Спосіб попередження чи зниження підвищеної чутливості або алергічних реакцій у хворого, що перорально одержує таксани

1. Спосіб попередження чи зниження підвищеної чутливості або алергічних реакцій у хворого, що одержує таксанову терапію з приводу таксансприйнятливих хворобливих станів, який включає введення медичного препарату, який відрізняється тим, що хворому, який є людиною, що страждає від зазначеного стану, перорально разом з таксаном вводять циклоспорин, без попереднього введення медикаменту для попередження гіперчутливості або алергійних реакцій. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що таксан, що вводять перорально хворому у формі рідкого препарату таксану, як носій містить Cremopher EL чи іншу поліетоксиловану касторову олію, спирт та/або поліоксіетилований сорбіт моноолеат. C2 2 74767 1 3 74767 4 них інфузій, потребує введення в умовах лікарні з вації. Одна з важливих груп таких проліків включає хірургічним доступом. 2'-онієві солі паклітакселю та доцетакселю, зокреОдним з важливих класів цитотоксичних агенма, 2'-метилпіридиніймезилатні (2-МПМ) солі. тів, що звичайно не будуть біологічно доступними Паклітаксель дуже погано всмоктується при при пероральному введенні людям, є таксани, які пероральному введенні (менш, ніж 1%), дивись включають паклітаксель, його похідні та аналоги. [Eiseman et al., Second NCl Workshop on Taxot and Паклітаксель (зараз випускається під маркою Taxus (Sept. 1992); Suffness et аl., у Taxot Science and Apptications (CRC Press 1995)]. Eiseman et at. TAXOL фірмою Bristot-Myers Squibb Oncoiogy вказують, що паклітаксель при пероральному ввеDivision) є природним дитерпеновим продуктом, денні має біодоступність 0%, a Suffness et аl. повівиділеним з тихоокеанського тиса (Taxus домляють, що пероральне введення доз паклітакbravifotia). Він є членом таксанового сімейства селю вважається неможливим, оскільки не було терпенів. Він був уперше виділений у 1971p. Want виявлено свідчень протипухлинної активності при та ін. [J. Am. Chem. Soc, 93:2325, 1971], які описапероральному введенні до 160мг/кг/день. Крім ли його структуру за допомогою хімічного та ренттого, не було розроблено ефективного способу, генівського кристалографічного способів. Один з який забезпечує ефективне введення паклітаксемеханізмів його активності пов'язаний із здатністю лю перорально (тобто способу підвищення біодоспаклітакселю зв'язувати тубулін, тим самим інгібутупності паклітакселю при пероральному введенні) ючи ріст ракових клітин. [Schiff et aI., Proc. NatI. чи інших таксанів перорально, або аналогів пакліAcad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., такселю, таких як доцетаксель, що виявляють Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem, протипухлинну активність. З цієї причини, пакліта256:10435-10441 (1981)]. ксель досі не вводився хворим перорально, приПаклітаксель був дозволений для клінічного наймні, у курсі лікування паклітаксельвикористання при лікуванні резистентного раку сприйнятливих хвороб. яєчників у Сполучених Штатах [Markman et al., Розпочато комерційне виробництво доцетакYale Journal of biotogy and Medicine, 64:583, 1991; селю (N-дебензоїл-N-трет-бутоксикарбоніл-10McGuire et al., Ann, lntern. Med., 111:273, 1989]. Він є ефективним засобом для хіміотерапії кількох деацетил-паклітаксель) під маркою TAXOTERE типів неоплазм, включаючи грудні [Hotmes et al., J. (Rhone-Poutenc-Rorer S.A.) у парентеральній форNat. Cancer lnst., 83:1797, 1991] і був також дозвомі для лікування раку молочної залози. Досі у наулений для лікування раку молочної залози. Він є ковій літературі немає посилань на всмоктування потенційним кандидатом для лікування неоплазм доцетакселю при пероральному введенні у тварин шкіри [Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncot., чи хворих. 20:46], раку легень і карцином голови та шиї Було висловлене припущення, що у деяких [Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990]. Ця сповипадках погана чи неіснуюча біодоступність лілука також виявляє потенціал для лікування полікарського засобу, такого як паклітаксель, після кістозної хвороби нирок [Woo et at., Nature, перорального введення, є результатом активності 368:750, 1994] та малярії. переносника множинних ліків - мембраннозв'язаПаклітаксель є лише трохи розчинним у воді, і ного Р-глікопротеїну, функціями якого є енергозаце створювало значні проблеми при розробці прилежний транспорт або відкачувальна помпа для датних композицій для ін'єкції та інфузії, корисних зниження внутрішньоклітинного накопичення лідля протиракової хіміотерапії. Деякі композиції карського засобу шляхом виведення ксенобіотиків паклітакселю для внутрішньовенної інфузії були з клітини. Цей Р-глікопротеїн був ідентифікований у нормальних тканинах секреторного ендотелію, розроблені з використанням CREMOPHOR EL таких як жовчна вистілка, щіткова облямівка прок(поліоксіетилована рицинова олія) як носія лікарсимального канальця у нирці та лумінальна повеського засобу внаслідок нерозчинності паклітаксерхня кишечнику, і васкулярних ендотеліальних лю у воді. Наприклад, паклітаксель, що використоклітинах, що вистилають гематоенцефалічний бавувався у клінічних випробуваннях під егідою р'єр, плаценту та яєчко. Національного інституту раку (NC!) був виготовлеВважається, що відкачувальна помпа Рний у композиції з 50% CREMOPHOR EL та 50% глікопротеїну запобігає переміщенню певних фарбезводного спирту. Однак, CREMOPHOR EL при мацевтичних сполук через мукозальні клітини тонвнутрішньовенному введенні є токсичним і сприкої кишки і, тим самим, їх всмоктуванню до систечинює вазодилатацію, ускладнене дихання, летармної циркуляції. Було показано, що Р-глікопротеїн гію, гіпотензію та загибель собак. Він також вважаінгібують ряд відомих нецитотоксичних фармакоється принаймні частково відповідальним за логічних агентів, включаючи, поміж іншими, циклореакції алергічного типу, що спостерігаються під спорин А (також відомий як циклоспорин), верапачас введення паклітакселю, хоч існують певні доміл, тамоксифен, хінідин та фенотіазини. Багато з кази з того, що паклітаксель може сам провокувацих досліджень були спрямовані на забезпечення ти гострі реакції навіть у відсутності