигляді твердої дозованої лікарської форми для розсмоктування. Тим самим фармацевтичний потенціал октенідину відносно можливості його використання для місцевого лікування запальних захворювань порожнини рота та глотки, насамперед у складі твердої дозованої лікарської форми для розсмоктування, дотепер залишався невиявленим. Можливість подібного застосування октенідину вперше була встановлена автором даного винаходу. Саме автором даного винаходу вперше було запропоновано приготувати на основі октенідину твердий галеновий препарат для розсмоктування, насамперед у вигляді таблетки для розсмоктування, і таким шляхом використовувати бактерицидний, фунгіцидний і віруцидний потенціал дії октенідину, насамперед дигідрохлориду октенідину, для місцевого лікування запальних захворювань порож нини рота та глотки. У цьому повинна вбачатися особлива перевага даного винаходу. Вміст октенідину, насамперед дигідрохлориду октенідину, у пропонованій у винаході фармацевтичній композиції може варіюватися в широких межах. Загалом вміст октенідину, насамперед дигідрохлориду октенідину, повинен становити від 0,01 до 5мас.%, насамперед від 0,025 до 3мас.%, краще від 0,05 до 2,5мас.%, у перерахунку на масу пропонованої у винаході фармацевтичної композиції. Проте залежно від призначення пропонованої у винаході фармацевтичної композиції може виявитися кращим або може знадобитися використовувати діючу речовину в кількостях, що відрізняються від зазначених вище значень у той або інший бік. Пропонована у винаході фармацевтична композиція придатна насамперед для тимчасового єдиного або підтримуючого лікування запалень порожнини рота та глотки, оскільки вона має інгібувальну, відповідно послаблюючу запалення дію й тим самим також ефективно впливає на болезаспокійливу дію. Поняття "фармацевтична композиція" повинно трактуватися в найбільш широкому смислі й охоплює фармацевтичні композиції або галенові препарати будь-якого можливого типу, насамперед лікарські засоби, відповідно лікарські препарати як такі, а також медичні продукти, гомеопатичні засоби і т.д. Терапевтичну ефективність пропонованої у винаході фармацевтичної композиції можна додатково підвищити додаванням до неї принаймні одного місцевого анестетика. Вміст місцевого анестетика в пропонованій у винаході фармацевтичної композиції може варіюватися в широких межах. У кращому ж варіанті він повинен знаходитися в межах від 0,01 до 5мас.%, більш краще від 0,05 до 4мас.%, особливо краще від 0,1 до 2,5мас.%, найкраще від 0,2 до 0,6мас.%, у перерахунку на масу пропонованої у винаході фармацевтичної композиції. Проте залежно від призначення пропонованої у винаході фармацевтичної композиції або в окремих випадках може виявитися кращим, відповідно може знадобитися використовувати місцевий анестетик у кількостях, що відрізняються від зазначених ви ще значень у той або інший бік. Як місцевий анестетик відповідно до винаходу в принципі можна використовувати будь-які придатні для місцевого застосування анестетики. Місцеві анестетики обернено та локально пригнічують збудливість кінцевих апаратів чутливих нервів, які передають імпульси болю, і блокують 9 83320 10 проведення імпульсів по чутливих нервових волорохлориду октенідину, і бензокаїну є найбільш кнах. У результаті без шкоди для свідомості почуткращою. Однак цілком ефективний спектр дії має й тя болю на час усувається. Дія місцевих анестетикомбінація з октенідину, насамперед дигідрохлоків на сенсорні нервові закінчення не є риду октенідину, і інших місцевих анестетиків (наспецифічною, а структури з різною збудливістю приклад, лідокаїну). мають, як очевидно, різну чутливість. Так, наприКрім