Фармацевтична композиція, що включає (е)-3,5-дигідрокси-7-[4′-4”-фторфеніл-2′-циклопропілхінолін-3′-іл]-6- гептенову кислоту

1. Фармацевтична композиція, що включає (Е) - 3,5-дигідрокси-7-[4'-4"-фторфеніл-2'-циклопропілхінолін-3'-іл]-6-гелтенову кислоту або її сіль, або скла дний е фір , яка відрізняється тим , що водний розчин або дисперсія якої має значення рН від 7 до 8. 2. Фармацевтична композиція, що включає (Е) З^-ди гідрокси ^-К'^-фтор фе ніл-г'-циклопропілхінолін-3'-Іл]-6-гептенову кислоту або її сіль, або складний ефір, яка відрізняється тим , що вона містить основну речовину для створення рН розчину або суспензії рівне 7-8. Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що має високу стабільність, та більш точно, до фармацевтичної композиції, що містить інгібітор редуктази HMG-Co A, стабільність якої залежить від рН середовища, особливо (Е)-3,5-дигідрокси-7-[4',4"-фторфенІл-2'-цикполропіл-хінолін-3'-іл]-6-гептенову кислоту, або її сіль, або складний ефір. Відомо, що заміщені в положенні -7 3f 5-дигідрокси-6-гептенові кислоти загальної формули: Н СООН 3. Фгрмацевтична композиція по п. 1 або 2 , яка відрізняється тим, що сіль (Е) - 3,5-ди гідрокси-7^'^"-фтор феніл-г'-циклопропілхінолін-З'-Іп ] - 6 гептенової кислоти являє собою калійну сіль. 4. Фармацевти чна композиція по п. 2 або 3. яка відрізняється тим , що осно вна речо вина являє собою одн у або декілька речовин , що вибрані з антацидів або регуляторів рН. 5. Фармацевтична композиція по п. 4, яка відріз няється тим. що антаци д є метасилікаталюмінатом магнію. 6. Фармацевтична композиція по п. 4, яка відріз няється тим, що ре гуля тором рН є L-ар гінін або дикалійгідрофосфат. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1 -6 , яка відр ізня ється тим , що дода тко во міс тить, принаймні, один з носив, подрібнюваніэ, зв'язуючих або змащувальних речовин. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7 , яка відрізняєть ся тим , що вона є тве рдим пероральним препаратом. 9 Фармацевти чна композиція по п. 7 або 8 . яка відрізняється тим, що носієм є лактоза. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 7-9, яка відрізняється тим, що подрібнювачем є гідроксипропілцелголоза з низьким ступенем заміщення. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пл. 7-10, яка відрізняється тим, що зв'язуючим є гідроксипропіл метил целюлоза. в якій R являє собою органічну групу, мають ак~ тивність Інгібування редуктази HMG-CoA, та корисні в якості ліків для лікування гіперлІпемГї, а також для лікування атеросклерозу (дивіться патенти США №№ 4739073, 5001255, 4751235, 4804679, викладену заявку на патент Японії №127986Є). Однак ці заміщені в положенні -7 3, 5-дигідрокси-6-гептенові кислоти є нестабільними при низькому значенні рН та необхідні деякі особливі засоби для включення цих кислот в препарати. Були запропоновані засоби для включення цих кислот в рецептур у разом з лужним середовищем , таким як карбона т каль цію а бо кар бона т СО І— ю о> см о> 29513 натрію, в препарати з рН рівним 8 або вище (дивіться викладену заявку на патент Японії No 5246844). та засоби для включення цих кислот разом з основним агентом, таким як окис магнію або гідроксид натрію в препарати з рН 9 та вище (викладена заявка Японії N82-6406). (Е)-3,5-дигідрокси-7-[4'-4"-фторфеніл-2'-циклопропілхінолін-3'-ілї-6-гептенова кислота (надалі вона може називати ся NK-104), яка може бути представлена структурною формулою. або ЇЇ сіль або складний ефір, є одним з інгібіторів редуктази HMG-CoA, які