Cremophor. більшого накопичення внутрішньовенно введених У спробі підвищити розчинність паклітакселю цитотоксичних лікарських засобів усередині клітин та розробити більш безпечні клінічні препарати пухлини. Дійсно, було проведено клінічні дослідослідження були спрямовані на синтез аналогів дження вивчення дії циклоспорину на фармакокіпаклітакселю, у яких здійснюється дериватизація у нетичні властивості та токсичність паклітакселю 2'- та/або 7-позиції групами, що мають підвищува[Fisher et aI. Proc. Am. Soc. CIin. Oncol., 13:143, ти розчинність у воді. Ці спроби дали сполуки про1994]; доксорубіцину [Barttett et al., J. Clin. Onc, ліків, які є більш розчинними, ніж вихідна сполука, і 12:835-842, 1994] та етопозиду [Lum et al., J. Clin. які виявляють цитотоксичні властивості при акти 5 74767 6 Onc, 10:1635-42, 1992], які усі є протираковими біодоступності, найпридатніших для сприяння агентами з відомою схильністю до множинної лівсмоктуванню кожного цільового лікарського засокарської стійкості (MDR). Ці дослідження показали, бу чи класу лікарських засобів. що пацієнти, які одержували циклоспорин внутріОписані у відомому рівні техніки способи збішньовенно перед чи разом з протираковими лільшення всмоктування у кишечнику лікарських карськими засобами, мали вищі рівні цих ліків у засобів, які досі вводились лише парентерально, крові, передбачувано завдяки зниженому вивезвичайно сконцентровані на використанні як проденню з організму, і виявляли очікувану токсичмоторів підсилювачів проникнення та розчинності ність при суттєво нижчих рівнях дозування. Ці реабо на сукупному введенні шляхом транслуміназультати вірогідно вказують, що супровідне льної перфузії до малої кишки чи внутрішньовенвведення циклоспорину пригнічує дію Рним шляхом інгібіторів Р-глікопротеїну, наприклад, глікопротеїну, який викликає множинну лікарську [Leu et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 35: 432стійкість, уможливлюючи більше внутрішньоклі436, 1995] (перфузія чи внутрішньовенна інфузія тинне накопичення терапевтичних агентів. Загальхінідину пригнічує надходження етопозиду до поне обговорення фармакологічних аспектів клінічрожнини шлунково-кишкового тракту з крові). Одного використання інгібіторів Р-глікопротеїну [див. нак ці способи мають численні недоліки. Агенти у Lum et al., Drug Resist. Clin. Onc. Hemat., 9:319посилення розчинності та проникності у потрібних 336 (1995); Schinkel et al., Eur. J. Cancer, 31A: дозах часто є непрактичними чи неефективними 1295-1298 (1995)]. при пероральному введенні і можуть перешкоджаУ вищеописаних дослідженнях, які стосуються ти фармакологічній активності цільового лікарськовикористання циклоспорину для підвищення рівнів го засобу. Парентеральне введення людям інгібіфармацевтичних агентів у крові, активні протипухторів Р-глікопротеїну у терапевтичних (або линні агенти та циклоспорин вводились внутрішблизьких до терапевтичних) дозах може спричининьовенно. У цих публікаціях не було зроблено ніти тяжкі клінічні наслідки. Наприклад, у випадку яких припущень про можливе пероральне хінідину внутрішньовенне введення може спричивведення циклоспорину для суттєвого підвищення нити аритмії, периферійну вазодилатацію, шлунбіодоступності введених пероральним шляхом ково-кишковий розлад і т.ін. Найважливіше, вони протиракових лікарських засобів та інших фармане описують, як вводити людям перорально будьцевтичних агентів, які самі погано всмоктуються з які протипухлинні агенти. кишечнику, не викликаючи високотоксичних побічВ опублікованій заявці [РСТ WO 95/20980 них ефектів. Дійсно, у оглядовій статті 1995р. Lum (опублікована 10 серпня 1995р.)] Benet et al. опиet аl, показали, що супровідне внутрішньовенне сують запропонований спосіб підвищення біодосвведення інгібіторів множинної лікарської стійкості тупності гідрофобних фармацевтичних сполук, які та хіміотерапевтичних агентів із схильністю до введено перорально. Цей спосіб включає перорамножинної лікарської стійкості підвищує рівні токльне введення таких сполук пацієнту сукупно з сичності та загострює серйозні побічні ефекти у біопідсилювачем, який включає інгібітор ензиму пацієнтів. Schinket et al. коротенько згадують, що цитохрому Р450 3А або інгібітор медійованого РMDR1 та Р-глікопротеїн присутні у великій кількосглікопротеїном мембранного транспорту. Однак ті у мукозальних клітинах кишечнику і що це може Benet et аl. не пропонують буквально ніяких засовплинути на біодоступність лікарських засобів на бів ідентифікації того, які агенти посилення біодососнові Р-глікопротеїнового субстрату при пероратупності будуть поліпшувати доступність конкретльному введенні, але не припускали і не натякали них «цільових» фармацевтичних сполук, а також на те, що пероральне введення MDR-пригнічуючих не визначають конкретних систем дозування, схем агентів може поліпшити біодоступність агентів, чи режимів уведення підсилюючих чи цільових недоступних при пероральному введенні. Крім агентів. Фактично, хоч у заявці Benet перелічено того, як і Lum et al., Schinket et аl., попереджає, що десятки потенційних підсилювачів (інгібітори Р450 інгібітори Р-глікопротеїну можуть різко підвищити 3А) та цільових лікарських засобів (субстрати Р450 токсичність у пацієнтів, що проходять хіміотерапію, 3А), єдиною комбінацією підсилювача та цільового і тому мають використовуватись обережно. агента, підтриманою експериментальними свідУ попередній публікації Schinkel et аl., показаченнями із застосування, є використання кетоколи, що всмоктування перорально прийнятого іверназолу як підсилювача та циклоспорину А як цімектину підвищувалось у мишей, гомозиготних на льового лікарського засобу. розрив у MDR1 гені порівняно з нормальними миПри описі загальних характеристик сполук, які шами, продемонстрували важливу роль Рможуть бути використані як біопідсилювачі завдяки глікопротеїну у зниженні біодоступності цього агезниженню транспортної активності Р-глікопротеїну, нта [Cell, 77:491-502, 1994]. На додаток, ці досліBenet et al. зазначають, що вони є гідрофобними дження показали також, що проникнення вінблассполуками, які звичайно, але не обов'язково, тину до різних тканин у мутантних мишей було включають два копланарні ароматичні