цього до складу пропонованої у винаході клад, при застосуванні місцевих анестетиків у звифармацевтичної композиції в деяких випадках чайних дозуваннях рухо ві функції не "вимикаютьможе також виявитися бажаним включати принайся" головним чином з тієї причини, що рухові мні одну лікарську рослину, що виробляє слиз, нервові волокна мають більший діаметр у поріві/або її екстракт. Відповідно до даного винаходу в нянні із сенсорними нервовими волокнами, які відіпропонованій у ньому композиції можна викорисграють важливу роль у проведенні імпульсів болю. товувати безліч лікарських рослин, що виробляють Більш докладну інформацію про місцеві анестетислиз, відповідно їх екстрактів. Для застосування в ки можна знайти, наприклад, в [Е. Mutschler і ін., пропонованій у винаході фармацевтичної компо"Mutschler Arzneimittelwirkungen -Lehrbuch der зиції придатні насамперед лікарські рослини, що Pharmakologie und Toxikologie", 8-вид., вид-во виробляють слиз, із групи, яка включає ісландсьWissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, кий мох (Lichen islandicus), алтею аптечну (Althaea 2001, cc.267 і далі; Römpp Chemie-Lexikon, 10-e officinalis L.), подорожник ланцетний (Plantago вид., т.3, вид-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New lanceolata L.), проскурняк (Malva sylvestris L. і Μ. York, 1997, с.2442, ключове слово neglecta WALLR. і інші), гуньба сінна (Trigonella "Lokalanästhetika", та в літературі, яка цитується у foenum-graecum L.), ятришник-дремлик і айву (Cyзазначених публікаціях]. donia oblonga MILL.). Кращі відповідно до винаходу Як приклад придатних для застосування в ісландський мох (Lichen islandicus) і/або алтея аппропонованих у винаході фармацевтичних компотечна (Althaea officinalis L.), які можна використозиціях місцевих анестетиків можна назвати місцеві вувати або індивідуально, або в сполученні між анестетики на основі ефірів або амідів органічних собою. Як такі індивідуальні лікарські рослини, що кислот. Краще використовува ти місцевий анестевиробляють слиз, відповідно їх екстракти досить тик ефірного типу. Прикладами таких місцевих добре й давно відомі спеціалістам у даній галузі. анестетиків ефірного типу є бензокаїн (його етоБільш докладну інформацію про лікарські рослини, форма), прокаїн і тетракаїн. Як приклад місцевих що виробляють слиз, і їх препарати, а також про їх анестетиків амідного типу можна назвати насамвпливи й можливості їх застосування можна знайперед лідокаїн, етидокаїн, прилокаїн, мепівакаїн, ти в Н. Wagner, "Pharmazeutische Biologie - Drogen бупівакаїн, S-ропівакаїн і артикаїн. und ihre Inhaltsstoffe", вид-во Gustav Fischer Verlag, Як місцевий анестетик в пропонованій у винаStuttgart/New York, 1985, насамперед cтop.280 і ході фармацевтичної композиції найкраще викоридалі. стовувати бензокаїн. Використання бензокаїну Що стосується використовуваної в деяких викраще з тієї причини, що, як несподівано було падках відповідно до винаходу лікарської рослини, встановлено при створенні винаходу, бензокаїн що виробляє слиз, то її відповідно до винаходу при його застосуванні в складі пропонованої у виможна застосовувати у фармацевтичній композиції наході фармацевтичної композиції разом з октеніу вигляді самої рослини, насамперед у вигляді її дином, відповідно його дигідрохлоридом проявляє подрібнених, у тому числі у порошок, частин. Крім найкращу дію. Не ґрунтуючись на будь-якій конкцього лікарську рослину, що виробляє слиз, можна ретній теорії, вважають, що особливо висока ефетакож використовувати у вигляді її екстракту, нактивність бензокаїну, який являє собою нейтральсамперед сухого екстракту, одержуваного, наприний