Стабілізація тестостерону в пристроях черезшкірної дії

1. Застосування сикативу для обмеження розкладання тестостерону, присутнього в самоклейному пристрої черезшкірної дії, що знаходиться в по суті герметичній упаковці, причому вказане розкладання включає утворення домішок внаслідок окислення і/або гідроксилювання тестостерону. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сикатив є фізично незалежним від самоклейного пристрою черезшкірної дії. 3. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сикатив фізично відділений від упаковки. 4. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сикатив сполучений з упаковкою. 5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сикатив приклеєний на внутрішню поверхню упаковки. 6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сикатив вибирають з групи, яка містить молекулярні сита і силікагелі. 7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що молекулярні сита вибирають з групи, яка містить натрієві і калієві солі алюмосилікату, оксиди кремнію, магнію, натрію або алюмінію. 8. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сикатив міститься в пористому саше. 9. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сикатив міститься в етикетці, можливо самоклейній. 10. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, що адгезивна етикетка містить сикатив між адгезивною підкладкою і листом пористого покриття. 11. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, що етикетка містить щонайменше один полімер, в якому розподілений сикатив. (19) (21) a200809847 (22) 26.12.2006 (24) 10.02.2012 (86) PCT/FR2006/002873, 26.12.2006 (31) 0513435 (32) 29.12.2005 (33) FR (46) 10.02.2012, Бюл.№ 3, 2012 р. (72) СУРНАК МІШЕЛЬ, FR, БУГАРЕ ЖОЕЛЬ, FR (73) П'ЄР ФАБР МЕДІКАМАН, FR (56) WO 0074933 A1,14.12.2000 WO 9915156 A1, 01.04.1999 DE 19517145 C1, 28.11.1996 RX LIST THE INTERNET DRUG INDEX: "testosterone (transdermal)". - 28.12.2005. – P.1-2 [online] [Знайдений 13.11.2006] Знайдений у Internet Збережена копія 28.12.2005 WO 9824393 A1, 11.06.1998 MULTISORB TECHNOLOGIES: "Pharmaceutical/Diagnostic". – 18.12.2005. – P.1-1 [online] [Знайдений 13.11.2006] Знайдений у Internet Збережена копія 18.12.2005 MULTISORB TECHNOLOGIES: "DesiMax". – 15.12.2005/ - P.1-1 [online] [Знайдений 13.11.2006] Знайдений у Internet Збережена копія 15.12.2005 US 5698217 A, 16.12.1997 FR 2793689 A1, 24.11.2000 C2 2 UA 1 3 Тестостерон, відомий в системній номенклатурі як 17-гідроксіандрост-7-ен-3-он, є основним циркулюючим гормоном андрогенного типу. Під дією 5-альфа-редуктази він перетворюється в дигідротестостерон, гормон, який відповідає за статеву диференціацію. Серед DTA розрізнюють пристрої з резервуаром і матричні пристрої. У перших діюче начало міститься в гелі, що знаходиться між підкладкою і мембраною. У другому випадку діюче начало міститься всередині матричного шару, який звичайно є самоклейним. Однієї з проблем, пов'язаних з DTA, є повільне проникнення діючого начала через шкіру. У разі замісної терапії тестостерном можна використовувати промотори абсорбції і/або створювати умови перенасичення тестостероном, щоб викликати примусову пасивну дифузію. У останньому випадку, коли матриця перенасичена тестостероном, можуть виникати проблеми стабільності тестостерону у вказаній матриці. Дійсно, перенасичення тестостероном може викликати явища кристалізації останнього, наслідком якої є зниження черезшкірного проникнення. Крім того, якщо DTA з надмірним вмістом тестостерону зберігаються протягом тривалого терміну від декількох місяців до декількох років, можна спостерігати присутність продуктів гідроксилювання цього тестостерону, таких як андростендіон, а також різних продуктів окислення. Дійсно, після виробництва DTA їх звичайно зберігають на складі до їх використання пацієнтом. Завжди бажано, щоб термін зберігання продукту був як можна більш тривалим як у виробничому, так і в комерційному відношенні, а також з точки зору пацієнта або фармацевта, що продає цей продукт. Максимально допустима кількість андростендіону, що становить 3 % мас. по відношенню до кількості тестостерону, і кількість інших домішок, яка складає 3 % мас. по відношенню до