кільця, попідвищеним. зитивно заряджену азотвмісну групу чи карбонільЖодне з опублікованих досліджень не навону групу - клас, що включає величезну кількість дить ніякої схеми для забезпечення введення люсполук, більшість з яких не виявляють бажаної дям перорально ефективної дози лікарських засоактивності щодо посилення всмоктування у випадбів з поганою біодоступністю, таких як ку конкретних цільових агентів. Крім того, описані паклітаксель, наприклад, вказуючи відповідні інтеBenet et аl. класи цільових агентів включають первали системи доз та часів введення конкретних реважну більшість фармацевтичних агентів, перецільових лікарських засобів і агентів поліпшення лічених у Настільному довіднику лікаря 7 74767 8 (Physician's Desk Reference). Ці критерії включення ливі стани, сприйнятливі до цих агентів. Кращим не представляють цінності для практичних лікарів, варіантом втілення винаходу є спосіб підвищення які шукають безпечних, практичних та ефективних у людей при пероральному введенні біодоступноспособів перорального введення конкретних фарсті таксанів, які погано всмоктуються або зовсім не мацевтичних агентів. всмоктуються з шлунково-кишкового тракту чи Ще одним недоліком опису Benet et аl. є станкишечнику, шляхом попереднього введення та/або дарт, використаний для визначення того, чи поодночасного введення людині пероральним шляліпшилась біодоступність лікарського засобу, який хом одного агента чи комбінації агентів («підсипогано всмоктується при пероральному введенні. люючі агенти»), що ефективно інгібують клітинну Benet et аl. вказують, що будь-який інгібітор Рмножинну лікарську стійкість. Якщо використовуглікопротеїну, який при наявності в кишечнику у ється попереднє введення, то агент чи агенти повизначеній концентрації знижує трансмембранний силення біодоступності повинні бути введені у дотранспорт родаміну 123 Р-глікопротеїном у мемстатній кількості та протягом досить короткого бранних пухирцях щіткової облямівки чи Рперіоду часу перед введенням таксану, біодоступглікопротеїнвмісних клітинах на 10% або більше, ність якого має бути підвищена («цільовий лікарможе вважатись біопосилюючим агентом у цій ський засіб» чи «цільовий агент») так, щоб достатконцентрації і може бути використаним у практиці ній рівень підсилюючого агента залишався у їх винаходу. Але підвищення усього на 10% всмокділянці всмоктування під час введення цільового тування з кишечнику агента, який інакше не всмокагента для ефективного пригнічення активності тується, є недостатнім для того, щоб зробити цей транспортних речовин множинних ліків, метаболіагент терапевтично цінним у будь-якому відночних ензимів та/або інших факторів, які поперешенні. Дійсно, згідно з нормативами Федерального джають чи інгібують усмоктування цільового агенуправління санітарного нагляду за харчовими прота у кишечнику. дуктами та лікарськими засобами (Pood and Drug Другий аспект чи варіант втілення винаходу Administration, FDA), дві фармацевтичні композистосується способу лікування пацієнтів, які стражції, що містять один й той самий активний інгредідають на таксан-сприйнятливі хвороби шляхом єнт, але відрізняються за рівнями біодоступності перорального введення таксанів, які досі були дона -20%/+25%, вважаються біоеквівалентними, ступні лише при парентеральному введенні. Ще оскільки для більшості лікарських засобів різниця у одним аспектом чи варіантом втілення є спосіб -20%/+25% за концентрацією активного інгредієнта профілактики чи зниження підвищеної чутливості в крові є клінічно незначущою. [Approved Drug та алергічних реакцій у пацієнтів, які одержують Products with Therapeutic Equivatence Evatuations курс лікування таксанами. th (Dept. Of HHS, 14 ed. 1994)]. Якщо FDA постаноФіг.1 є графіком, що зображує рівні паклітаквляє, що дві фармацевтичні композиції є біоеквіселю у кровотоку в зразках, узятих: (а) нижня кривалентними, лікарі та фармацевти вважають їх ва - протягом періоду у 6-8 годин для однієї групи такими, що можуть бути вільно замінені одна одщурів, яким було введено лише паклітаксель пеною. рорально, і (б) верхня крива - протягом періоду у Загалом, Bertet et аl. не наводить опису, який 24 години для другої групи щурів, яким було ввеможе бути використаний фахівцями у галузі медидено перорально за одну годину до спільного ввецини та фармацевтики для ідентифікації придатдення перорально циклоспорину А та перорально них комбінацій біопідсилювач/цільовий лікарський паклітакселю. засіб або для розробки конкретних схем та режиФіг.2 є графіком, який зображує рівні паклітакмів лікування, які б зробили цільові агенти терапеселю у зразках плазми хворого, якому було введевтично ефективними при пероральному введенні но паклітаксель перорально після двох доз перохворим. Benet et al. також не дає взагалі ніяких рально циклоспорину А, першу з яких було вказівок щодо того, як можна терапевтично ефеквведено за одну годину перед дозою паклітаксетивно та з прийнятною токсичністю вводити людям лю, а другу - безпосередньо перед паклітакселем. перорально паклітаксель та інші таксани. Фіг.3 є графіком, який зображує рівні паклітакТаким чином, за відомим рівнем техніки не буселю у зразках плазми іншого хворого, якому було ло створено безпечного, але ефективного способу введено паклітаксель за такою самою схемою, як підвищення системної доступності при пероральописана для Фіг.2. ному введенні хворим лікарських засобів, які зараз Фіг.4 є графіком, який зображує порівняння вводяться лише парентерально, оскільки вони кривих рівнів паклітакселю у плазмі, визначених всмоктуються недостатньо чи нестабільно, якщо протягом періоду у 24 години для щурів (Фіг.1) та потрібен пероральний шлях введення. людей (Фіг.2 та 3), яким було введено перорально Несподівано було знайдено та експериментапаклітаксель після двох доз перорально циклоспольно підтверджено, що антинеопластичні агенти рину А. класу таксанів, зокрема, паклітаксель, можуть бути Даний винахід у своєму основному аспекті введені хворим перорально із досягненням суттєстосується перорального введення антинеопласвих та терапевтичних рівнів у крові і без виникнентичних агентів класу таксанів, зокрема, паклітакня небажаної токсичності чи негативних побічних селю та