неіонізований первинний амін, ймовірно клад, виходячи з водного, спиртового або воднообумовлена тим, що викликувана бензокаїном спиртового екстракту лікарської рослини. Важлива блокада проведення збудження основана на дезперевага застосування екстракту лікарської росінтеграції нормальної структури мембрани внаслілини, що виробляє слиз, перед застосуванням док входження бензокаїну до складу ліпідної фази, лікарської рослини як такої полягає в можливості що побічно приводить до блокади натрієвого кавикористовува ти лікарську рослину, що виробляє налу, тобто цей механізм дії відрізняється від меслиз, у високих концентраціях, що забезпечує доханізму дії інших місцевих анестетиків класичного сягнення особливо високого лікувального ефекту. типу (наприклад, на основі вторинних або третинВміст можливо використовуваної(-их) лікарсьних амінів). Такий відмінний від класичних анестекої(-их) рослини(-ин) і/або її(їх) екстракту(-ів) у тиків механізм дії бензокаїну має важливе значенпропонованій у винаході фармацевтичної компоня остільки, оскільки значення pH запаленої зиції може варіюватися в широких межах. Загалом, тканини через локальний лактат-ацидоз знижено в вміст лікарської(-их) рослини(-ин), що виробляє(порівнянні зі значенням pH нормальної (здорової) ють) слиз і/або її(їх) екстракту(-ів) повинен станотканини. У таких умовах класичні місцеві анестевити від 0,1 до 25мас.%, краще від 0,5 до 20мас.%, тики на основі вторинних або третинних амінів найкраще від 1 до 10мас.%, у перерахунку на масу присутні у водній фазі при pH7,4 і менше здебільфармацевтичної композиції, тобто в перерахунку шого в іонізованому стані, внаслідок чого пронина масу твердої дозованої лікарської форми. Прокаюча здатність таких анестетиків знижується, і на те залежно від призначення пропонованої у винавідміну від неіонізованого бензокаїну вони можуть ході фармацевтичної композиції в деяких випадках втратити свою анестезуючу дію. Тому фармацевможе виявитися кращим або може знадобитися тична комбінація з октенідину, насамперед дигідвикористовува ти лікарську(-і) рослину(-и) і/або 11 83320 12 її(їх) екстракт(-и) у кількостях, що відрізняються від звати сахарозу, глюкозу, насамперед декстрозу, і зазначених ви ще значень у той або інший бік. фр уктозу, а також суміші цих цукрів між собою. Поряд із зазначеними вище діючими речовиЗамінники цукру відповідно до винаходу вибиранами та інгредієнтами пропонована у винаході ють насамперед із групи так званих цукрових фармацевтична композиція може також містити спиртів. Кращі відповідно до винаходу замінники інші діючі речовини і/або інгредієнти, наприклад, цукру вибирають із групи, що включає маніт, кситехнологічні добавки, ароматизатори й ароматичні літ, сорбіт, ізомальтит, мальтитовий сироп, лактит, речовини, речовини, що поліпшують смак, барвнилейкрозу, фр уктоолігосахариди, глюкани та поліки, солодкі речовини та підсолоджувальні засоби, глюкозу. підкислювачі, стабілізатори і/або антисептики. Цукри та солодкі речовини в сукупності назиВміст таких інших діючих речовин і/або інгредієнтів вають підсолоджувальними засобами тоді як заможе варіюватися в широких межах і в загальному мінники цукру на відміну від солодких речовин з випадку становить від 0,01 до 10мас.%, насампеяскраво вираженим, інтенсивним смаком викорисред від 0,1 до 5мас.