представлені згаданою вище загальною формулою, причому вона відома як ліки, що корисні для лікування гіперліпемії та атеросклерозу (дивіться викладену заявку на патент Японії №1-279866). NK-104 також є нестабільною при низьких значеннях рН, та при включенні її в рецептуру препаратів виникає багато складностей. Повідомлялось, що ц! Інгібітори редуктази HMG-CoA вводяться в препарати з рН 8 або вище, бажано з рН 9 або вище, але несподівано було знайдено, що NK-104 та її солі, та складні ефіри все ж таки нестабільні у межах високих значень рН. Відповідно препарати, що включають NK104 та її сіль, та складний ефір, якщо вони вводяться а рецептуру звичайним шляхом, мають низьку стабільність у часі, причому виникають проблеми у зв'язку з тим, що з часом їх зовнішній вигляд змінюється. Таким чином, необхідна розробка стабільних препаратів, що включають NK-104. Автори даного винаходу провели різні дослідження з метою отримання стабільних фармацевтичних композицій, що включають NK-104, і в результаті несподівано встановлено, що NK-104 є стабільним при відповідно низьких значеннях рН. На цих даних базується даний винахід. Крім тога, також встановлено, що композиція є стабільною, якщо основна речовина добавляється в фармацевтичну композицію, що містить NK-104, таким чином, щоб водний розчин або суспензія цієї композиції могла мати значення рН від 7 до 8. Метою даного винаходу є розробка фармацевтичної «опозиції, що містить NK-104, або її сіль, або складний ефір, водний розчин або дисперсія якої має значення рН від 7 до 8, переважно має рН від 7,0 до 7,8, найбільш переважно має рН від 7,1 до 7,8. Даний винахід також передбачає фармацевти чний препарат, що місти ть NK-104 , або її сіль, або складний ефір, причому водний розчин або дисперсія якого має рН від 7 до 8, переважно від 7,0 до 7,8, найбільш переважно значення рН від 7,1 до 7,8 Активним компонентом композиції даного винаходу є NK-104, що має вказану ви ще стр уктурн у формулу Кон фігурація речовини NK-104 тут спеціально не оговорюється. Крім того, NK104 може бути у формі солей або складних ефірів. Ці СОЛІ включають, наприклад, солі натрію, калію та кальцію. Переважною є кальцієва сіль NK-104. Величина рН, на яку тут посилаються, відноситься до значення рН, яке . визначається слідуючим чином: відбирають, розчиняють або диспергують в 1-10 мп чисто( води одиничний зразок. твер дого препарату, що місти ть NK-104 або її сіль, або складний ефір, та вимірюють значення рН отриманого водного розчину або дисперсії. Основна речовина може бути додана до фармацевтичної композиції, що містить NK-104, для регулювання значення рН композиції. Цією речовиною може бути будь-який з антацидів та регуляторів рН, наприклад, антациди, такі як ме.тасилікаталюмінат магнію, силікаталюмінат маг нію, алюмінат магнію, безводний гідроксид алю мінію, синтетичний гідротальцит, синтетичний си лікат алюмінію, карбонат магнію, осаджений кар бонат кальцію, оксид магнію, гідроксид алюмінію та гідрокарбонат натрію; та регулятори рН, такі як L-аргінін, фосфат натрію, динатрій гідрофосфат, натрій дигідрофосфат, калій фосфат, дикалій гід рофосфат, дигідрофосфа т калію, динатрій цит рат, сукцинат натрію, хлорид амонію та бензоат натрію. З цих речовин переважними є метасилікаталюмінат магнію, L-аргінін та дикалій гідрофос фат. ' Фармацевтична композиція данрго винаходу може бути укладена в препарати різних видів, але переважними є тверді пероральні препарагги. Наприклад, композиція може бути укладена в таблетки, гранули, порошки, драже, капсули, гумки; ці