його похідних, аналогів та проліків, і напіефектів, навіть без премедикації для запобігання всинтетичного аналога паклітакселю небажаним реакціям. доцетакселю (N-дебензоїл-N-третДаний винахід стосується у головному аспекті бутоксикарбоніл-10-деацетилпаклітаксель), хвоперорального введення одного таксану чи комбірим, які страждають на таксан-сприйнятливі хвонації таксанів хворим, що страждають на хворобробливі стани. Кращі варіанти втілення чи аспекти 9 74767 10 винаходу включають (а) способи перорального но, щоб зробити останній біодоступним для хвовведення таксанів, які досі вводились лише паренрих. Винахід охоплює загалом введення таксанів терально, з біодоступністю, достатньою для досяхворим і не обмежений будь-якими конкретними гнення терапевтичних рівнів у крові; (б) способи підсилювачами, системами доз чи схемами прилікування хворих, які страждають на таксанйому лікарських засобів або використанням конксприйнятливі хворобливі стани, шляхом перораретних біологічних механізмів чи фармацевтичних льного введення таксанів; і (в) способи профілакметодик для забезпечення доступності таксанів тики чи зниження підвищеної чутливості та алергідля перорального введення людям. чної реакції у пацієнтів, які одержують курс Кращий варіант втілення способу введення лікування таксанами. людям перорально паклітакселю, його похідних, Термін «біодоступність», який використовуєтьаналогів і проліків, та інших таксанів згідно з винася у даному описі, стосується системної доступноходом включає пероральне введення хворому сті (тобто рівнів у крові/плазмі) певної кількості агента підвищення всмоктування чи біодоступності лікарського засобу, введеного пацієнту. при пероральному введенні одночасно з, або пеБуло знайдено, що таксани, які мають погані ред, або як одночасно з, так і перед пероральним профілі всмоктування при пероральному введенні, введенням, для підвищення величини всмоктуможуть бути введені людям перорально з досягвання незміненого цільового агента до кровотоку. ненням системного всмоктування та біодоступносАгенти-підсилювачі, що вводяться пероральті при пероральному введенні, достатніх для одено, які можуть використовуватись у практиці краржання рівнів у плазмі, що знаходяться у щого варіанту втілення винаходу, включають, без терапевтичному діапазоні. Дійсно, автори вводили обмеження ними, такі: таксан паклітаксель перорально хворим, що страЦиклоспорини, включаючи циклоспорини від А ждали на рак, і переконалися, що у цих пацієнтів до Z, але особливо циклоспорин А (циклоспорин), були досягнуті терапевтичні рівні паклітакселю у циклоспорин F, циклоспорин D, дигідроциклоспокрові протягом тривалих періодів часу. рин А, дигідроциклоспорин С, ацетилциклоспорин У дослідженнях на тваринах автори спостеріA, PSC-833, SDZ-NtM 811 (SDZ-NIM 811 є (Eм-Ідегали, що певні агенти, такі як циклоспорин А, при 4)-циклоспорином, який є противірусним неімуновведенні перорально негайно після та/або перед супресивним циклоспорином) (обидва виробництлікарськими засобами, такими як паклітаксель, ва Sandoz PharmaceuticaI Corp.). структури циклопідвищують усмоктування останніх з кишечнику у споринів A-Z наведено у Таблиці нижче. несподіваній та надзвичайній мірі, призводячи до Клас цільових терапевтичних агентів, що вводосягнення терапевтичних рівнів. Однак, не зовсім дяться перорально, всмоктування яких при пероясно, чи спричинені ці результати, що спостерігаральному введенні підвищується підсилюючими ються, пригніченням Р-глікопротеїнової помпи. агентами, включає, без обмеження ними, такі: Наголошується, що даний винахід не обмежеПаклітаксель, інші таксани, доцетаксель і похіний використанням будь-яких конкретних агентів дні та проліки усіх вищеназваних сполук, особливо підвищення біодоступності при пероральному ввеїх 2'-МПМ-солі та інші 2'-метилпіридинієві солі. денні для введення спільно з таксаном пероральТаблиця Циклоспорин Су1 СуА Mebmt СуВ Mebmt СуС Mebmt CyD Mebmt СуЕ Mebmt CyF дезокси-Mebmt CyG Mebmt СуН Mebmt СуI Mebmt СуK дезокси-Mebmt CyL Bmt СуМ Mebmt CyN Mebmt СуО MeLeu СуР Bmt CyQ Mebmt CyR Mebmt CyS Mebmt СуТ Mebmt CyU Mebmt CyV Mebmt 2 Abu Ala Thr VaI Abu Abu Nva Abu VaI VaI Abu Nva Nva Nva Thr Abu Abu Thr Abu Abu Abu 3 Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar 4 MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu Vat MeLeu Val MeLeu MeLeu MeLeu Амінокислоти 5 6 VaI MeLeu Val MeLeu VaI MeLeu Val MeLeu VaI MeLeu Val MeLeu VaI MeLeu VaI MeLeu Val MeLeu Val MeLeu Val MeLeu VaI MeLeu VaI MeLeu VaI MeLeu VaI MeLeu VaI MeLeu VaI Leu VaI MeLeu VaI MeLeu VaI Leu VaI MeLeu 7 AIa AIa Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala AIa Ala AIa AIa AIa AIa AIa AIa AIa AIa AIa 8 D-AIa D-AIa D-AIa D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa 9 MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu 10 MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu Leu MeLeu MeLeu MeLeu Leu MeLeu MeLeu MeLeu Leu MeLeu Leu MeLeu MeLeu 11 MeVal MeVal MeVal MeVal Val MeVaI MeVal D-Mev MeVat MeVal MeVal MeVal MeVaI MeVaI MeVaI MeVal MeVaI MeVaI MeVal MeVal MeVaI CyW CyX CyY CyZ 11 Mebmt Thr Mebmt Nva Mebmt Nva Meамінооктанова Abu кислота Sar Sar Sar 74767 MeLeu Val MeLeu VaI MeLeu VaI MeLeu MeLeu Leu AIa AIa AIa 12 D-AIa MeLeu MeLeu VaI D-AIa Leu MeLeu MeVaI D-AIa MeLeu MeLeu MeVal Sar MeLeu MeLeu AIa D-AIa MeLeu MeLeu MeVal Циклоспорини є групою неполярних циклічних олігопептидів (деякі з них виявляють імунодепресивну активність), що продукуються родом Topicladium, включаючи, наприклад, Topicladium inflatum Gams (раніше позначався як Trichoderma polysporum), Topicladium terricola та інші недосконалі гриби. Було ідентифіковано головний компонент - циклоспорин А (циклоспорин або CsA), разом з кількома іншими менш поширеними метаболітами, наприклад, циклоспоринами В-Z, деякі з яких виявляють значно меншу імунодепресивну активність, ніж циклоспорин А. Було також одержано ряд синтетичних та напівсинтетичних аналогів. Загалом дивись [Jegorov et al., Phytochemistry, 38: 403-407 (1995)]. Даний винахід охоплює природні, напівсинтетичні та синтетичні аналоги циклоспоринів. Циклоспорини є нейтральними, ліпофільними, циклічними ундекапептидами з молекулярною