кількості тестостерону в кінці терміну зберігання, є необхідними умовами для задоволення вимогам реєстрації придатного відносно комерційному продукту. У деяких випадках і більш конкретно у випадку, описаному в WO9915156, стабільність тестостерону в DTA досягається за рахунок спільної присутності в самоклейному матричному шарі дуже малої кількості іншого стероїдного гормону, естрону. Присутність естрону є небажаною в контексті застосування гормонотерапії. У інших випадках і більш конкретно в WO0074933, DTA складається з декількох шарів, один з яких призначений для поглинання атмосферної вологості, оскільки складається з полімерів типу PVA, PVP, полівінілацетату. Виробництво такого пристрою є більш складним. З вищесказаного виходить, що існує необхідність в простому і недорогому засобі захисту тестостерону, присутнього в DTA, зокрема, в DTA матричного типу з тим, щоб обмежити його розкладання під дією гідроксилювання або окислення протягом тривалого терміну від декількох місяців до декількох років. Відомими засобами захисту тестостерону є добавки антиоксидантів; однак, хоч вони і обмежують кількість андростендіону, незва 97354 4 жаючи на то це була відмічена поява інших неідентифікованих домішок. Крім того введення антиоксидантів в адгезивну матрицю викликає проблеми, пов'язані з фізіологічною сумісністю, враховуючи ризики черезшкірного проникнення. Пропонувалася упаковка в інертній атмосфері з використанням матеріалу, яка не пропускає кисень. Однак таке рішення є задовільним лише частково в зв'язку з виникаючими витратами, а також з тим, що при тривалому зберіганні до 36 місяців навіть матеріал, який не пропускає кисень, зрештою завжди починає його пропускати. З досвіду відомо, що крім того важко забезпечити ступінь заміщення по кисню, близький до 100 %. Таким чином даний винахід пропонує розв'язання проблеми стійкості тестостерону в DTA і більш конкретно в DTA матричного типу. Дійсно, було абсолютно несподівано виявлено, що використання сикативу дозволяє обмежувати утворення домішок в результаті окислення і гідроксилювання. Таким чином даний винахід належить до застосування сикативу для обмеження розкладання тестостерону, присутнього в самоклейному пристрої черезшкірної дії, що знаходиться по суті в герметичній упаковці. Під сикативом розуміють будь-який продукт, що володіє високим ступенем спорідненості до води і здатний фіксувати воду, що міститься в інертній атмосфері упаковки, або воду, здатну проникати у вказану упаковку. Під розкладанням тестостерону розуміють утворення домішок при окисленні і/або гідроксилюванні вказаного тестостерону. Так було помічено, що застосування сикативу, здатний дегідрувати адгезивну матрицю, несподіваним чином дозволяє істотно обмежувати утворення похідних окислення або гідроксилювання при тривалому зберіганні DTA. Під застосуванням за даним винаходом мають на увазі присутність сикативу всередині упаковки типу саше, переважно непроникної для водяної пари і кисню, в якій знаходиться DTA, що містить тестостерон. Під терміном "упаковка" мають на увазі, що мова йде про конструкцію, виконану з матеріалів будь-якої природи, призначеної для розміщення і захисту DTA при його зберіганні і транспортуванні. Під виразом "по суті герметична" розуміють, що вказана упаковка по суті не пропускає кисень і водяну пару з атмосфери всередину вказаної упаковки протягом всього терміну зберігання упакованого DTA. Переважно сикатив фізично відділений від DTA. Сикативом може бути сикатив будь-якого типу, відомий і застосовуваний в / фармацевтичній промисловості, такий як використовуваний в тубусі з таблетками. ! Наприклад, може використовуватися силікагель або молекулярне сито. Переважно використовують молекулярне сито, що найчастіше складається з натрієвих або калієвих солей силікату алюмінію, і оксиду кремнію, магнію, натрію, або алюмінію, наприклад. Ці про 5 дукти мають форму тонкоподрібненого порошку з розміром частинок від 1 до 10Å. Переважно сикатив не призначений для того, щоб складати одне ціле з DTA, а повинен бути швидше фізично незалежним. Цей сикатив може як з'єднуватися і утворювати одне ціле з упаковкою, так і бути фізично незалежним від неї. Сикатив може