Спосіб фармакологічної профілактики гострої гіпоксії з гіперкапнією

Реферат: Спосіб фармакологічної профілактики гострої гіпоксії з гіперкапнією характеризується тим, що вводять щурам внутрішньоочеревинно комплекс германію (IV) та калію з діетилентриамінпентаоцтовою кислотою (лабораторний шифр - ВІТАГЕРМ-3) в дозі 48,67 мг/кг у вигляді 1 % водного розчину за 36,04 хвилин до початку моделювання гіпоксії замкнутого простору. UA 84416 U (12) UA 84416 U UA 84416 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до вирішення методичних питань в частині фармакокорекції порушень, що виникають за умов гіпоксії замкнутого простору. В основу корисної моделі поставлена задача щодо створення нового антигіпоксанту, який має високу ефективність та безпечність, а також здатний запобігати розвитку патології киснедефіцитного ґенезу, що розвивається в умовах гострої гіпоксії з гіперкапнією. Актуальною проблемою сучасної медицини і фармакології є пошук та розробка високоактивних і нешкідливих засобів ургентної фармакологічної корекції порушень, котрі розвиваються як у головному мозку, так і в організмі у цілому, що лежать в основі патогенезу гіпоксії з гіперкапнією [1, 2]. За останнє десятиріччя в Україні різко зросла кількість виробничих аварій і катастроф в різних галузях промисловості, особливо у вугільній. Це є особливо актуальним для великого промислового регіону Донбасу, де глибокі вугільні шахти складають значну частину всієї промисловості [3]. Затяжна економічна криза у вугільній галузі, особливо щодо питань удосконалення систем безпеки та оновлення обладнання, а також ускладнення гірничогеологічних умов (зниження вмісту кисню у повітрі, що вдихається, збільшення глибини шахт більш, ніж 1 км, рухомість вугільних пластів, температура в забої 35-50 °C тощо) призводять до неухильного збільшення кількості аварій, при яких гірники опиняються, як правило, в умовах замкнутого простору, тобто гострої гіпоксії у поєднанні з гіперкапнією [4]. Врешті-решт це призводить до розвитку гіпоксичного синдрому, в основі якого лежить гострий дефіцит надходження кисню ззовні та порушення механізму постачання або утилізації його тканинами. При цьому виникає загибель клітин головного мозку, що у підсумку обумовлює послідовний розвиток таких порушень, як енергонестача, структурно-функціональні розлади біомембран, тощо [5]. Отже, всезростаюча кількість надзвичайних ситуацій в глибоких вугільних шахтах, в результаті чого в умовах швидко прогресуючої гіпоксії на тлі гіперкапнії збільшується кількість постраждалих, є однією з найбільш важливих соціально-економічних та медичних проблем суспільства [6]. У теперішній час практично не існує високоефективного лікувально-профілактичного протоколу боротьби з наслідками гострого гіпоксичного синдрому у замкнутому просторі. Сучасні препарати впливають, зазвичай, лише на одну із патогенетичних ланок гіпоксії замкнутого простору, що не відповідає усім вимогам, котрі пред'являються до лікарських засобів даного типу дії [7]. Нині основними напрямками фармакотерапії гіпоксій різного ґенезу є поліпшення енергетичного статусу клітини, що досягається різними шляхами [8, 9]. Для лікування і профілактики гіпоксичних станів, у тому числі й в умовах гіперкапнії, використовується низка лікарських засобів, особливе місце серед яких займає мексидол (3окси-6-метил-2-етилпіридину сукцинат), котрому притаманний широкий спектр фармакодинамічних ефектів. Так, мексидол активує внутрішньоклітинний синтез білка і нуклеїнових кислот, ферментативні процеси циклу Кребса, сприяє утилізації глюкози, стимулює синтез та накопичення АТФ у мітохондріях [10]. Препарат підвищує резистентність організму до дії стресорних факторів (ішемія, гіпоксія, реперфузія, запалення, шок, інтоксикація) [11, 12]. Клінічна ефективність мексидолу зумовлена антиоксидантними, антигіпоксичними, цитопротекторними, мембранопротекторними властивостями і непрямою протизапальною дією [13, 14]. Наведені дані слугували науково-обґрунтованою передумовою для вибору мексидолу як препарату порівняння (референтний засіб). Перспективним напрямком в галузі хімії є синтез координаційних сполук на основі біогенних елементів з біологічно активними лігандами. В останні десятиріччя виявлено широкий спектр фармакодинамічних ефектів германію, зокрема доведені його протиішемічна, детоксикуюча, церебропротекторна, протипухлинна, болезаспокійлива, радіопротекторна, імуностимулююча