масою біля 1200. Вони використовуються внутрішньовенно чи перорально як імунодепресанти, у першу чергу при трансплантації органів та певних інших станах. Циклоспорини, особливо циклоспорин (циклоспорин А), є відомими інгібіторами Рглікопротеїнової відкачувальної помпи та інших транспортних помп, а також певних ензимів розкладу Р450, але досі розробку ефективних схем лікування для застосування цієї властивості у клінічних умовах не було доведено до стадії визначення клінічної здійснюваності чи комерційної доцільності або схвалення контрольними органами. Однією з несподіваних знахідок винаходу є те, що імунодепресія, яка спостерігається для певних циклоспоринів, не зв'язана невід'ємно з поліпшенням біодоступності лікарських засобів при пероральному введенні. Так, циклоспорин F поліпшує біодоступність паклітакселю, незважаючи на те, що, згідно з повідомленнями у літературі, він не виявляє імунодепресивної активності. [Stewart et al., Transportation Proceedings, 20: (Supp.3) 989-992 (1988); Granelli-Pipemo et al., Transplantation, 46: 53S-60S (1988)]. lншим можливим поясненням підвищеної біодостгупності паклітакселю, що спостерігається, є те, що на рівні ензимів, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, може існувати взаємодія між циклоспорином та паклітакселем. Відомо, що обидва агенти сильно метаболізуються системою цитохрому Р-450 (наприклад, Р-450 3А), яка сконцентрована у печінці, а також у малій кишці. Можна припустити, що циклоспорин, який було введено, спочатку інгібує ці ензими, так що стає можливим усмоктування паклітакселю, який є неполярним та ліпофільним. Без цього локального інгібування паклітаксель буде метаболізуватись до більш полярних метаболітів, які не можуть пройти скрізь мукозальні клітини. Таке теоретичне інгібування цільового агента у кишечнику може чинити незначний вплив чи не справляти ніякого впливу на підвищення систем VaI них рівнів у крові при внутрішньовенному введенні цільового агента. Крім того, оскільки первинний ефект агента посилення всмоктування при пероральному введенні може бути локальним ефектом у порожнині кишечнику, то дози, що є субтерапевтичними (наприклад, з точки зору імунодепресії), мають бути ефективними для досягнення бажаного ефекту. Це міркування є важливим у випадку підсилюючих агентів, таких як циклоспорини, які виявляють сильну імунодепресивну активність і можуть створювати проблеми з токсичністю при введенні з високими рівнями доз. Спостереження авторів, що неімунодепресивні циклоспорини, такі як циклоспорин F, усе-таки можуть функціонувати як підсилювачі для перорального введення, має велику клінічну цінність. Важливо відзначити, що хоч автори наводять гіпотези щодо механізмів дії, які лежать у основі даного винаходу, вони не знають механізму (механізмів), що дійсно відповідає за описані тут несподівані знахідки; і це на заважає фахівцю у цій галузі використовувати описаний винахід. Цілком можливо, що жоден з запропонованих механізмів, частина з них або усі вони відіграють роль у експериментально та клінічно підтвердженому підвищенні біодоступності таксану (зокрема, паклітакселю) при пероральному введенні. Інтервал доз підсилюючого агента, які повинні вводитись разом з цільовим агентом, згідно з винаходом становить від приблизно 0,1 до приблизно 20мг/кг ваги тіла пацієнта. «Спільне введення» підсилюючого агента припускає введення по суті одночасно з цільовим агентом (менш ніж за 0,5год. перед, менш ніж за 0,5год. після, або разом), протягом періоду від приблизно 0,5год. до приблизно 72год. перед введенням цільового агента, або обидві схеми, тобто одна чи кілька доз одного й того самого чи різних підсилюючих агентів дається принаймні за 0,5год. перед, і одна доза дається по суті одночасно (разом або негайно перед чи після) з цільовим агентом. Додатково, «спільне введення» припускає введення більш ніж однієї дози цільового агента протягом 72год. після введення дози підсилюючого агента, іншими словами, немає потреби знов вводити підсилюючий агент (агенти) перед або разом з кожним введенням цільового агента, і він може вводитись час від часу протягом курсу лікування. інтервал доз цільового таксанового агента, який вводиться перорально, буде змінюватись для різних сполук згідно з їх терапевтичним індексом, потребами стану, лікування якого здійснюється, статусу суб'єкта і т.ін. Спосіб за винаходом робить можливим введення паклітакселю та інших таксанів перорально в інтервалі доз від приблизно 20мг/м2 до приблизно 1000мг/м2 (у перерахунку на площу поверхні тіла пацієнта) або приблизно 230мг/кг (у перерахунку на масу тіла пацієнта) у вигляді разової чи поділеної (2-3) щоденної дози і підтримання рівнів паклітакселю у плазмі людей в 13 74767 14 інтервалі 50-500нг/мл протягом тривалих періодів зами. Активні інгредієнти будуть проникати скрізь часу (наприклад, 8-12 годин) після кожної перорастінку кишечнику внаслідок попереднього та/або льної дози. Ці рівні є принаймні порівнянними з супутнього введення циклоспоринових підсилюватими, що досягаються при проведенні курсу лікучів і будуть швидко потрапляти до циркуляції ворівання з 96-годинною внутрішньовенною інфузіею тної вени, забезпечуючи більш високу локальну таксолу (який завдає пацієнту великої незручності, початкову концентрацію хіміотерапевтичних агендискомфорту, втрати цінного часу, можливої інфетів у печінці (вищу, ніж концентрація, яка зараз кції і т.