Фармацевтична композиція, яка включає монтелукаст

1. Фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт фармацевтично прийнятну сіль монтелукасту, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт міститься у вигляді часток, що мають значення d90, менше ніж 250 мкм, і середній розмір часток в діапазоні від 20 до 250 мкм. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, де один або більше наповнювачів мають розмір часток від 1 до 500 мкм, переважно від 10 до 250 мкм. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, вибраний з групи розчинників, поверхневоактивних речовин, антиоксидантів, хелатуючих агентів, дезінтегруючих агентів, зв'язуючих речовин, змащуючих речовин, речовин, що сприяють ковзанню. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що включає суміш лактози і мікрокристалічної целюлози, висушеної розпиленням. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 14, яка відрізняється тим, що частки активного 2 (19) 1 3 97355 4 во-активних речовин, що містять сульфати, співполімерів поліоксіетилену і поліоксипропілену і їх сумішей, і/або антиоксидант, вибраний з групи, що складається з ацетату вітаміну Е, α-токоферолу, аскорбілпальмітату, бутилгідроксіанізолу (БГА), бутилгідрокситолуолу (БГТ), пропілгалату, дитіотреїтолу, токоферолполіетиленглікольсукцинату (ТПГС), етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТК), циклодекстринів і їх сумішей, і/або зв'язуючу речовину, вибрану з групи, що складається з полівінілпіролідону, крохмалю (пептизованого або простого), похідних целюлози, гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлози (ГПЦ), карбоксиметилцелюлози (КМЦ) і їх солей, желатину, і їх сумішей. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9, 10, яка відрізняється тим, що пігулка включає зовнішнє покриття, що включає цукор, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, полівініловий спирт, карбоксиметилцелюлозу натрію, метакрилову кислоту і ефіри метакрилової кислоти. 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-11, яка відрізняється тим, що має міцність на розчавлювання в діапазоні від 25 до 170 Н, переважно в діапазоні від 30 до 140 Н. 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-12, що включає : (і) від 1 до 10 мас. % активного інгредієнта; (іі) від 20 до 95 мас. % розчинника; (ііі) від 0,5 до 15 мас. % дезінтегруючого агента; (iv) від 0,1 до 1,5 мас. % змащуючої речовини. 14. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що включає стадії (1) сухого змішування активного інгредієнта з одним або більше наповнювачами, (2) пресування сухої суміші в пігулки, (3) можливо, нанесення покриття на пігулки із стадії (2), (4) можливо, упакування пігулок в упаковку, що містить газову суміш, яка містить менше ніж 10 об. % кисню. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що змішування, пресування і нанесення покриття здійснюють в атмосфері із заданими властивостями, що включають умови низької вологості, низького вмісту кисню, низької температури і захисту від попадання світла. 16. Фармацевтична композиція у формі пігулки за будь-яким з пп. 9-13, що містить щонайменше один наповнювач, яка відрізняється тим, що пігулку одержують прямим пресуванням. Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить у якості активного інгредієнта монтелукаст або його сіль з лужним металом. Монтелукаст (MHH) описується хімічно як [R-(Е)]-1[[[1-[3-[2-[7-хлор-2-хінолініл]етеніл]феніл]-3-[2-(1-гідрокси1-метилетил)феніл]пропіл]тіо]метил]-циклопропаноцтова кислота. Її мононатрієва сіль представлена формулою: плівкою пігулки SINGULAIR® містять мікрокристалічну целюлозу, лактози моногідрат, кроскармелозу натрію, гідроксипропілцелюлозу, стеарат магнію і покриття, яке включає гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, діоксид титану, червоний і жовтий оксид заліза і карнаубський віск. У публікації WO 03/035036 розкриті фармацевтичні склади монтелукаста натрію у вигляді гранульованого порошку. Гранули одержують шляхом нанесення покриття на відповідний субстрат, наприклад, маніт за допомогою водного розчину монтелукаста натрію і висушування покритих гранул препарату. Висушені гранули змішують з фармацевтично прийнятною змащуючою речовиною з отриманням сипкої і диспергуємої композиції, придатної для упаковки. У публікації WO 2004/091585 розкриті пігулки, що розпадаються при прийомі всередину, що містять силіковану мікрокристалічну целюлозу. Пігулки можуть бути виготовлені шляхом сухого