та інші дії [15-17]. З огляду на вищевикладене, доцільність пошуку та розробки нових засобів лікарської профілактики гіпоксії замкнутого простору як серед відомих препаратів, так і нових синтезованих сполук, є необхідною і своєчасною. Задачею корисної моделі є пошук та розробка нового високоефективного та безпечного засобу фармакологічної корекції гіпоксії замкнутого простору серед вперше синтезованих координаційних сполук германію. Поставлена задача вирішується тим, що вводять щурам внутрішньоочеревинно комплекс германію (IV) та калію з діетилентриамінпентаоцтовою кислотою (лабораторний шифр 1 UA 84416 U 5 10 15 20 25 30 35 ВІТАГЕРМ-3) в дозі 48,67 мг/кг у вигляді 1 % водного розчину за 36,04 хвилин до початку моделювання гіпоксії замкнутого простору. Для досягнення поставленої мети нами було проведено окрему серію скринінгових досліджень серед координаційних сполук германію з різними біолігандами, що синтезовані на кафедрі загальної хімії та полімерів Одеського національного університету ім. І.І. Мечникова. Досліди проведені на білих нелінійних щурах масою 200-240 г обох статей відповідно до рекомендацій ДП "Державний експертний Центр МОЗ України" (ДП "ДЕЦ МОЗ України") [18] в лабораторії кафедри фармакології ДЗ "Луганський державний медичний університет", що сертифікована ДП "ДЕЦ МОЗ України" на предмет проведення доклінічних досліджень потенційних лікарських засобів (посвідчення № 03 від 25 грудня 2008 p.). Експериментальною моделлю слугував патологічний процес, що розвивається у тварин в умовах замкнутого простору. Моделювання гіпоксії з гіперкапнією проводили шляхом 3 розміщення тварин в ізольовані скляні гермооб'єми (10 дм ). У скринінговому дослідженні використано 12 координаційних сполук германію з різними біолігандами та мікроелементами під наступними лабораторними шифрами: комплексні координаційні сполуки на основі германію і діетилентриамінпентаоцтової кислоти - ВІТАГЕРМ-1 (з літієм), ВІТАГЕРМ-2 (з натрієм), ВІТАГЕРМ-3 (з калієм), ВІТАГЕРМ-4 (з магнієм), ВІТАГЕРМ-5 (з амонієм); на основі германію - ОК-3 (з винною і нікотиновою кислотами); а також на основі германію та 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоновою кислотою - ОК-7 (з калієм), ОК-8 (з натрієм), на основі германію й оксіетилідендифосфоновою кислотою з пірацетамом - ВІТІН-1; комплекс тетрахлориду германію - МІГУ-1 (з нікотиновою кислотою), МІГУ-2 (з нікотинамідом), МІГУ-5 (з нікотинамідом та оксіетилідендифосфоновою кислотою). У скринінговій серії використовували також і відомі препарати: біофлавоноїдний засіб корвітин та тіолвмісний препарат ацетилцистеїн, що, згідно результатів [19, 20], отриманих у лабораторії кафедри фармакології ДЗ "Луганський державний медичний університет", володіють церебропротекторними та детоксикуючими властивостями на моделі закритої черепно-мозкової травми. Досліджувані сполуки тваринам вводили одноразово внутрішньоочеревинно у вигляді 1 % водного розчину у дозі 100 мг/кг, а референтний препарат - мексидол (виробництво "Фармасофт", Російська Федерація) в дозі 50 мг/кг за 1 годину до початку моделювання гіпоксичного синдрому. Контрольна серія щурів отримувала аналогічний об'єм фізіологічного розчину натрію хлориду. Критеріями протигіпоксичної активності сполук, що досліджувалися, а також відомих лікарських засобів слугували тривалість життя тварин та перебіг клінічної картини гострої гіпоксії з гіперкапнією у порівнянні з контрольною групою тварин (гостра гіпоксія без лікування) та референтним препаратом - мексидолом. При цьому для кожного потенційного антигіпоксанту розраховували коефіцієнт протигіпоксичного захисту ( К з ) та відносний показник збільшення часу життя щурів ( П ) за наступними формулами [21]: Кз  40 45 50 55 Т досл Т досл  Т контр П  100 , де Т контр ; Т контр Т досл - середня тривалість життя щурів у дослідній групі; Т контр - середня тривалість тварин в контрольній групі. Отримані в експерименті дані обробляли статистично за допомогою t-критерію Стьюдента [22]. Результати експерименту доводять, що максимальний антигіпоксичний ефект в умовах гострої гіперкапнічної гіпоксії виявляє сполука, що заявляється, а саме: координаційна сполука германію з діетилентриамінпентаоцтовою кислотою та калієм (ВІТАГЕРМ-3), про що свідчать дані наведені в табл. 1. Так, на фоні профілактичного застосування даної координаційної сполуки германію відбувається вірогідне (Р