ін.). Крім того, такі рівні паклітакселю у пладосягається при курсі лікування з внутрішньовензмі є більш ніж достатніми для забезпечення баною інфузією), ніж у загальній системній циркуляції жаної фармакологічної дії цільового лікарського або у більшості інших органів, при визначенні чезасобу, наприклад, інгібування розкладу тубуліну рез один та сім днів. Крім того, слід відзначити, що (який відбувається при рівнях приблизно 0,1мкМ підвищені рівні паклітакселю у печінці після пероабо приблизно 85нг/мл) та інгібування ізопренілюрального введення можуть не спричинити підвивання протеїну (яке відбувається при рівнях прибщення рівнів у плазмі внаслідок сильного ефекту лизно 0,03мкМ або приблизно 25нг/мл), які є безпершого проходження через печінку. Спосіб за посередньо зв'язаними з його протипухлинною винаходом, що селективно продукує високі концедією шляхом інгібування онкогенних функцій та нтрації протипухлинних агентів у крові, є особливо інших сигнал-трансдукуючих протеїнів, які відіграцінним для лікування раків печінки (наприклад, ють провідну роль у регулюванні росту клітин. печінково-клітинного раку та метастаз печінки), Кращі величини пероральних доз паклітаксераків шлунково-кишкового тракту (наприклад, оболю та інших таксанів, які вводяться згідно з винадової кишки, прямої кишки) та раків легень. ходом, становлять приблизно 50-200мг/м2 або 2Рівні у плазмі активних цільових агентів, які 6мг/кг. було введено перорально разом з відповідними У певних випадках може виявитись придатним підсилюючими агентами, що запропоновані у давведення пацієнту вищої початкової дози насиному винаході, є помітно та несподівано аналогіччення цільового агента для досягнення пікових ними до рівнів, які спостерігаються після внутрішрівнів у крові, з подальшими нижчими підтримуюньовенного введення. Ряд досліджень з чими дозами. експериментальними тваринами показав, що стаДва або більше різних підсилюючих агентів більні рівні паклітакселю у плазмі встановлюються та/або два або більше різних цільових агентів мопри пероральному сукупному введенні з CsA на жуть бути введені разом, по черзі або час від часу третій день курсу введення лікарського засобу. в усіх різних аспектах способу за винаходом. Рівні цільового агента, що досягаються у стабільДаний винахід також охоплює способи лікуному стані, були порівнянними до тих, що досягавання хворих, які страждають на рак, пухлини, ються у пацієнтів шляхом 96-годинної внутрішньосаркому Капоші, злоякісні утворення, неконтровенної інфузії паклітакселю. Показник відклику у льовану тканинну чи клітинну проліферацію, спри27% був знайдений у таксан-несприйнятливих пачинену пошкодженням тканини, та будь-який інший цієнтів з метастатичним ракоммолочної залози, хворобливий стан, сприйнятливий до паклітаксеякі одержували курс безперервної 96-годинної лю, таксанів, доцетакселю, та/або проліків і похідінфузії кожні три тижні [Seidman et al., J. Clin. них усіх вищеназваних агентів, таких як паклітакOncol., 14: 1877, 1996]. Вважається, що аналогічні сель-2'-МПМ і доцетаксель-2'-МПМ, з пероральним результати можуть бути досягнуті при застосуванвведенням дозованих лікарських форм, які вклюні способів лікування за даним винаходом, без чають один чи кілька з цих агентів. До типів карциспричинення дискомфорту, незручностей та небеном, які можуть особливо ефективно лікуватись за зпек тривалих внутрішньовенних інфузій. допомогою перорального введення паклітакселю, Дані, наведені на Фіг.1-4, є особливо вартими доцетакселю, інших таксанів та їх проліків і похідуваги та несподіваними. Як детальніше описано у них, належать печінково-клітинний рак і метастази наведених нижче Прикладах, дані, наведені на печінки, раки шлунково-кишкового тракту, підшлуФіг.1, були одержані при проведенні досліджень нкової залози, простати та легень, і саркома Кавведення паклітакселю щурам, а дані, наведені на поші. Прикладами неракових хворобливих станів, Фіг.2 та 3, відтворюють дійсні рівні концентрації які можна ефективно лікувати цими активними паклітакселю у часі в плазмі двох хворих, яким агентами при пероральному введенні згідно з давводили перорально паклітаксель згідно з даним ним винаходом, є неконтрольована тканинна чи винаходом, тобто з супутним введенням перораклітинна проліферація, спричинена пошкодженням льно підсилюючого циклоспоринового агента. Дані тканини, полікістозна хвороба нирок, запальні хводля людей є вартими уваги не лише тому, що вони роби (наприклад, артрит) та малярія, включаючи вперше, за результатами літературного пошуку, хлорохін- та піриметамін-стійких малярійних параописують пероральне введення паклітакселю люзитів [Pouvelle et al., J. Clin, lnvest., 44: 413-417, дям, які потребують курсу лікування паклітаксе1994)]. лем, але також тому, що терапевтичні рівні концеПротипухлинні агенти, які досі вводились хвонтрації у плазмі були досягнуті та підтримувались рим лише парентерально, тепер можуть вводитись протягом приблизно 24-годинного періоду; та дійслюдям згідно з даним винаходом пероральним но, рівні лікарського засобу, що спостерігались у шляхом з достатньою біодоступністю для ствоплазмі крові хворих, були порівнянними до рівнів, рення фармакологічно активних концентрацій у які одержують при внутрішньовенному введенні, а крові, що буде особливо ефективним для лікуванвикористані способи не викликали серйозних лоня пацієнтів з первинними пухлинами та метастакальних чи системних побічних ефектів. 15 74767 16 Крім результатів тестування тварин (щур), перорального введення, біодоступність яких збіописаних у наведених нижче Прикладах та зобральшується завдяки супутньому введенню підсижених на Фіг.1 та 4, автори провели велику серію люючих агентів, можуть мати форму звичайних досліджень на щурах, у яких паклітаксель та інші таблеток, капсул (м'яких желатинових чи твердих таксани вводились перорально разом з циклоспожелатинових), драже, круглих желатинових каприном А та іншими підсилюючими біодоступність сул, пілюль, рідин (наприклад, розчинів, суспензій циклоспоринами С, D, F та G, і результати цих чи еліксирів), порошків, пастилок, мікронізованих досліджень були описані та проілюстровані у одчастинок або систем осмотичної доставки та будьночасно поданій заявці, реєстраційний яких інших дозованих лікарських форм для перо№08/733142. Крім того, вплив перорального вверального введення, відомих у фармації. Рідкі предення таксанів, зокрема, паклітакселю, суб'єктампарати можуть включати, наприклад, паклітаксель тваринам разом з дозами циклоспоринів перорачи інший таксан у носії, який включає льно порівнювали у основній заявці з введенням CREMOPHOR EL чи іншу поліоксіетиловану рицитих самих цільових агентів окремо, внутрішньонову олію, спирт та/або поліоксіетилований сорбівенним та пероральним шляхами, та з введенням танмоноолеат (наприклад, TWEEN 80, ІСІ інших потенційних, але менш ефективних агентів Americas, inc.) із смаковими домішками або без посилення біодоступності разом з цільовими ліних. Кожна дозована лікарська форма включає