гранулювання, вологого гранулювання або прямого пресування. Тоді як активну речовину пігулок можна піддавати відповідній попередній обробці, наприклад, наносити покриття, кінцеві пігулки не придатні для подальшого нанесення плівкового покриття. У публікації CN 1628666 розкрита диспергуюча пігулка монтелукаста натрію, яка включає монтелукаст натрію як основний компонент, а також дезінтегруючий агент і допоміжну речовину. Дезінтегруючий агент і допоміжна речовина відносяться до речовин, звичайно вживаних в пігулках диспергуючого типу. Стверджується, що препарат легко вводити немолодим пацієнтам і дітям. Крім того, стверджується, що препарат є стійким і швидко поглинається, має високу біологічну доступність і володіє меншими побічними ефектами. Такі пігулки також непридатні для подальшого нанесення плівкового покриття. Емпірична формула монтелукаста наступна C35H35CINNaO3S, і його молекулярна маса складає 608,18. Монтелукаст натрію є гігроскопічним, оптично активним порошком від білого до брудно-білого кольору. Монтелукаст натрію легко розчинний в етанолі, метанолі і воді, і практично нерозчинний в ацетонітрилі. У публікації WO 2004/108679 розкритий спосіб отримання монтелукаста у вигляді кислоти і його натрієвої солі в аморфній формі. Монтелукаст натрію є селективним і активним при пероральному прийомі антагоністом лейкотриєнових рецепторів, який інгібує CysLT1-рецептор цистеїніллейкотриєнів. Він є активним як протиастматичний, протиалергічний, протизапальний і кріозахисний засіб і, отже, корисний при лікуванні ангіни, церебрального спазму, гломерулярного нефриту, гепатиту, ендотоксемії, увеіту і при відторгненні алотрансплантата. Монтелукаст натрію продається у вигляді пігулок, покритих плівкою, жувальних пігулок і гранул під торговою маркою SINGULAIR®. Комерційно доступні покриті 5 Вологе гранулювання є переважною процедурою при отриманні пресованих пігулок. Проте вологе гранулювання добре розчинних у воді активних інгредієнтів, наприклад, монтелукаста натрію, пов'язано із труднощами, викликаними істотним збільшенням в'язкості при гранулюванні і малою текучістю, що є слідством утворення гелю. Ця проблема може бути вирішена шляхом збільшення остаточного розміру пігулки або зменшення співвідношення препарат/наповнювач, з отриманням суміші, придатної для агломерації. Гранулювання за допомогою органічних розчинників також є можливим, але менш переважним з екологічних міркувань, а також тому, що необхідне спеціальне виробниче устаткування. У публікації WO 97/16173 пропонується застосовувати модулятор розчинності при виготовленні шляхом вологого гранулювання пігулок, що включають як активний інгредієнт велику дозу високо розчинної сполуки, такої як монтелукаст натрію. У цьому способі розчинність активного інгредієнта зменшують шляхом додавання електроліту перед агломерацією. Розробка техніки прямого пресування представляє більше складності, ніж вологе гранулювання. Гомогенного перемішування композиції сухої суміші досягти важче, і потрібно уникати відділення і агрегації компонентів сухої суміші, щоб досягти бажаної однорідності суміші для пресування. Крім того, склад повинен мати всі характеристики вільно сипкої сухої суміші для прямого пресування, щоб можна було одержати пігулки з прийнятною твердістю і крихкістю, що дозволяють подальше нанесення покриття. Додаткова проблема таблетування аморфного монтелукаста натрію шляхом прямого пресування полягає в тому, що ця сполука є гігроскопічною. Це може бути причиною того, що пігулки, які включають монтелукаст в якості активного інгредієнта, одержані прямим пресуванням, ще не були описані в рівні техніки. Завданням даного винаходу є створення пігулок, що включають як активний інгредієнт монтелукаст або його фармацевтично прийнятну сіль, які є стабільними і які можуть бути одержані без вологого гранулювання. Ще одним завданням даного винаходу є розробка способу отримання таких пігулок. Іншим завданням винаходу є суха суміш, що містить монтелукаст або його фармацевтично прийнятну сіль з хорошими властивостями вільної сипучості, яка придатна для прямого пресування і подальшого нанесення плівкового покриття. Авторами даного винаходу було встановлено, що ця мета може бути досягнута при використанні монтелукаста у вигляді частинок, що мають значення d90 менше ніж 250 мкм, переважніше менше ніж 200 мкм, найпереважніше менше ніж 150 мкм. Значення dX указує, що певна процентна частка частинок X має розмір менше певної межі. Значення d90 менше ніж 250 мкм означає, що 90 об.