препарати можуть бути вкриті плівкою та навіть цукром. Якщо фармацевтична композиція даного винаходу представлена у вигляді таких твердих пероральних препаратів, то по бажанню в неї може бути добавлений будь-який з носіїв (середовище для ліків), зв'язуючи х, подрібнювачів та змазуючих речовин. Препарати можуть бути укладені в композицію з будь-якою з вказаних вище домішок, будь-яким загальноприйнятим способом. Носії (середовище для ліків) включають, наприклад, лактозу, кук урудзяний крохмаль, денатурований кукурудзяний крохмаль, манніт, сорбіт, деревну целюлозу, дрібнокристалічну целюлозу та карбонат кальцію, які можуть застосовуватись окремо або в сполученні. Зв'язуючі включають, наприклад гідроксипропілцепюлозу, гідрокси пропіл метилцелюлозу, полівінілпірролідон, полівініловий спирт та продукти їх часткового омилення, які можуть застосовуватись або окремо, або у сполученні. Особливо переважною є гідроксипропілметилцелюлоза. Подрібнювані включають, наприклад, гідроксипропілцелюлозу з низьким ступенем замі 29513 щення, кармелозу, карбоксикрохмаль наїрію, кармелозу кальцію, кукурудзяний крохмаль, крохмаль, частково перетворений в альфа-форму, клоскармелоза натрію та клосповідон, які можуть застосовуватись або окремо, або у сполученні. Особливо переважного є гідроксипропілцелголоза а низьким ступенем заміщення. Мастильні речовини включають, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту, стеарат кальцію та тальк, які можуть застосовуватися або окремо, або у сполученні. Кількість інгредієнтів, що складають композицію даного винаходу, конкретно не вказується. Наприклад, кількість NK-104, або ЇЇ солі, або складного е фір у може склада ти від 0,01 до 40 мас,%, переважно від 0,05 до 10 мас.%, найбільш переважно від 0,5 до 5 мас.%. Основна речовина може бути добавлена а композицію в такій кількості, яка необхідна для створення водного розчину або дисперсії композиції із значенням рН від 7 до 8. Якщо композиція складається в пероральні тверді препарати, то бажано добавляти в неї носій у кількості від ЗО до 95 ваг.%, зв'язуючу речовину у кількості від 1 до 20 ваг.%, подрібнгавач у кількості від 1 до ЗО ваг.% та мастильну речовину у кількості від 0,5 до 10 ваг.%. Крім того, якщо це бажано, в композицію даного винаходу можуть бути добавлені будь-які додаткові компоненти, такі як лідсолоджувачі, за* пашні речовини та ті, що фарбують. Необхідна кількість основної речовини, яку треба добавляти в композицію відповідно винаходу для створення рН водного розчину або дисперсії композиції рівного від 7 до 8, може складати приблизно від 1 до 6,5 мас.%, якщо використовується тільки метасилікаталюмінат магнію; або приблизно від 0,1 до 1,7 мас.%, якщо використовується тільки дикалій гідрофосфат; приблизно від 0,01 до 0,1 мас.%, якщо використовується ті льки L-ар гінін ; або при близн о ві д 0 ,1 до 2 мас.%, якщо використовується тільки гідрокарбонат на трію. Як згадувалось ви ще , переважно, щоб основна речовина використовувалась окремо. Однак можна використовувати у сполученні дві або більше таких основних речовин. Композицію даного винаходу для о тримання таблетки вкривають плівкою або цукром Як основа для покриття можуть бути використані, наприклад, целюлози, такі як гідроксипропілцелголоза, гід роксипро піл метилцелюлоза, а також аміноалкілметаісриловий сополімер Е, білий цукор та пуллулан. Як пластифікатор для основи можуть бути використані, наприклад, макрогол 6000, триетилцитрат та триацетилпропіленгліколь. Фармацевтична композиція даного винаходу