знаходитися всередині упаковки, що містить DTA, наприклад, у вигляді пористого саше, що знаходиться окремо або приклеєного, який містить вказаний сикатив. Мова також може йти, наприклад, про сикативну етикетку, неклейку або клейку, що знаходиться між адгезивним супортом і листом пористої оболонки, наприклад, з нетканого матеріалу. Така етикетка може також бути приклеєна всередині герметичної упаковки, що містить DTA. Ця етикетка може бути фізично незалежною від DTA, як вказана вище, однак її можна також, наприклад, приклеїти на зовнішню сторону супорта DTA. Як найбільш придатний сикатив можна назвати продукт DESIMAX®, що випускається фірмою MULTISORB Technologies. Мова йде про адгезивну етикетку, що поглинає вологу, дуже тонку, яку можна легко розмістити всередині герметичної упаковки, що містить DTA з тестостероном. Іншим найбільш придатним типом сикативу є етикетка, що складається з полімерів, в яких як можна більш однорідно розподілений сикатив як такий. DTA, що містять тестостерон, можна також упаковувати в упаковку з дуже слабкою проникністю, таку як блістер, що має дно з термоформованого пластику і верхню відокремлювану частину у вигляді листа з алюмопластику або переважно тільки з алюмінію, пружну і термічно приєднану. У таких упаковках сикатив можна розмістити у вигляді приклеєної етикетки переважно на внутрішній поверхні блістера або на дні, або на верхній відокремлюваній частині. У разі упаковки типу блістера переважно використовувати алюміній як для дна, так і для верхньої частини для забезпечення як можна більш високої непроникності для водяної пари. DTA, про які йде мова, можна упаковувати як в герметичне саше, отримане шляхом з'єднання багатошарових плівок, запаяних по периферії. Придатними багатошаровими плівками є ті, які звичайно використовують в фармацевтичній промисловості, і як приклад можна назвати комплекси папір/поліетилен/алюміній. У таких упаковках можна розміщувати або пористе саше, що містить сикатив, або сикативну етикетку, можливо самоклейну. Присутність сикативу дозволяє таким чином стабілізувати тестостерон, що міститься в DTA, під час зберігання, що продовжується до 12 місяців, навіть до 24 місяців і навіть до 36 місяців, при цьому відмічається лише дуже незначне утворення продуктів розкладання типу адростендіону в порівнянні з контрольним зразком без сикативу. У варіанті здійснення даного винаходу сикатив може бути невід'ємною частиною пакувального матеріалу. У цьому випадку він може бути розподілений в зоні шва між багатошаровою плівкою у 97354 6 випадку саше або між верхньою відокремлюваною частиною і дном у випадку блістера. Системи черезшкірної дії, що містять тестостерон, до яких належить даний винахід, можуть являти собою будь-який тип DTA. Проте більш конкретно даний винахід стосується пристроїв, які називаються матричними. Як приклад матричного DTA, що містить тестостерон як діючу речовину, можна назвати пристрій, описаний в заявці на патент FR2793689 того ж заявника. У цій заявці описане DTA, що містить в матричному шарі полімер акрилового типу з кислотною функцією. Кислотна функція є результатом присутності акрилової кислоти серед базових мономерів; тому потрібно розуміти, що цей самоклейний полімер, що використовується в матричному шарі, має бічні групи вільної карбонової кислоти. З урахуванням кислотного характеру цього матричного матеріалу, яке a priori не сприяє максимальній стабілізації тестостерону, введення полівінілпіролідону дозволило фізично стабілізувати вказаний тестостерон. Однак, в зв'язку з присутністю цих кислотних груп було помічено, що довгострокова хімічна стабільність тестостерону не є оптимальною. І саме в цьому полягає об'єкт винаходу: забезпечити довгострокову хімічну стабільність тестостерону, що міститься в матричному DTA, зокрема, в DTA матричного типу, в якому матричний шар містить самоклейний полімер з кислотною функцією. Таким чином метою даного винаходу є стабілізація тестостерону, що міститься в DTA, зокрема, в DTA матричного типу, що переважно містить щонайменше один полімер з кислотною функцією. У рамках даного винаходу під тестостероном розуміють тестостерон як такий або одне з його похідних. Під похідними