карськими засобами. Описи та експериментальні ефективну кількість таксанового цільового агента і приклади заявки реєстр. №08/733142 включено фармацевтично інертні інгредієнти, наприклад, сюди за посиланням. звичайні ексципієнти, носії, наповнювачі, зв'язуючі, Авторами було показано, що фармакокінетичрозпушувальні агенти, розчинники, солюбілізуючі ний профіль паклітакселю, введеного щурам пеагенти, підсоложувачі, забарвлюючі агенти та рорально спільно з циклоспорином А, є цілком будь-які інші неактивні інгредієнти, які звичайно порівнянним з профілем у хворих, які одержали включають до фармацевтичних дозованих лікартакий самий курс лікування. Дійсно, на Фіг.4 зоських форм для перорального введення. Багато бражено на одному графіку суперпозицію кривих таких дозованих лікарських форм та носіїв для концентрації у плазмі для паклітакселю протягом перорального введення описано зразу після пере24-годинного періоду після сукупного введення ліку неактивних інгредієнтів для них у книзі перорально двох доз підсилювача (циклоспорин А) [Remington's Pharmaceuticai Sciences, 17th edition з різницею в одну годину і введення перорально (1985)]. паклітакселю після другої дози підсилювача, приТочні кількості кожного з цільових лікарських чому зазначені дані узяті з 24-годинного дослізасобів у дозованих лікарських формах будуть дження на щурах, зображеного на Фіг.1 і дослізмінюватись у залежності від віку, ваги, хвороби та джень на хворих, зображених на Фіг.2 та 3. Можна стану пацієнта. Наприклад, дозовані лікарські фопобачити, що три криві на графіку Фіг.4 (одна для рми паклітакселю чи іншого таксану можуть містищура і дві для людей) мають дуже схожу конфігути достатню кількість цільового агента для забезрацію, що вказує на підтвердження результатів печення денної дози приблизно 20-1000мг/м2 (у випробувань на тваринах результатами, одержарозрахунку на площу поверхні тіла пацієнта) або ними для людей. приблизно 2-30мг/кг (у розрахунку на масу тіла Ця заявка не применшує і не віднімає важлипацієнта) у вигляді разової чи розділених (2-3) вості та актуальності даних, одержаних на щурах. денних доз. Кращими величинами доз є приблизно Щур є визнаною моделлю для оцінки фармакокі50-200мг/м2 або приблизно 2-6мг/кг. нетики та профілів усмоктування хіміотерапевтичСхеми прийому лікарського засобу для спосоних агентів. Однак, внаслідок відомих міжвидових бу лікування за даним винаходом, наприклад, ліваріацій жоден лікар-клініцист чи практик не стане кування паклітаксель-сприйнятливих хвороб дозопризначати паклітаксель чи інші таксани людям ваними лікарськими формами паклітакселю для перорально із впевненістю, обумовленою лише перорального введення сукупно з підсилюючими даними, одержаними на тваринах, без якихось агентами, також можуть бути відрегульовані з ураклінічних перевірок на людях. Автори, всупереч хуванням характеристик пацієнта та стану хворозвичайному досвіду у цій галузі, описали та дійсно би. Кращими схемами прийому паклітакселю пезапропонували спосіб, яким таксани можуть бути рорально є (а) щоденне введення пацієнту, який введені людям перорально безпечно та ефективпотребує цього, 1-3 рівно розділених доз із забезно. З точки зору лікаря, даний винахід є величезпеченням приблизно 20-1000мг/м2 (у розрахунку ним удосконаленням порівняно з відомим рівнем на площу поверхні тіла), і краще приблизно 50техніки, і визначає, що фармакологічні властивості 200мг/м2, причому зазначене щоденне введення таксану, такого як паклітаксель, можуть бути викотриває 1-4 дні поспіль кожні 2-3 тижні, або (б) вверистані у клінічній практиці без потреби у внутрішдення протягом приблизно одного дня кожного ньовенних катетерах та втрати часу у лікарні чи тижня. Перша схема прийому є порівнянною з вихіміотерапевтичній клініці, без витрат на обслугокористанням 96-годинної інфузії паклітакселю ковуючий персонал, незручностей та небезпеки інжні 2-3 тижні, яка вважається інколи кращою схефекції для пацієнта, і навіть без премедикації для мою лікування з внутрішньовенним введенням. запобігання підвищеній чутливості чи алергічним Пероральне введення таксанів згідно з винареакціям, і потенційних небажаних ефектів від саходом дійсно може зменшити у багатьох випадках мих засобів, що використовуються для премедитоксичні побічні ефекти порівняно з внутрішньокації. венною терапією, яка зараз використовується. На Дозовані лікарські форми цільових агентів для відміну від створення раптового та швидкого під 17 74767 18 вищення рівнів концентрації у крові, яке звичайно підшкірної клітковини) та іншими реакціями. Теравідбувається у випадку внутрішньовенної інфузії, пії, що мають потенціал усунення чи зменшення всмоктування активного агента через стінку кишепотреби у премедикації, будуть за цих умов дуже чнику (яке промотується підсилюючими агентами) цінними клінічно. забезпечує більш поступове збільшення рівнів у Даний винахід, за одним з варіантів втілення, крові і стабільну та стійку підтримку цих рівнів в пропонує спосіб профілактики чи зменшення підідеальному інтервалі або близько до нього протявищеної чутливості та алергічних реакцій у хворих, гом тривалого періоду часу. які одержують курс лікування таксанами. Спосіб Згідно з іншим аспектом винаходу, пропонувключає пероральне введення таксану пацієнтам. ються комбіновані дозовані лікарські форми для Пероральне введення щойно описаним способом перорального введення, які містять визначені кільмає значно нижчу вірогідність продукування таких кості принаймні одного підсилюючого агента та небажаних реакцій, ніж внутрішньовенна терапія. принаймні одного цільового агента. Наприклад, Дійсно, автори вводили паклітаксель хворим (див. такі дозовані лікарські форми можуть складатись з Приклади 2 та 3) без премедикації (тобто використаблеток, капсул, драже, круглих желатинових тання Н-1 або Н-2-блокуючих агентів чи стероїдів), капсул, пілюль, рідин, пастилок та будь-яких інших і терапевтичні рівні у кровотоку було досягнуто без звичайних дозованих лікарських форм для пероспостереження яких-небудь реакцій підвищеної рального введення, що містять в якості активних чутливості. інгредієнтів ефективну для підвищення біодостулКрім того, паклітаксель використовують у