може бути отримана у відповідності з будьяким із звичайних способів, які використовуються для виробництва твердих пероральних препаратів. Гранулювання з перемішуванням здійснюють таким чином. Спочатку змішуються NK-104, ос-< повна речовина, носій, зв'язуюче та подрібнювач. Потім до отриманої суміші добавляють воду, гра* нулюють з перемішуванням, сушать та заправляють, щоб отримати сухі гранули. В подальшому гран ули змішують із мастильною ре чо виною та таблетують, використовуючи гранулятор. Крім того, застосовується гранулювання в кип'ячому шарі, яке може здійснюватися таким чином. Спочатку змішують NK-104, основну речовину, носій та подрібнювач. Потім на утворену суміш розпиляють водний розчин зв'язуючого, використовуючи гранулятор у кип'ячому шарі, для того щоб отримати гранули. Ці гранули змішують Із мастильною речовиною та потім таблетують, використовуючи гранулятор. Таблетки, отримані відповідно вказаному вище способу, можуть бути вкриті розчином або суспензією, що включає основу покриття та необов'язково пластифікатор та речовину, що фарбує, для отримання таблеток, вкритих плівкою або цукром, використовуючи стандартні пристрої для покриття. Нижче приведені приклади фармацевтичних композицій даного винаходу, які, однак, не слід тлумачити як обмежуючі об'єм винаходу В таких прикладах гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення доступна як товар, що продасться як лікарська добавка, причому вона містить від 5 до 16% гр уп -ОСзНсОН. Пдроксипропілметипцелюлоза 2910 містить 28-30% груп ОСНз та 7-12% груп -ОС3Н6ОН. Як гідроксипропілцелюлоза низького ступеню заміщення, так і гідроксипролілметилцелюлоза 2910, що використовуються у прикладах, описані у довіднику "Фарт макопія Японії', 12-е видання. Приклад 1. Отримують табле тки, кожна з яких має вказаний нижче склад: Кальцієва сіль NK-104 1,0мг Лактоза 101,4мт Низькозаміщена пдроксипропілцелюлоза 12,0 мг гідрокси пропіл метил целюлоза 2910 2,0 мг Метасилікаталюмінат магнію 2,4 мг Стеарат магнію 1,2 мг Всього (в одній таблетці) 120,0 мг Компоненти вказаної вище композиції, за виключенням стеарату магнію перемішують до отримання гомогенної порошкоподібної суміші, в яку добавляють відповідну кількість чистої води. Утворену суміш фанулюють при перемішуванні та формують у кульки. Добавляють стеарат магнію та змішують його з цими кульками, які потім табпетують з отриманням таблеток, що МІСТЯЇЬ NK-104. Приклад 2.Таким же чином, як у прикладі 1, тут отримують таблетки, кожна з яких має вказаний нижче складі Кальцієва сіль NK-104 1,0 мг Лактоза . 102,8 мг Низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза 12,0 мг Пдроксип ропі л метил целюлоза 2910 2,0 мг Дикалій гідрофосфат 1,0 мг Стеарат магнію 1. 2 мг Всього (в одній таблетці) 120.0 мг Приклад 3. Таким же чином, як у прикладі 1, тут отримують таблетки, кожна а яких має вказаний нижче склад: 29513 Кальцієва сіль NK-104 Лактоза , Низькозаміщена гідрокси пропіл целюлоза Гщроксипропіпметипцелюлоза 2910 L-арпнін 4 Стеарат магнію Дослідження 1. "J 1 Вимірюють значення рН 5%-ноі суспензії таблеток, отриманих будь-яким з прикладів 1-4 (суспензію готують шляхом суспендування однієї таблетки в 2,4 мл чистої води). 1,0 мг -, 103,7 мг 12,0 мг 2,0 мг *, „ 0»1 цг. 1,2 мг Всього (в одній таблетці)120,0 мг Приклад 4.