тестостерону за даним винаходом розуміють не тільки його складний ефір, такий, наприклад, як ацетатну, енантатну, пропіонатну, ізобутиратну, ундеканоатну і ципіонатну форми, але також такі похідні, які мають замісник щонайменше в положенні 6-а або 7-а. Зокрема, можна, наприклад, назвати 7-аметилтестостерон, 7-а-метил-19-нортестостерон, 7-а-метил-11b-гідрокситестостерон, 7-а-17диметилтестостерон, 7-а, 17-диметил-11bгідрокситестостерон. Використання сикативу в комбінації з DTA, що містить тестостерон, за даним винаходом дозволило, таким чином, значно поліпшити хімічну стабільність тестостерону, що міститься в такому пристрої. Так, наприклад, при комбінації сикативу типу DESIMAX® з пристроєм черезшкірної дії, таким як описаний в заявці на патент FR2793689, було відмічене зниження вмісту андростендіону в два рази і інших домішок приблизно в 4 рази в порівнянні з контрольним зразком без сикативу при зберіганні протягом 30 місяців при 25 °C/60 % відносній вологості (HR). Отже, зниження вмісту тестостерону в результаті його розкладання в присутності сикативу всередині упаковки під час зберігання зменшується на чинник 2 в порівнянні з тим же контрольним зразком без сикативу. Даний винахід є особливо несподіваним і дивним, оскільки насправді важко пояснити обмеження окислення і гідроксилювання тестостерону при 7 97354 сутністю сикативу всередині упаковки, що містить DTA з тестостероном. Можна передбачити, що повна дегідратація адгезивної матриці, що містить тестостерон, дозволяє істотно знизити активність залишкової води у вказаній матриці і тим самим знизити кінетику утворення продуктів окислення і гідроксилювання. Як указано вище, даний винахід більш конкретно належить до хімічної стабілізації тестостерону, що міститься в самоклейному пристрої черезшкірної дії матричного типу, що містить щонайменше один полімер з кислотною функцією. Присутність сикативу мабуть протидіє шкідливому впливу, зокрема, кислотних груп полімеру. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція в формі самоклейного пристрою черезшкірної дії, який містить тестостерон, що знаходиться в герметичній упаковці, яка містить також сикатив, причому вказана композиція відрізняється тим, що через 12 місяців зберігання при 25 °C і 60 % відносній вологості, переважно через 24 місяці, більш переважно через 36 місяців, кількість андростендіону, що міститься в пристрої, нижча 3 % мас, навіть нижча 2 % мас. від кількості тестостерону, також як і кількість інших продуктів розкладання. Більш переважно пристрій черезшкірної дії є пристроєм матричного типу, що містить щонайменше один самоклейний полімер з кислотною групою. Так переважно цей самоклейний полімер з кислотною групою є полімером мономера (мет)акрилової кислоти і щонайменше одного мономера, вибраного з групи мономерів, що містить (С1-С6)(мет)акрилаталкіл, 2-(алкіл-С1 z А О А О 1 0,21 0,15 0,18 0,13 6 0,43 0,17 0,39 0,17 12 0,54 0,51 0,63 0,49 А О А О 1 0,21 0,15 0,18 0,13 6 0,67 0,73 0,65 0,43 12 1,0 0,70 1,13 0,73 z 18 0,71 0,49 0,75 0,52 24 1,09 - 0,63 1,03 0,59 30 1,16 0,73 1,05 0,69 18 1,62 0,73 1,58 0,77 24 2,38 0,99 2,16 0,99 30 2,93 1,19 2,85 1,15 місяці 30 °C/70 %RH CM851E0160cm (з сикативом) 2 СМ852Е02 60 см (з сикативом) С6)гексил(мет)акрилат, вінілацетат, гліцидил(мет)акрилат і 2-гідроксі(С1-С6алкіл)(мет)акрилат. Більш переважно мова може йти про полімер мономера (мет)акрилової кислоти і щонайменше одного мономера, вибраного з групи мономерів, що містить метил(мет)акрилат, бутил(мет)акрилат, 2-етилгексил(мет)акрилат, вінілацетат, гліцидил(мет)акрилат і 2гідроксіетил(мет)акрилат. Таким акриловим полімером є, наприклад, DUROTAK® 387-2052 або 872052 фірми National Starch. Таким чином даний винахід дозволяє забезпечити зберігання DTA, що містить тестостерон, в герметичній упаковці за рахунок присутності сикативу всередині вказаної упаковки. Це дозволяє зберігати DTA, що містять тестостерон, при температурі близько 25 °C і при RH близько 60 % протягом терміну до 12, навіть до 24, навіть до 36 місяців без перевищення порогової величини вмісту андростендіону близько 3 % мас. від кількості тестостерону. Такий винахід є дуже корисним і простим в реалізації. Нижченаведені