%, у перерахунку на масу протовують із технологічної точки зору аналогічно, понованої у винаході фармацевтичної композиції. наприклад, сахарозі, тобто вони мають "основою" і Проте в деяких випадках і головним чином залежфізіологічною енергетичною цінністю (є так званино від призначення пропонованої у винаході фарми "поживними замінниками цукру"). Замінники мацевтичної композиції може знадобитися викорицукру по ступені своєї солодкості в широких межах стовувати подібні інші діючі речовини і/або приблизно відповідають сахарозі. Перевага замінінгредієнти у кількостях, що відрізняються від заників цукру перед сахарозою у фізіологічному відзначених вище значень у той або інший бік. ношенні полягає в їх незалежному від інсуліну меЗагалом пропонована у винаході фармацевтитаболізмі (що краще, наприклад, для хворих чна композиція містить діючі речовини і/або інгредіабетом) і почасти зниженій карієсогенній дії. Для дієнти у введеному у тверду матрицю, відповідно деяких замінників цукру (наприклад, ксиліту) відомасу вигляді. Іншими словами, діючі речовини ма навіть наявність у них антикарієсогенної дії. і/або інгредієнти включені, відповідно введені в Термін "цукровий спирт" використовують як матрицю й завдяки цьому ефективно захищені збірне позначення полігідроксисполук, які утворюматрицею та гомогенно розподілені в ній. ються з моносахаридів у результаті відновлення Тверда дозована лікарська форма для розкарбонільної групи і які хоча й не є цукрами, проте смоктування та введення, відповідно включення мають настільки ж солодкий смак і тому можуть за діючих речовин і/або інгредієнтів у тверду матрипевних умов знайти застосування як замінники цю, відповідно масу забезпечують досягнення ціцукру. Залежно від кількості гідроксильних гр уп, лого ряду наступних переваг. По-перше, подібний що містяться в молекулі цих у цілому кристалічпідхід дозволяє ефективніше дозувати ці діючі них, водорозчинних поліолів, розрізняють так наречовини і/або інгредієнти, тобто забезпечує більзивані тетрити, пентити, гексити й т.д. Як приклад ше високу точність їх дозування. По-друге, завдяки цукрових спиртів природного походження можна подібному підходу вдається поліпшити можливості назвати гліцерин, треїт, еритрит, адоніт(рибіт), застосування, відповідно прийому відповідних арабіт (застаріла назва ліксит) і ксиліт, а також препаратів, тобто пацієнт може приймати їх пракдульцит (галактит), маніт і сорбіт (глюцит). тично незалежно від свого місцезнаходження (наБільш докладну інформацію відносно понять приклад, у поїздці, поза приміщенням і т.д.), оскі"цукор", "замінники цукру" і "цукрові спирти" можна льки для цього не потрібно приготовляти знайти, наприклад, в Römpp Chemie-Lexikon, 10-е спеціальні лікарські форми. Крім того, головна вид., т.6, вид-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New перевага твердих дозованих лікарських форм поYork, 1999, cc.5096-5100, ключові слова "Zucker", лягає у тому, що включення діючих речовин до "Zuckeralkohole" та "Zuckeraustauschstoffe". складу твердих лікарських препаратів дозволяє в Вміст матриці, відповідно твердої маси, націлому підвищити стабільність діючих речовин при самперед цукрів і/або замінників цукру, у пропонозберіганні в порівнянні з їх стабільністю в розчинах ваній у винаході фармацевтичній композиції може або суспензіях. Крім цього тверда дозована лікарваріюватися в широких межах. Кількість матричної ська форма залишається в порожнині рота впромаси (тобто цукрів і/або замінників цукру) загалом довж певного проміжку часу, протягом якого вона становить від 70 до 99,95мас.%, краще від 80 до забезпечує надходження діючої речовини в поро99,95мас.%, більш краще від 90 до 99мас.%, найжнину рота та глотки, і тим самим забезпечує краще від 93 до 99мас.