Такии же чином, як в прикладі 1, тут отримують таблетки, кожна з яких має вказаний нижче склад' Кальцієва сіль NK-104 1,0 МІГ Лактоза 103,2 мг 'Иизькозаміщена гідроксипропіл целюлоза 12,0 мг Пдроксипро піл метил целюлоза 2910 2,0 мг Метасилікаталюмінат магнію 0,6 мг Стеарат магнію 1,2 мг Всього (в одній таблетці) 120,0 мг Після зберігання при 60°С протягом 2 тижнів вимірюють процентний вміст кальцієвої солі NK-104, що залишився в таблетці, методом високоефективної' рідинної хроматографії Після зберігання при 60"С протягом 3 діб перевіряють зміну зовнішнього вигляду г таблеток. Результати досліджень приведені в таблиці 1. Контрольні приклади N31-3. Ан ало гі чно прикладу 1 о трим ують контрольні табле тки , кожна з яки х має вказани й нижче склад. Ці табле тки до слі джують таким же чином, як у до слі дженні 1, для то го що б визна чи ти значення рН 5%-но ї суспензії кожної та бле тки , проц ен т збері га ння кальці єво ї солі NK-104 та змін у зо вні шнього ви гляду таб ле ток. Рез уль та ти дослі джень приведені в таблиці 2. k л '' ' Таблиця f Приклад 1 Приклад 2 Приклад З Приклад 4 рН 5%-ної суспензії 7,8 7,7 7,6 7,1 Процент зберігання CaNK-104 97% 97% 93% 92% Відсутня Відсутня Відсутня Відсутня Зміна зовнішнього вигляду Таблиця 2 Контрольний приклад 1 CacmbNK-104 Лактоза Контрольний приклад 2 Контрольний приклад 3 1,0 мг 103,8 1,0 мг , 98,8 1,0 мг 98,8 Гідроксил ропіл целюлоза з низьким ступенем заміщення Пдроксипрошлметилцелюлоза2910 12,0 12,0 , 12,0 2,0 2,0 Натрієва сіль аскорбінової кислоти Аскорбінова кислота Стеарат магнію Всього {в одній таблетці) /і рН 5-ної суспензії Процент зберігання Са NK-104 після зберігання при ЄО'С 2 тижні Зміна зовнішнього вигляду після зберігання при 60" С Здоби 2,0 VJ J 5 ,0 ' ' » 5,0 1,2 120,0 мг 120,0 мг 120,0мг 6,6 6,3 3,3 88% 77% 38% Відсутня Відсутня Відсутня З приведених в Таблицях 1 та 2 результатів досліджень очевидно, що процент зберігання кальцієвої сопі NK-104 в 5%-ній суспензії компо зиції, що має рН 7 або вище, є високим після зберігання таблеток при 60вС протягом 2 тижнів, в той час як процент зберігання кальцієво ї солі в 29513 5%'НІй композиції, що має рН ниж че 7, стає ниж чим Із зменшенням значення рН композиції. Приклад 5 та Контрольний приклад 4. Аналогічно прикладу 1 отримують таблетки, кож на э яких має вказаний ниж че склад . Ці таблетки дослідж ують таким же чином , як у дослідженні 1, для того, щоб визначити значення рН 5%-ної суспензії кожної таблетки та зм іну зовнішнього вигляду таблеток. Результати дослідж ень приведені в таблиці 3. Приклад 6 та Контрольний приклад 5, Аналогічно прикладу 1 отримують таблетки, кож на з яки х м а є вк азаний ниж че склад. Ці CacinbNK -104 Лактоза таблетки дослідж ують таким же чином , як у дослідж енні 1, для того, щоб визначи ти значення 5%-ної суспензії кож ної таблетки та зм іну зовнішнього вигляду кож ної таблетки. Результати дослідж ення представлені в таблиці 4. Приклад 7 та Контрольний приклад 6. Аналогічно прикладу 1 отримують таблетки, кож на з яких має вказаний ниж че склад . Ці таблетки дослідж ують таким ж е чином , як у Дослідж енні 1, для того, щоб визначити значення рН 5%-ної суспензії кож ної таблетки та зм іну зовнішнього вигляду таблеток. Результа ти дослідж ень приведені в таблиці 5 Таблиця З Приклад 5 Контрольний приклад 4 1,0 м г 101,4 1,0м г 93,9 Пдроксипроліпцелюлоза з низьким ступенем зам іщення Пдроксипроп і л целюлоза 2910 Метасилікаталюмінат магнію Стеарат м агнію 12,0 12.0 2,0 2,4 1.2 2,0 9,9 1,2 Всього (в одній таблетці) 120,0 120,0 рН 5%-ної суспензії Зм іна зовнішнього вигляду після зберігання при 60° С, Здоби 7.8 Відсутня 8,3 Зм інюється ' до блідо-ж овтокоричневого Таблиця 4 Приклад в Са сіль NK-104 Лактоза Пдроксипропілцелюлоза з низьким