приклади здійснення і тести на стійкість ілюструють переваги даного винаходу. Приклад 1: результати, отримані при використанні самоклейної сикативної етикетки (Desimax®) 0,145г в пілотних партіях DTA на основі тестостерону. А (% андростендіону, % мас. по відношенню до кількості тестостерону) О (% інших домішок, % мас. по відношенню до кількості тестостерону) місяці 25 °C/60 %RH CM851E0160cm (з сикативом) 2 СМ852Е02 60 см (з сикативом) 8 Композиції СМ851Е01 і СМ852Е02 являють собою дві партії DTA на основі тестостерону, що мають наступний склад: 69 % мас. самоклейного полімеру мономерів: акрилова кислота, 2-етилгексилакрилат, вінілацетат і бутилакрилат, причому цей полімер є зшитим і має кислотне число від 10 до 70, а також температуру склування від -100 °C до -10 °C (DUROTAK 387-2052), 15 % мас. DTA складає поливінілпіролідон з молекулярною масою від 44000 до 54000, 11 % мас. DTA складає N, N-диетил-мтолуамід; 5 % мас. DTA складає тестостерон. DTA упаковані в герметичне саше, що складається з двох тришарових листів папір/алюміній/поліетилен, запаяних під термічним впливом. Сикативна етикетка накладена на внутрішню поверхню саше. У прикладі 1 використання сикативної етикетки DesiMax® відповідно до даного винаходу дозволяє істотно знизити утворення домішок, наприклад, при зберіганні протягом 12 місяців при температурі 30 °C і RH 65 % без DesiMax® середні кількості андростендіону і інших домішок складає відповідно 1,9 % і 2,17 % мас. від кількості тестостерону. При зберіганні в тих же умовах і протягом того ж терміну кількість андростендіону зменшується в 9 97354 два рази, а інших домішок приблизно на 70 % в присутності сикативної етикетки DesiMax®. Приклад 2: результати, отримані при використанні самоклейної сикативної етикетки типу Desimax® 0,145 г в промислових партіях DTA на основі тестостерону. 10 А (% андростендіону, в % мас. від кількості тестостерону) О (% інших домішок, % мас. від кількості тестостерону) 25 °C/60 %RH 1 місяці у місяці 25 °C/60 %RH 3 9 А О А О А о. А О 0,73 1,21 0,58 1,04 0,53 0,7 0,49 0,72 0,97 1,09 0,74 1,12 0,65 0,75 0,56 0,72 1,15 1,84 1,35 2,05 0,68 0,86 0,62 0,85 А О А О А О А О 2 7043524 45 см (без сикативу) 2 7043534 60 см (без сикативу) 2 7043554 45 см (з сикативом) 2 7043564 60 см (з сикативом) 6 0 0,36 0,56 0,38 0,58 0,37 0,52 0,4 0,67 0 0,36 0,56 0,38 0,58 0,37 0,52 0,4 0,67 3 0,79 1,28 0,49 0,99 0,60 0,77 0,49 0,78 6 0,97 1,15 1,62 1,57 0,76 0,80 0,63 0,84 9 1,15 1,89 0,62 1,37 0,85 0,99 0,79 0,98 місяці 30 °C/65 %RH 2 7043524 45 см (без сикативу) 2 7043534 60 см (без сикативу) 2 7043554 45 см (з сикативом) 2 7043564 60 см (з сикативом) Композиції 7043524, 7043534, 7043554 і 7043564 являють собою DTA на основі тестостерону, відповідні композиціям, описаним в прикладі 1 і упакованим так само, як описано в прикладі 1. У прикладі 2 використання сикативної етикетки DesiMax® відповідно до винаходу дозволяє також поліпшити стійкість DTA, виготовлених в промисловому масштабі. Наприклад, протягом перших 9 місяців стабільності при 25 °C/60 % RH присутність цієї сикативної етикетки дозволяє сповільнити утворення продуктів розкладання 4; кількості андростендіону і інших домішок зменшується в два рази; фізична стійкість DTA є чудовою. Приклад 3: результати, отримані при використанні сикативної етикетки типу DesiMax® 0,145г в пілотних партіях DTA на основі тестостерону; порівняння вмісту води в мас. % в DTA. 25 °C/60 % RH 2 СМ851Е0160 см (з сикативом) 2 СМ852Е02 60 см (з сикативом) Вміст води BDTA В Desimax BDTA В Desimax 1 0,16 7,50 0,19 7,30 12 0,12 8,85 0,07 8,76 18 0,09 8,15 0,06 6,44 24 0,05 8,86 0,10 7,42 30 0,12 9,14 0,09 5,85 30 °C/70 %RH 2 СМ851Е01 60см (з сикативом) 2 СМ852Е02 60см (з сикативом) Вміст води BDTA В Desimax BDTA В Desimax 1 0,16 7,50 0,19 7,30 12 0,16 6,79 0,07 8,36 18 0,12, 6,25 0,07 7,83 24 0,09 6,84 0,09 7,80 30 0,07 8,32 0,13 8,82 У прикладі 3 використання етикетки DesiMax® відповідно до даного винаходу дозволяє майже повністю дегідрувати DTA: первинний середній Комп’ютерна верстка Н. Лисенко вміст води до упаковки (0,8 %) швидко падає до досягнення нижньої межі 0,1 %. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601