%, у перерахунку на масу ефективне та контрольоване лікування. Ще одна фармацевтичної композиції. Проте залежно від перевага твердої дозованої лікарської форми попризначення пропонованої у винаході фармацевлягає в тому, що введення діючих речовин і/або тичної композиції, відповідно залежно від конкретінгредієнтів у матрицю насамперед сприяє поліпної ситуації за певних умов може знадобитися або шенню їх сполучуваності з іншими діючими речоможе виявитися кращим використовува ти матривинами та рівномірному, гомогенному їх розподілу цю, відповідно тверду масу в кількостях, що відрізв об'ємі лікарської форми. няються від зазначених вище значень у той або Для застосування як матриці, відповідно маси, інший бік. призначеної для введення в неї діючих речовин Відповідно до особливо кращого варіанта і/або інгредієнтів, придатні насамперед цукри здійснення даного винаходу пропонована в ньому будь-якого типу і/або замінники цукру будь-якого фармацевтична композиція, відповідно тверда типу. Як приклад придатних для застосування в дозована лікарська форма представлена у вигляді передбачених винаходах цілях цукрів можна натаблетки для розсмоктування, насамперед у ви 13 83320 14 гляді твердої карамелі. Якщо пропонована у винагарячу масу можна додавати діючу речовину та ході тверда дозована лікарська форма представрізні інгредієнти, тобто в дозованих кількостях долена у вигляді таблетки для розсмоктування, то давати у твердій або рідкій формі октенідин, а тапри її прийомі та розсмоктуванні пацієнтом з неї в кож при необхідності інші інгредієнти, такі, наприпорожнину рота та глотки вивільняється терапевклад, як місцевий анестетик, лікарські рослини, що тично ефективна кількість діючих речовин і/або виробляють слиз, відповідно їх екстракти, барвниінгредієнтів. ки, ароматизатори, солодкі речовини і т.д. Після Маса таблетки для розсмоктування, у вигляді контрольованого охолодження маси (наприклад, якої в кращому варіанті представлена пропоновадо температури нижче приблизно 75°С) з неї можна у винаході фармацевтична композиція, насамна формувати тверду карамель необхідної форми. перед таблетки на основі твердої карамелі, може Формуванням твердої карамелі можна надавати варіюватися в широких межах. В цілому загальна будь-яку необхідну форму, наприклад, круглу або маса таблетки для розсмоктування становить від багатокутну. Після цього тверду карамель можна в 0,5 до 5г, краще від 1 до 4г. контрольованому режимі охолоджувати до кімнатВ особливо кращому варіанті пропонована у ної температури й потім сортувати. Виготовлену винаході фармацевтична композиція представлетаким шляхом тверду карамель можна окремо на у вигляді таблетки для розсмоктування, насамвпаковувати в блістерну упаковку або пакетики перед на основі твердої карамелі, загальною маабо ж по декілька штук упаковувати в мішки, відсою від 0,5 до 5г, насамперед від 1 до 4г, і містить повідно пакети. із розрахунку на одну таблетку для розсмоктуванТаким чином, пропонована у винаході компоня: зиція в цілому особливо придатна для місцевого - октенідин, насамперед дигідрохлорид октеніпрофілактичного та лікувального застосування при дину, у кількості від 0,1 до 10мг, краще від 0,25 до запальних захворюваннях порожнини рота та гло7,5мг, насамперед від 0,5 до 5мг, тки, у тому числі, зокрема, і для дезінфекції поро- необов'язково принаймні один місцевий анежнини рота та глотки, наприклад, при болях у горстетик у кількості від 1 до 55мг, краще від 2,5 до лі, захриплості, катаральних запаленнях, 30мг, насамперед від 5 до 20мг, простудних захворюваннях, ангіні та запаленнях - необов'язково принаймні одну іншу діючу репорожнини рота та глотки, а також ясен. При зачовину і/або принаймні один інший інгредієнт із значених показаннях пропонована у винаході фагрупи те хнологічних добавок, ароматизаторів і рмацевтична композиція ефективна не тільки