% частинок мають діаметр менше 250 мкм. Переважно, щоб середній розмір частинок знаходився в діапазоні від 1 до 250 мкм, переважно від 5 до 200 мкм, переважніше від 10 до 180 мкм, і найпереважніше від 20 до 150 мкм. Термін "середній розмір частинок", який використовується тут, відноситься до об'ємного середнього діаметру частинок. Діаметр і об'ємний середній діаметр можуть бути визначені шляхом розсіювання лазерного випромінювання, наприклад, з використанням приладу Malvern-Mastersizer MS 2000. Розміри частинок визначають, вимірюючи кутовий розподіл лазерного випроміню 97355 6 вання, розсіяного гомогенною суспензією частинок. Гранулометричний склад визначають на підставі даних розсіяння світла, використовуючи теорію розсіяння світла, розроблену Густавом Мі. Якщо монтелукаст, що має значення d90 менше ніж 250 мкм, змішують з іншими інгредієнтами, наприклад, розбавлювачами і дезінтегруючими агентами, суміш можна легко формувати в ядра пігулок шляхом прямого пресування суміші без додавання води або інших розчинників. Пряме пресування є швидким, включає тільки одну стадію перед пресуванням і не включає ніяких розчинників, тому розпад активного інгредієнта в процесі обробки в значній мірі зменшується. Крім того, було несподівано виявлено, що пігулки, одержані прямим пресуванням, мають істотно вищу стабільність при зберіганні, ніж пігулки, одержані прямим пресуванням. Такі пігулки також охоплюються даним винаходом. На додаток до монтелукасту, частинки монтелукаста можуть містити додаткові добавки, але переважно, щоб вони по суті і, переважніше, повністю складалися з монтелукаста або його фармацевтично прийнятної солі. Згідно даного винаходу, монтелукаст може бути представлений у формі кислоти або будь-якої з його фармацевтично прийнятних солей. Він може застосовуватися в будь-якій поліморфній або псевдополіморфній формі, наприклад у вигляді сольвата або гідрата або переважно в аморфній формі. Переважно, монтелукаст застосовують у вигляді солі лужного металу, переважніше у вигляді його натрієвої солі, і найпереважніше застосовують аморфну натрієву сіль. Переважно монтелукаст, що застосовується в даному винаході, містить менше ніж 5 мас.% води, переважніше менше ніж 3 мас.%, найпереважніше менше ніж 2 мас.%. Вміст води може бути визначений титруванням за Карлом Фішером. Нижня межа вмісту води складає переважно 0 мас.%, згідно визначенню шляхом титрування за Карлом Фішером. Склад включає ефективну кількість монтелукаста і/або його солі. Композиції переважно включають від 2 до 20 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти або еквівалентної кількості солі або сольвата. Переважніше, склади за винаходом включають 10 міліграм монтелукаста у формі вільної кислоти або еквівалентна кількість солей або сольвата. Фармацевтичні композиції за даним винаходом переважно включають щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. Фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть бути вибрані з групи розбавлювачів, поверхнево-активних речовин, антиоксидантів, хелатуючих речовин, дезінтегруючих агентів, зв'язуючих речовин, змащуючих речовин, речовин, сприяючих ковзанню, і т.д. Переважними є композиції, що включають щонайменше один розбавлювач, дезінтегруючий агент, речовину, сприяючу ковзанню, змащуючу речовину, поверхневоактивну речовину, антиоксидант, хелатуючу речовину і/або зв'язуючу речовину. Переважні розбавлювачі вибрані з безводної лактози, лактози моногідрата, модифікованої лактози, наприклад, лактози, висушеної розпилюванням, двоосновного фосфату кальцію, триосновного фосфату кальцію, мікрокристалічної целюлози, силікованої мікрокристалічної целюлози, порошкоподібної целюлози, висушених розпилюванням сумішей лактози і мікрокристалічної целюлози, крохмалів, наприклад, маїсового крохмалю і пепти 7 зованого крохмалю, карбонату кальцію, сахарози, глюкози, декстратів, декстрину, декстрози, фруктози, лактиту, маніту, сорбіту, і/або сумішей вищезазначених речовин. Силікована мікрокристалічна целюлоза є однорідною сумішшю мікрокристалічної целюлози з діоксидом кремнію. Отримання переважної форми силікованої мікрокристалічної целюлози розкрито в публікації US 5,585,115. Силікована мікрокристалічна целюлоза також комерційно доступна від компанії Penwest під торговою маркою Prosolv®. Висушені розпилюванням суміші лактози і мікрокристалічної целюлози комерційно доступні від компанії Meggle під торговою маркою Cellactose®. Особливо переважними розбавлювачами є висушена розпилюванням суміш лактози і мікрокристалічної целюлози, можливо, об'єднана з мікрокристалічною целюлозою і/або пептизованим крохмалем. Розбавлювачі застосовують переважно в діапазоні концентрацій від 20 до 95 мас.