ступенем зам іщення Гідроксипропілметилцелюлоза 2910 L-аргінін Стеарат магнію Всього (в одній таблетці) рН 5%-ної суспензії Зм іна зовнішнього вигляду після зберігання при 60 е С, 3 доби Контрольний приклад 4 1,0м г 103,8 12,0 1,0м г 93,9 12,0 2,0 0.1 2,0 9,9 1,2 120,0 1,2 120,0 7,5 Відсутня 9,8 Зм інюється до блідож овто-зеленого Таблиця S Приклад 7 Контрольний приклад 6 Cacm bNK-104 1,0 м г 1,0 м г Лактоза Пдроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення Пдроксипропілм етилцелюлоза 2910 Гідрокарбонат натрію 101,8 12.0 93,9 12.0 2,0 2,0 2,0 9,9 1,2 1,2 120,0 7.8 120,0 9,8 Стеарат магнію Всього (в одній таблетці) рН 5%-ної суспензії Зм іна зовнішнього вигляду після зберігання при 60* С, 3 доби Відсутня Зм інюється до тем но-синього 29513 Приклад 8 та Контрольний приклад 7. Аналогічно Прикладу 1 отримують таблетки, кожна э яких має склад, вказаний нижче. Ці таблетки досліджують таким же чином, як у дослідженні 1, для того, щоб визначити значення рН 5%-ної суспензії кожної таблетки та зміну зовнішнього вигляду таблеток. Результати досліджень приведені в таблиці в. З приведених в таблицях 3-6 результатів досліджень очевидно, що не виявилось ніяких змін зовнішнього вигляду таблеток, коли 5%-на суспензія таблеток мала значення рН 8 або нижче, навіть після зберігання при 60"С протягом З діб, однак зовнішній вигляд таблеток змінюється, коли 5%-на суспензія таблеток мала значення рН вище, ніж 8. Приклад 8 Са сіль NK-104 Лактоза Таблиця в Контрольний приклад 7 1,0мг 102,8 12,0 2,0 1,0 1,2 120,0 7,7 Пдроксипролілметил целюлоза 2910 Дикалій гідрофосфат Стеарат магнію Всього (в одній таблетці) рН 5%-ної суспензи Зміна зовнішнього вигляду після зберігання при 60е С, 3 доби Фармацевтична композиція даного винаходу має добру стабільність у часі, причому не відбувається ніяких змін зовнішнього вигляду композиції навіть після довгого зберігання. Відповідно, композиція придатна для медичного застосування, особливо у вигляді твердих пероральних препаратів. Фармацевтична композиція даного винаходу, яка містить NK-104 або її сіль, або складний ефір, є особливо ефективною при лікуванні пацієнтів, особливо людей, які страждають (або схильні) від пперлейхємії або атеросклерозу, шляхом введения таким пацієнтам цієї фармацевтичної композиції. Особливо переважна одинична доза композиції була описана вище, у прикладах. Можна визнати, що конкретні переважні дозовані кількості фармацевтичної композиції винаходу, що 2,0 9,9 1.2 120,0 8,4 Відсутня Пдроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення 1,0мг 93,9 12,0 Змінюється до жовто-гарячого використовуються для даної терапії, будуть змінюватися у відповідності з різними відомими факторами, такими як особливості складеної композиції, специфіка речовини, що використовується спосіб призначення, особливості місця призначення і т.д. Оптимальні норми призначення для даного протоколу можуть бути легко встановлені спеціалістами в цій галузі медицини, використовуючи традиційні дослідження для визначення дози, проведені з урахуванням загальних правил, вказаних вище. Цей винахід детально описано э посиланнями на переважні варіанти Його існування. Однак можна визнати, що спеціалісти в цій галузі медицини, після розгляду цього опису, можуть здійснити його видозмінення та вдосконалення в дусі та в межах цього винаходу, яке викладено в подальшій формулі винаходу. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, S8000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (0 3 1 2 2 )3 -7 2 -8 9 (0 3 1 2 2 )2 -5 7 -0 3