проароматичних речовин, речовин що поліпшують ти типових бактерій, таких, наприклад, як смак, солодких речовин і підсолоджувальних засоStaphylococcus aureus, Escherichia coli, бів, підкислювачів, стабілізаторів, антисептиків Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, і/або барвників у кількості від 5 до 500мг, краще Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mutans, від 10 до 250мг, насамперед від 15 до 100мг, Streptococcus sanguis і Haemophilus influenzae, але - необов'язково принаймні одну лікарська росй проти типових вірусів-збудників тонзиліту, таких, лину, що виробляє слиз, і/або її екстракт у кількоснаприклад, як аденовіруси та вір уси герпесу. ті від 10 до 250мг, насамперед від 30 до 150мг, Ще одним об'єктом даного винаходу є засто- решту - цукри і/або замінники цукру як масу сування описаної вище пропонованої в ньому фаі/або матрицю. Пропоновану у винаході фармацермацевтичної композиції для місцевого лікування втичну композицію приготовляють за відомою техзапальних захворювань порожнини рота та глотки, нологією. Більш докладна інформація про техновідповідно для приготування лікарського засобу, логії приготування фармацевтичної композиції призначеного для місцевого лікування запальних наведена в розглянутих нижче прикладах здійсзахворювань порожнини рота та глотки, а також нення винаходу. для дезінфекції порожнини рота та глотки, при Один з можливих методів виготовлення табцьому октенідин, насамперед у вигляді його дигідлеток для розсмоктування на основі твердої карарохлориду, використовують у складі фармацевтимелі полягає, наприклад, у тому, що спочатку звачної композиції у вигляді твердої дозованої лікаржуванням відмірюють необхідні порції діючих ської форми для розсмоктування, насамперед речовин і інгредієнтів, необов'язково після їх попетаблетки для розсмоктування, краще у вигляді реднього подрібнювання, і потім їх підмішують до твердої карамелі. Відносно інших подробиць відпопередньо нагрітої основної речовини на основі носно пропонованого у винаході застосування моцукрів або їх замінників (наприклад, ізомальтиту), жна послатися на наведені вище пояснення, які після чого з одержаної суміші формують таблетки стосуються пропонованої у винаході фармацевтидля розсмоктування, які на завершення охолочної композиції і які відповідно справедливі й у джують. Подібна технологія виготовлення таблевідношенні її пропонованого у винаході застосуток для розсмоктування як така добре відома спевання. ціалістам у даній галузі. Інші варіанти здійснення та модифікації винаТверду карамель звичайно можна виготовляти ходу, а також його переваги без додаткових поясв такий спосіб. При виготовленні пропонованих у нень очевидні для спеціалістів у даній галузі з теквинаході таблеток для розсмоктування, насампесту даного опису й допускають можливість їх ред у вигляді твердої карамелі, спочатку у воді практичної реалізації без виходу за обсяг винахорозчиняють цукор, відповідно замінники цукру, ду. після чого одержаний розчин нагрівають (наприНижче даний винахід пояснюється на приклаклад, до температури в межах від 120 до 140°С) і дах його здійснення, які носять винятково ілюстрапотім вакуумують. Далі в цю нагріту, відповідно тивний характер і не обмежують його обсяг. 15 83320 16 Приклади здійснення винаходу ізомальтит 93,0-99,95мас.% 1. Приклади на приготування фармацевтичних підкислювачі, барвники, сокомпозицій лодкі речовини та ароматиПриготування пропонованих у винаході таблезатори 0-5,0мас.% ток для розсмоктування на основі твердої карамеВсього: 1000-4000мг лі Рецептура 2: Таблетки для розсмоктування, Виготовляють різні пропоновані у винаході які не містять цукор (з мальтитом) таблетки для розсмоктування на основі твердої дигідрохлорид октенідину 0,05-2,0мас.