%, переважніше від 30 до 80 мас.%, ще переважніше від 40 до 70 мас.% і найпереважніше від 50 до 60 мас.%. Переважно, щоб фармацевтична композиція за винаходом включала щонайменше один розбавлювач. Крім того, переважно застосовувати розбавлювачі сортів, придатних для прямого пресування. Дезінтегруючі агенти грають головну роль в розпаді і розчиненні пігулок. Щоб забезпечити високу швидкість розчинення, слід враховувати вибір відповідного типу і оптимальної кількості дезінтегруючого агента. Переважно, щоб фармацевтична композиція за винаходом включала, щонайменше, один дезінтегруючий агент. Переважні дезінтегруючі агенти включають зшиту карбоксиметилцелюлозу натрію (кроскармелозу натрію), зшитий полівінілпіролідон (кросповідон), натрію крохмалю гліколят, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, маїсовий крохмаль і модифіковані крохмалі, силікати кальцію, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і їхні суміші. Найбільш переважною є зшита карбоксиметилцелюлоза натрію (кроскармелоза натрію). Концентрація дезінтегруючого агента знаходиться переважно в діапазоні від 0,5 до 15 мас.%, зокрема приблизно від 1% до 10 мас.%, і найпереважніше від 2 до 6 мас.%. Препарати за даним винаходом також переважно містять речовину, сприяючу ковзанню. Речовини, сприяючі ковзанню, переважно вибрані з групи, що складається з діоксиду кремнію, наприклад колоїдного діоксиду кремнію, осадженого діоксиду кремнію і пірогенного діоксиду кремнію, тальку і силікату алюмінію. Пірогенний діоксид кремнію і особливо пірогенний діоксид кремнію, що має площу визначену способом Брунауера, Еммета, 2 Тейлора (БЕТ), 200±25 м /г і середній розмір первинних частинок 12 мкм, наприклад AEROSIL® 200, є найбільш переважними речовинами, сприяючими ковзанню. Як додатковий компонент препарати за даним винаходом також переважно містять змащуючу речовину. Змащуючі речовини переважно вибрані з групи, що складається із стеарата магнію, лаурилсульфата магнію, стеарилфумарата натрію, ефірів сахарози або жирної кислоти, поліетиленгліколя, стеаринової кислоти і їхніх сумішей. Стеарат магнію є найбільш переважною змащуючою речовиною. Змащуючу речовину і речовину, сприяючу ковзанню, переважно застосовують в концентрації від 0,1 до 1,5 мас.% кожна. 97355 8 Можливо, композиція може додатково включати щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину. Переважні поверхнево-активні речовини включають емульгатори, наприклад, загальновідомі фахівцю в даній області. Поверхнево-активна речовина переважно вибрана з групи, що складається з лаурилсульфата натрію, ефірів гліцерину, складних ефірів поліоксиетиленгліколя, простих ефірів поліоксиетиленгліколя, поліоксиетилен сорбітанових ефірів жирних кислот, поверхнево-активних речовин, що містять сульфати, сополімерів поліоксиетилену і поліоксипропілену і їхніх сумішей. Найбільш переважною поверхневоактивною речовиною є лаурилсульфат натрію. Можливо, композиція може додатково включати щонайменше один фармацевтично прийнятний антиоксидант. Переважно антиоксидант вибраний з групи, що складається з ацетату вітаміну Е, -токоферолу, аскорбілпальмітату, бутилгідроксианізолу (БГА), бутилгідрокситолуолу (БГТ), пропілгалату, дитіотреітолу, токоферол поліетиленглікольсукцинату (ТПГС), і їхніх сумішей. Також як антиоксиданти можна застосовувати хелатуючі агенти, наприклад, етилендивамінтетраоцтову кислоту (ЕДТК) або циклодекстрини. Ці хелатуючі агенти можна застосовувати як єдиний антиоксидант або в суміші з іншим антиоксидантом як визначено вище. Можливо, композиція може додатково включати щонайменше одну фармацевтично прийнятну зв'язуючу речовину. Зв'язуючі речовини переважно вибрані з полівінілпіролідону, крохмалів, наприклад, пептизованого крохмалю або простого крохмалю, похідних целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлози (ГПЦ) і карбоксиметилцелюлози (КМЦ) і їхніх солей, желатину, і їхніх сумішей. Найбільш переважною зв'язуючою речовиною є ГПМЦ. На додаток до вищезгаданого, препарати за даним винаходом можуть містити додаткові добавки, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори, фарбники, речовини, що роблять склад непрозорим, пігменти, їхні суміші та інші відповідні сполуки, відомі фахівцю. Фармацевтична композиція за даним винаходом переважно включає: (i) 1-10 мас.