% карамелі. Як основу таблеток для розсмоктування, мальтит 93,0-99,95мас.% відповідно твердої-карамельної основи (матриці) підкислювачі, барвники, при виготовленні цукровмісних таблеток можна солодкі речовини та аромавикористовува ти, наприклад, сахарозний і/або тизатори 0-5,0мас.% глюкозний сироп, а при виготовленні таблеток, які Всього: 1000-4000мг не містять цукор - замінники цукру, насамперед Рецептура 3: Таблетки для розсмоктування, цукрові спирти, такі, наприклад, як мальтит або які не містять цукор (з мальтитом/ізомальтитом) дигідрохлорид октенідину 0,05-2,0мас.% ізомальтит (Palatinitâ ), при цьому в обох варіантах, мальтит/ізомальтит тобто й до складу цукровмісних таблеток, і до складу таблеток, які не містять цукор, можна при у співвідношенні 1:0,10-4 93,0-99,95мас.% (суха р-на) необхідності включати інші діючі речовини і/або підкислювачі, барвники, інгредієнти (наприклад, місцеві анестетики, лікарсолодкі речовини та аромаські рослини, що виробляють слиз, відповідно їх тизатори 0-5,0мас.% екстракти, технологічні добавки, ароматизатори й ароматичні речовини, речовини, що поліпшують Всього: 1000-4000мг Рецептура 4: Таблетки для розсмоктування, смак, солодкі речовини та підсолоджувальні засоякі містять цукор (сахарозний/глюкозний сироп) би, підкислювачі, стабілізатори, антисептики, бардигідрохлорид октенідину 0,05-2,0мас.% вники і т.д.). Відповідні діючі речовини і/або інгресахарозний/глюкозний сироп дієнти вводять у матрицю. Таблетки для розсмоктування, відповідно тверду карамель вигоу співвідношенні 1:0,5-4 93,0-99,95мас.% (суха р-на) товляють у такий спосіб. підкислювачі, барвники, У воді розчиняють цукор, відповідно замінники солодкі речовини та аромацукру, після чого одержаний розчин кип'ятять при тизатори: 0-5,0мас.% температурі в межах від 120 до 140°С і вакуумують. У цю гарячу масу в дозованих кількостях у Всього: 1000-4000мг 2. Підтвердження фармакологічної ефективтвердій або рідкій формі додають діючу речовину ності (дигідрохлорид октенідину), а також при необхідМетодика проведення дослідження ності інші діючі речовини і/або інгредієнти із числа Метод визначення кількості бактерій у суспензазначених вище. Після контрольованого охолодження маси до температури нижче 75°С з неї зії для визначення бактерицидної дії відповідно зі стандартом DIN EN 1040. формують тверду карамель необхідної форми й Проведення дослідження потім упаковують. Бактерицидна дія (розведення-нейтралізація). Таким способом виготовляють пропоновані у Опис зразків винаході таблетки для розсмоктування різних, зазначених нижче рецептур, які містять різну кільТаблетки, які містять дигідрохлорид октенідину для розсмоктування на основі твердої карамелі. кість інгредієнтів. Умови проведення дослідження Рецептура 1: Таблетки для розсмоктування, які не містять цукор (з ізомальтитом) дигідрохлорид октенідину 0,05-2,0мас.% Дослідні мікроорганізми: Зовнішній вигляд продукту: Підготовка зразків: Штучна слина: Staphylococcus (S.) aureus ATCC 6538 Escherichia (Ε.) соlі АТСС 10536 Streptococcus (Str.) pyogenes ATCC 12344 Pseudomonas (P.) aeruginosa ATCC 15442 Streptococcus (Str.) pneumoniae ATCC 33400 Streptococcus (Str.) mutans ATCC 25175 Streptococcus (Str.) sanguis ATCC 10556 Haemophilus (H.) influenzae ATCC 49247 світло-рожеві таблетки для розсмоктування 2,6г таблеток для розсмоктування при 37°С розчиняли в 10мл штучної слини (див. нижче) у водяній бані, що струшувалась експериментальний розчин 1 згідно з 82.101, який містить: NaHCO3 аналітичної чистоти 4,2г NaCl аналітичної чистоти 