% активного інгредієнта; (ii) 20-95 мас.% розбавлювача; (iii) 0,5-15 мас.% дезінтегруючого агента; (iv) 0,1-1,5 мас.% речовини, сприяючої ковзанню. Переважно наповнювачі, що застосовуються у фармацевтичній композиції за даним винаходом, зокрема, розбавлювач і дезінтегруючий агент, мають розмір частинок від 1 до 500 мкм, переважніше менше ніж 250 мкм і найпереважніше від 10 до 250 мкм. Особливо переважно, щоб всі наповнювачі, представлені у вигляді частинок, мали розмір частинок в межах цих діапазонів. Було виявлено, що застосування наповнювачів і монтелукаста, що має розміри частинок як визначено вище, приводить до високої гомогенності і однорідності при сухому змішуванні. Особливо висока гомогенність і однорідність досягаються, якщо щонайменше 90 мас.% сухої суміші мають розмір частинок менше ніж 250 мкм. Також виявлено, що сипучість сухої суміші є оптимальною для отримання пігулок прямим пресуванням. Фармацевтичні композиції за даним винаходом переважно мають форму пігулки, зокрема, пігулки, одержаної прямим пресуванням. Пряме пресування вищезазначених композицій за 9 безпечує дуже високу однорідність вмісту активного інгредієнта. Переважно, однорідність складу складає менше ніж приблизно 7,5%, переважно менше ніж приблизно 5% і, переважніше, менше ніж приблизно 5%. Найпереважніше однорідність складу складає менше, ніж приблизно 3%. Нижня межа однорідності складу переважно дорівнює нулю. Однорідність складу визначають за допомогою відповідного тесту Фармакопеї США (Uniformity of dosage units, General Chapter 905, 2005), при якому 10 пігулок аналізують окремо, після чого обчислюють середнє арифметичне і відносне стандартне відхилення (ОСО). Критерії Фармакопеї США лежать в межах 85-115% позначеної вимоги, і ОСО складає не більше 6%. Згідно переважному втіленню даного винаходу, пігулки є покритими, тобто включають зовнішнє покриття, переважно плівкове покриття. Переважно пігулки покривають сполукою, вибраними з цукрів, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, полівінілового спирту (ПВС), карбоксиметилцелюлози натрію, покриттів на основі метакрилової кислоти і її ефірів, наприклад Eudragit®, і їхніх сумішей. Такі покриття допускають відмітне забарвлення і можуть збільшити естетичну привабливість і стабільність пігулок. Крім того, покриті плівкою пігулки не розпадаються в роті, вони розпадаються в шлунку і/або кишечнику після проковтування. Пігулки переважно покривають композиціями для нанесення покриття на основі ПВС, наприклад Opadry® Il HP, похідними целюлози, наприклад Opadry® 20A або Opadry® White, або карбоксиметилцелюлозою натрію, наприклад Opagloss®. Покриття переважно наносять в кількості від 0,5 до 5 мас.%, переважніше від 1 до 4 мас.%, щодо маси непокритої пігулки. Пігулки переважно одержують шляхом: (1) сухого змішування активного інгредієнта (монтелукаста і/або його фармацевтично прийнятної солі) з одним або більше наповнювачем; (2) пресування сухої суміші в пігулки. Переважно, на стадії (1) активний інгредієнт спочатку змішують з розбавлювачем та іншими компонентами за винятком речовини, сприяючої ковзанню, а потім з отриманою сумішшю змішують речовину, сприяючу ковзанню. Змішування можуть здійснювати в різних змішувачах, відомих в даній області техніки. Наприклад, можна застосовувати біконічні змішувачі або високошвидкісні змішувачі. Пігулки переважно мають міцність на розчавлювання в діапазоні від 25 до 170 Н, переважніше в діапазоні від 30 до 140 Н. Міцність на розчавлювання можна визначити відповідно до стандартних методик, наприклад на випробувальному приладі Erweka Multicheck. 97355 10 Після стадії (2) пігулки, можливо, піддають стадії нанесення покриття (3). Переважно пігулки покривають плівкою, наприклад, за допомогою дражировочного казана. Переважно, всі стадії способу виконують в атмосфері із заданими властивостями, наприклад, при низькій вологості, низькому вмісті кисню, низькій температурі і при захисті від світла. Згідно переважному втіленню винаходу, пігулки упаковують в упаковку, яка захищає пігулки від світла, вологості і кисню. Останнє може бути досягнуте шляхом упаковки продукту при парціальному тиску кисню, зменшеному в порівнянні з повітрям за нормальних умов. Атмосферу із зменшеним вмістом кисню або зменшеним парціальним тиском кисню можна одержати за допомогою пониженого тиску, наприклад, шляхом створення часткового вакууму в упаковці за допомогою відповідного насоса або шляхом часткового заморожування або зріджування атмосфери, за допомогою інертного газу, наприклад, азоту або аргону, наприклад, шляхом продування упаковки інертним газом, або за допомогою поглиначів кисню. Переважно вміст кисню в атмосфері, що використовується для виготовлення і упаковки пігулок, а також в упаковці, складає менше 10 об.%, переважніше менше 6 об.%, і найпереважніше менше 3 об.%. Нижня межа вмісту кисню складає переважно 0 об.%. Поглиначі можуть бути вибрані з групи комерційно доступних поглиначів, наприклад, поглиначів кисню, що активуються вологістю, поглиначів, що активуються ультрафіолетовим опромінюванням, поглиначів, що активуються радіацією, поглиначів, що активуються мікрохвильовим випромінюванням, поглиначів, процесів активації, або поглиначів, що активуються комбінацією, без необхідності активації. Прикладами комерційно доступних поглиначів є Ageless™ (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (Standa Industry) FreshPax™ (Multisorb Technologies), OBuster™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) і подібні їм. Упаковка переважно утворена по суті з газонепроникного матеріалу, який запобігає обміну газів. Упаковка переважно містить атмосферу з парціальним тиском кисню, зменшеним в порівнянні з повітрям за нормальних умов. Переважно пакувальний матеріал вибраний з групи, що складається з алюмінієвої фольги, ламінатів Al - гомополімер поліхлортрифторетилену - ПВС, і флаконів. Упаковка може переважно мати вид блістерної упаковки. Згідно винаходу також запропонована упаковка для пігулок з місцем для зберігання абсорбенту, призначеного для уловлювання і усунення вільного кисню. Даний винахід далі ілюструється за допомогою наступних прикладів. Приклади Приклад 1 Інгредієнт Монтелукаст натрію Целлактоза 80 Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 102) Кроскармелоза натрію (Ac-di-sol) Стеарат магнію ВСЬОГО Кількість, міліграм на пігулку 10,40* 115,00 65,00 8,00 1,60 200,00 * відповідає 10 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти Кількість, мас.% 5,2 57,5 32,5 4 0,8 100 11 Виготовили партію 20,0 кг Монтелукаст натрію (розмір частинок d90 125 мкм, середній розмір 43 мкм), і мікрокристалічну целюлозу змішували з отриманням порошку. Одержаний порошок змішували з целлактозою 80 і кроскармелозою натрію в змішувачі з великими рушійними зусиллями. Додавали стеарат магнію, і одержану суміш пресували в пігулки, використовуючи круглі, злегка двоопуклі пуансони, до кінцевої твердості приблизно 90 Н. Втрата при висушуванні вищезазначеної суміші для 97355 12 пресування складала 2,3%. Ядра покривали в дражировочному казані наступним покриттям: Інгредієнт Кількість, міліграм на пігулку Opadry White 6,00 Оксид заліза червоний 0,004 Оксид заліза жовтий 0,020 Приклад 2 Інгредієнт Монтелукаст натрію Целлактоза 80 Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 102) Кроськармелоза натрію (Ac-di-sol) Кремнію діоксид колоїдний безводний (Aerosil 200) Стеарат магнію ВСЬОГО Кількість, міліграм на пігулку 10,40* 141,30 40,00 6,00 0,7 1,60 200,00 Кількість, мас.% 5,2 70,65 20,0 3,0 0,35 0,8 100 * відповідає 10 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти Одержували партію 1 кг Монтелукаст натрію (розмір частинок d90 125 мкм, середній розмір 43 мкм), і частину целлактози змішували з отриманням порошку. Одержаний порошок змішували з іншими інгредієнтами, за винятком стеарата магнію, в біконічному змішувачі. Додавали стеарат магнію, і одержану суміш пресували в пігулки, використовуючи круглі, злегка двоопуклі пуансони, до кінцевої твердості приблизно 90 Н. Втрата при висушуванні вищезазначеної суміші для пресування складала 1,8%. Ядра покривали в дражировочному казані таким же покриттям як в Прикладі 1. Приклад 3 Інгредієнт Монтелукаст натрію Целлактоза 80 ** Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 102) Кроськармелоза натрію (Ac-di-sol) Стеарат магнію ВСЬОГО Шар покриття Opadry Orange 03Н32599 ВСЬОГО Кількість, мг на пігулку 10,40* 115,00 65,00 8,00 1,60 200,00 Кількість, масс.