0,5г К2СО3 аналітичні чистоти 0,2г дист. вода 1000мл 17 83320 18 Офіційний збірник методів дослідження згідно з §35 Закону про харчові продукти й продукти споживання Температура при дослідженні: 20±1°С Час впливу: 15хв±10с Метод підрахунку: поверхневий метод Тривалість культивування: 48год, 37±1°С Метод дослідження та перевірка вірогідності його результатів Метод: розведення-нейтралізація Суміш для інактивації: 3,0% твіну 80+3,0% сапоніну + 0,1% гістидину +0,1% цистеїну в бульйоні з казеїнового пептону та пептону із соєвого борошна Результати дослідження Див. таблицю 1 нижче. Висновки При дослідженні пропонованих у винаході таблеток, які містять дигідрохлорид октенідину для розсмоктування на основі твердої карамелі в концентрації 2,6г на 10мл штучної слини необхідне відповідно до стандарту DIN EN 1040 зменшення кількості дослідних мікроорганізмів Ε coli, P. aeruginosa, Str. mutans, Str. sanguis і Η. influenzae після впливу протягом 15хв склало більше 5 log. При дослідженні пропонованих у винаході таблеток, які містять дигідрохлорид октенідину для розсмоктування в концентрації 2,6г на 10мл штучної слини максимально досяжне зменшення кількості дослідних мікроорганізмів S.aureus, Str.pyogenes і Str.рnеumоnіае після впливу протягом 15хв склало більше 4 log. Таблиця 1 Перевірка вірогідності Контроль токСуспензія сичності су- Контроль бактерій інактивації міші для інактивації S. aureus Vc: 284 Vc: 200/216 Vc: -/-* АТСС 6538 Nv: 2,8 x10 3 В=2,1х102 с = -·* Vc: 276/296 Дослідний мікроорганізм Експеримент ЕкспериментСтупінь розведення тальна суспен- експериментальної сузія бактерій міші для нейтралізації Vc: 284 N=2,8x108 100 Vc: 0/0 10-1 Vc:0 Na: 1,9x104 ³4,28 log Vc:0 10-3 Vc:0 100 Vc: 0/0 Na:l,7x105 >5,23 log Vc:0 Vc:0 Vc: 0/0 10-2 10-3 100 10-1 10-2 Vc:0 Na:1,6x104 ³4,20 log Vc:0 10-3 Vc.0 19 83320 Перевірка вірогідності 20 Експеримент Експеримент- Ступінь розведення Дослідний Час Суспензія Контроль ток- Контроль тальна суекспериментальної мікроорганізм впливу бактерій сичності суміші інактивації спензія бакте- суміші для нейтралідля інактивації 15хв рій зації 0 P.aerugniosa Vc: 200 Vc: 216/252 Vc: 292/276 Vc: 200 10 Vc: 0/0 АТСС 15442 Νν=2,0x103 В=2,3х102 C=2,8x102 Ν=2,0x108 Na:1,3x105 ³5,11 log 10-2 Vc:0 10-3 Vc.0 Str. pneumoniae Vc: 288 Vc: 284/348 Vc: 48/76* Vc: 288 100 Vc: 0/0 ATCC 33400 Νν:=2,9 x103 В=3,2x102 с=-* N=3,0x108 Vc: 200/226 10-1 Vc.0 2 C=2,1x10 Na:1,9x104 ³4,28 log Vc: 232/272 10-2 Vc:0 С=2,5x102 Vc: 328/264 10-3 Vc.0 2 С=3,0x10 Str. mutans Vc: 240 Vc: 284/292 Vc: Vc: 240 100 Vc: 0/0 ATCC 25175 Νν=2,4x0 3 В=2,9x102 252/246 N=2,4x108 Na:1,6x105 ³5,20 log 10-2 Vc:0 10-3 Vc:0 Str. sanguis Vc: 180 Vc: 210/222 Vc: 204/250 Vc: 180 100 Vc: 0/0 АТСС 10556 Νν=1,8x103 В=2,2x102 С=2,3х102 Ν=1,8x108 Na:1,2x105 ³5,08 log 10-2 Vc:0 10-3 Vc:0 Η. influenzae Vc:214 Vc: 160/172 Vc: 186/180 Vc:214 10й Vc: 0/0 АТСС 49247 Nv=2,1x103 В=1,7х102 С=1,8х102 N=2,1x108 Na:1,4x105 ³5,15 log 10-2 Vc:0 10-3 Vc:0 Пояснення до таблиці 1: Vc означає кількість живих мікроорганізмів, N означає кількість КОЕ на мл суспензії бактерій, Nv означає кількість КОЕ на мл розведеної експериментальної суспензії бактерій (суспензії бактерій), Na означає кількість КОЕ на мл в експериментальній суміші, В означає середню кількість КОЕ на мл суміші бактерії + суміш для інактивації (контроль токсичності), Комп’ютерна в ерстка В. Мацело С означає середню кількість КОЕ на мл у контрольному досліді з розведеннямнейтралізацією (контроль інактивації), * означає вказівку на недостатню інактивацію, R означає зменшення кількості живих мікроорганізмів, Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601