% 5,2 57,5 32,5 4,0 0,8 100 6,00 206,00 * відповідає 10 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти ** Целлактоза є висушеною розпилюванням сумішшю, що складається з 75% альфа-лактози моногідрата і 25% сухого порошку целюлози. *** Opadry Orange 03Н32599 є готовою до застосування сумішшю гіпромелози, діоксиду титану Е171, тальку, пропіленгліколю, оксиду заліза жовтого Е172 і оксиду заліза червоного Е172. Виготовили партію 1 кг Монтелукаст натрію (розмір частинок d90 125 мкм, середній розмір 43 мкм), і частину целлактози змішували з отриманням порошку. Одержаний порошок змішували з іншими компонентами, за винятком стеарата магнію, в біконічному змішувачі. Додавали стеарат магнію, і одержану суміш пресували в пігул пігулки, використовуючи круглі, злегка двоопуклі пуансони, до кінцевої твердості приблизно 90 Н. Втрата при висушуванні вищезазначеної суміші для пресування складала 1,8%. Ядра покривали в дражировочному казані Opadry Orange 03Н32599. 13 97355 14 Приклад 4 (Приклад для порівняння) - Вологе гранулювання Інгредієнт Монтелукаст натрію Лактоза моногідрат Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 102) ГПЦ (Klucel EF) Кроскармеллоза натрію (Ac-di-sol) Стеарат магнію Очищена вода ВСЬОГО Кількість, мг на пігулку 10,40* 89,40 85,00 6,00 8,00 1,20 Достатня кількість (прибл. 0,3) 200,00 Кількість, мас.% 5,2 44,7 42,5 3 4 0,6 100 * відповідає 10 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти Виготовляли партію 800 р. Монтелукаст натрію (розмір частинок d90 125 мкм, середній розмір 43 мкм), лактозу моногідрат і мікрокристалічну целюлозу змішували в грануляторі і гранулювали за допомогою розчину Klucel EF. Одержаний гранулят висушували до досягнення втрати при висушуванні 1,45% (вимірюється на аналіза торі Mettler, 80°С, 20 хвилин). Потім додавали кроскармелозу натрію і стеарат магнію, і одержану суміш пресували в пігулки, використовуючи круглі, злегка двоопуклі пуансони, до кінцевої твердості приблизно 90 Н. Ядра покривали в дражировочному казані з допомогою такого ж покриття як в Прикладі 1. Приклад 5 Інгредієнт Монтелукаст натрію Лактоза моногідрат(таблетоза) Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 112) Кроскармеллоза натрію (Ac-di-sol) Кремній діоксид, колоїдний безводний (Aerosil 200) Стеарат магнію ВСЬОГО Кількість, мг на пігулку 10,40* 134,40 45,00 8,00 0,7 1,50 200,00 Кількість, мас.% 5,2 67,2 22,5 4,0 0,35 0,75 100 * відповідає 10 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти Виготовляли партію 1 кг Монтелукаст натрію (розмір частинок d90 125 мкм, середній розмір 43 мкм) і частину лактози моногідрата змішували з отриманням порошку. Одержаний порошок змішували з іншими компонентами, за винятком стеарата магнію, в біконічному змішувачі. Додавали стеарат магнію, і одержану суміш пресували в пігулки, використовуючи круглі, злегка двоопуклі пуансони, до кінцевої твердості приблизно 90 Н. Втрата при висушуванні вищезазначеної суміші для пресування складала 0,94%. Ядра покривали в дражировочному казані таким же покриттям як в Прикладі 1. Пігулки з вищеописаних експериментів зберігали в наступних умовах: упаковані в АІ/АІ блістерних упаковках при 40°C і відносній вологості 75% (6 тижнів); відкриті при 40°C і відносній вологості 75% (6 тижнів), упаковані в скляні флакони при 40°C і 50°C (4 тижні). Проводили ВЕРХ-аналіз зразків, і результати були наступними: Приклад для порівняння - домішки в % площі Час утримання, хв t=0 2,2 2,6 9,6 18 монтелукаст 0,07 0,26 0,06 0,03 99,0 4 тижні 50°C 0,35 1,74 0,12 0,08 96,9 40°C 0,11 0,50 0,07 0,04 98,6 6 тижнів 40°С/75% відкр. 40°С/75%АІ/АІ 0,47 0,10 2,58 0,49 0,08 0,05 0,07 0,04 96,2 98,8 15 97355 16 Приклад 1 - домішки в % площі Час утримання, хв 2,2 2,6 9,6 18 монтелукаст 4 тижні t=0 0,07 0,23 0,05 0,03 99,1 50°C 0,13 0,63 0,11 0,07 98,2 40°C 0,07 0,30 0,06 0,05 98,9 40°С/75% відкр. 0,45 2,6 0,05 0,06 96,3 6 тижнів 40°С/75%АІ/АІ 0,07 0,28 0,03 0,04 99,0 Приклад 2 - домішки в % площі Час утримання, хв t=0 2,2 2,6 9,6 18 монтелукаст 0,07 0,23 0,05 0,03 99,1 4 тижні 50°C 0,13 0,62 0,10 0,06 98,3 Вищенаведені результати ясно показують переваги прямого пресування у порівнянні з вологим гранулюван 40°C 0,08 0,49 0,05 0,04 99,0 40°С/75% відкр. 0,56 3,5 0,06 0,06 95,7 6 тижнів 40°С/75%АІ/АІ 0,07 0,28 0,04 0,04 99,0 ням відносно стабільності. Приклад 6 Інгредієнт Монтелукаст натрію Лактоза моногідрат (таблетоза) Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 112) Кремнію діоксид колоїдний безводний (Aerosil 200 D) Стеарат магнію ВСЬОГО Кількість, мг на пігулку 10,40* 142,30 45,00 0,7 1,60 200,00 Кількість, мас.% 5,2 71,15 22,5 0,35 0,8 100 * відповідає 10 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти. Виготовили партію 1 кг Монтелукаст натрію і частину таблетози змішували з отриманням порошку. Одержаний порошок змішували з іншими інгредієнтами, за винятком стеарата магнію, в біконічному змішувачі. Додавали стеарат магнію, і одержану суміш пресували в пігулки, використовуючи круглі, злегка двоопуклі пуансони, до кінцевої твердості приблизно 90 Н. Втрата при висушуванні вищезазначеної суміші для пресування складала 0,85%. Ядра покривали в дражировочном казані Opadry IІ HP (полімер на основі ПВС) - 3 мас.% щодо маси ядра. Приклад 7 Інгредієнт Монтелукаст натрію Целлактоза 80 Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 112) Кроскармелоза натрію(Ac-di-sol) Кремнію діоксид колоїдний безводний (Aerosil 200 D) Стеарат магнію ВСЬОГО Кількість, мг на пігулку 10,40* 141,30 40,00 6,00 0,7 1,60 200,00 Кількість, мас.% 5,2 70,65 20,0 3,0 0,35 0,8 100 * відповідає 10 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти Виготовляли партію 1 кг Монтелукаст натрію і частину целлактози змішували з отриманням порошку. Одержаний порошок змішували з іншими компонентами, за винятком стеарата магнію, в біконічному змішувачі. Додавали стеарат магнію, і одержану суміш пресували в пігулки, використовуючи круглі, злегка двоопуклі пуансо ни, до кінцевої твердості приблизно 90 Н. Втрата при висушуванні вищезазначеної суміші для пресування складала 1,80%. Ядра покривали в дражировочному казані Opadry Il HP (покриття на основі ПВС) - 3 мас.% щодо маси ядра. 17 97355 18 Приклад 8 Інгредієнт Монтелукаст натрію Целлактоза 80 Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 112) Кроскармелоза натрію(Ac-di-sol) Кремнію діоксид колоїдний безводний (Aerosil 200 D) Стеарат магнію ВСЬОГО Кількість, мг на пігулку 10,40* 141,30 40,00 6,00 0,7 1,60 200,00 Кількість, мас.% 5,2 70,65 20,0 3,0 0,35 0,8 100 * відповідає 10 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти Виготовляли партію 1 кг Монтелукаст натрію і частину целлактози змішували з отриманням порошку. Одержаний порошок змішували з іншими інгредієнтами, за винятком стеарата магнію, в біконічному змішувачі. Додавали стеарат магнію, і одержану суміш пресували в пігулки, використовуючи круглі, злегка двоопуклі пуансо ни, до кінцевої твердості приблизно 90 Н. Втрата при висушуванні вищезазначеної суміші для пресування складала 1,80%. Ядра покривали в дражировочному казані Opadry 20A (покриття на основі ГПЦ+ГПМЦ) - 3 мас.% щодо маси ядра. Приклад 9 - Жувальні пігулки Інгредієнт Гранулят Маніт Аспартам Оксид заліза червоний Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 101) Кроскармелоза натрію (Ac-di-sol) Гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ, Klucel EF) ВСЬОГО Інгредієнт, що не міститься в гранулах Монтелукаст натрію Кроскармелоза натрію (Ac-di-sol) Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 102) Ароматизатор Cherry Black Стеарат магнію ВСЬОГО Кількість, мг на пігулку Кількість, мас.% 413,92 2,94 0,49 78,49 15,70 11,77 523,31 79,1 0,6 0,1 15,0 3,0 2,2 100 10,40* 7,85 39,24 1,96 5,89 588,65 * відповідає 10 міліграм монтелукаста у вигляді вільної кислоти Виготовляли партію 1 кг маніт, аспартам, оксид заліза червоний, мікрокристалічну целюлозу і кроскармелозу натрію змішували в грануляторі і гранулювали з розчином Klucel EF. Одержаний гранулят висушували і потім додавали монтелукаст натрію, кроскармелозу натрію, мікрокристалічну целюлозу, ароматизатор Cherry Black і стеарат магнію, і одержану суміш пресували в пігулки, використовуючи круглі, злегка двоопуклі пуансони, до кінцевої твердості приблизно 20-90 Н. 19 97355 20 Приклад 10 Вміст активного інгредієнта, мг 4 мг 5 мг Компонент Активний інгредієнт Монтелукаст натрію інші інгредієнти Маніт Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію Гідроксипропілцелюлоза Аспартам Оксид заліза червоний, C.l. 77491 Ароматизатор Cherry Black Стеарат магнію Вода очищена Загальна маса 4,16* 5,20** 168,84 48,00 9,60 4,80 1,20 0,20 0,80 2,40 211,05 60,00 12,00 6,00 1,50 0,25 1,00 3,00 240,00 300,00 * відповідає 4 міліграм монтелукаста ** відповідає 5 міліграм монтелукаста Маніт, аспартам, частина мікрокристалічної целюлози, оксид заліза, частина кроскармелози натрію змішували і гранулювали з водним розчином гідроксипропілцелюлози. Монтелукаст, частина кроскармелози натрію, ароматизатор Cherry Black додавали до просіяного гра Комп’ютерна верстка А. Крулевський нуляту і перемішували. До суміші додавали стеарат магнію і перемішували. Суміш для пресування пресували з отриманням пігулки цільової маси, використовуючи роторну машину пігулки і відповідні пуансони. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601