зв'яності при пероральному введенні кількість протизку з різноманітними токсичностями та побічними пухлинного чи антинеопластичного агента, а також ефектами. Двома видами токсичності, які заслугопридатні неактивні інгредієнти. Один з таких комвують на найбільшу увагу, є нейтропенія та нейробінованих продуктів включає від приблизно 0,1 до патія. Різноманітні клінічні дані вказують на те, що приблизно 20мг/кг одного чи кількох циклоспоринів бажано утримувати концентрацію у плазмі кровоA, D, С, F та G, дигідро-CsA, дигідро-CsC та ацетоку в певному «вікні» для того, щоб збільшити тил-CsA, разом з від приблизно 20 до приблизно протипухлинну активність і звести до мінімуму по1000мг/м2 (у розрахунку на середню площу повербічні ефекти, особливо нейтропенію. Для пухлин хні тіла пацієнта), а краще приблизно 50-200мг/м2, багатьох типів вважається, що довготривала дія паклітакселю, доцетакселю, інших таксанів або низьких концентрацій агента на пухлинні клітини в похідних паклітакселю чи доцетакселю, таких як організмі призводить до кращих клінічних резульпаклітаксель-2'-МПМ чи доцетаксель-2'-МПМ. татів. Так, очікується, що рівні у плазмі біля Сукупне введення підсилюючих агентів з ці0,3мікромоль повинні інгібувати ізопренілювання льовими лікарськими засобами активізує не лише протеїну ракових клітин, а рівні біля 0,1мікромоль біодоступність цих агентів при пероральному ввеблокувати розклад мікроканальців. Є клінічні дані, денні, але й робить можливим їх використання для які показують, що безперервне внутрішньовенне лікування пухлин у ділянках з високим ступенем введення протягом кількох днів для досягнення захисту за механізмом множинної лікарської стій«вікна» приблизно від 0,05 до 0,1мікромоль у крокості, наприклад, у яєчках та мозку. Ще одним асвотоку може звести до мінімуму токсичність та пектом даного винаходу є, таким чином, спосіб викликати регрес пухлини, інколи навіть у пацієндоставки протипухлинних лікарських засобів до тів, пухлини яких не реагували на схеми лікування ділянок пухлин, захищених множинною лікарською з 3-годинними інфузіями. Щойно стверджена схестійкістю, шляхом сукупного введення перорально ма лікування з 3-годинними інфузіями паклітаксепідсилюючих агентів та протипухлинних агентів, лю досягає пікових концентрацій у плазмі, що знащо робить можливим лікування пухлин мозку, тачно перевищують ці рівні. ких як мультиформна гліобластома. Даний винахід також робить можливим прийом Подальші переваги даного винаходу стосупаклітакселю порівняно нечастими щоденними ються безпеки. Внаслідок своїх фізико-хімічних дозами (наприклад, приблизно двічі на день) і за властивостей, паклітаксель має бути солюбілізорежимами, які інакше були б неможливими чи неваним у суміші Cremophor/етанол, а цей носій мопрактичними при внутрішньовенному шляху ввеже бути причиною принаймні деяких реакцій алердення. Використання підсилювача (наприклад, гічного типу, що відчуваються пацієнтами при циклоспорину А) промотує всмоктування при пепроведенні курсу лікування паклітакселем. Викороральному введенні першої дози паклітакселю, і ристовувались інші солюбілізуючі агенти, але жоякщо прийом другої дози паклітакселю відбуваєтьден з них не був таким зручним, як ся того самого дня, але пізніше, то використання Cremophor/етанол. Паклітаксель треба давати додаткового циклоспорину А може бути навіть пацієнтам повільно, при постійному чергуванні непотрібним. Таким чином, паклітаксель може медичного персоналу на випадок тяжких реакцій вводитись час від часу у вигляді разової дози за підвищеної чутливості. Для стандартних схем внуфіксованим графіком (щотижня, раз на два тижні і трішньовенного введення звичайно потрібно прот.д.) або за розкладом протягом періоду у кілька ведення курсів премедикації Н-1 та Н-2днів поспіль (наприклад, 4 дні) кожні 2-4 тижні з блокуючими агентами плюс стероїдами. Однак, метою підтримання рівнів у межах безпечного та навіть без використання суміші Cremophor/етанол ефективного «вікна». для солюбілізації, введення таксанів внутрішньоНаведені далі приклади ілюструють різні аспевенно усе ще може спричинити тяжкі реакції після кти винаходу і демонструють досягнуте несподівавнутрішньовенного застосування. Так, введення не, дуже суттєве збільшення всмоктування паклідоцетакселю асоційоване з анасаркою (набряк такселю при пероральному введенні. Ці приклади 19 74767 20 не мають, однак, обмежувати винахід будь-яким кілька годин після прийому дози, який міг бути почином або визначати певні посилюючі чи цільові в'язаний з тимчасовим припиненням його курсу агенти, системи доз, процедури аналізу чи інші медикаментозного лікування підвищеної чутливоспараметри, які обов'язково треба використовувати ті. В іншому його курс клінічного лікування був звидля здійснення винаходу. чайним. Приклад 1 Зразки плазми відбирали з малими інтервалаШість (6) здорових щурів Sprague Dawtey, усі ми часу після введення паклітакселю і аналізували масою 225-275 грам і у віці приблизно від шести методом РХ/МС/МС. Результати часової залежнодо восьми тижнів, одержували разову дозу паклісті рівнів у плазмі наведено на Фіг.2. Пік був досятакселю перорально із розрахунку 9мг/кг. Проби гнутий приблизно через 4 години після прийому крові відбирали з хвостової вени кожного щура дози, а рівні вище 0,07мікромоль утримувались через 0,5, 1, 2, 3, 4 та 6 годин після введення дози приблизно з першої до п'ятої години. Рівні, порівпаклітакселю. Окремі зразки центрифугували і нянні до тих, що спостерігаються у хворих на рак сироватку відокремлювали. Для кожного часового молочної залози, які одержують 96- годинні внутінтервалу шість зразків об'єднували для одержанрішньовенні інфузії паклітакселю (0,05мікромоль) ня єдиної представницької проби. Усі зразки аналіспостерігались протягом приблизно 10-12 годин зували на незмінений паклітаксель методом [Seidman et al., J. Clin, Oncol., 14: 1877(1996)]. РХ/МС (рідинна хроматографія/мас-спектрометрія) Приклад 4 з нижньою межею кількісного визначення 50нг/мл. Чоловік у віці 75 років, що хворів на рак просРезультати дослідження графічно проілюстротати протягом кількох років, одержав перорально вані нижньою кривою на Фіг.1, яка показує, що дозу паклітакселю та циклоспорину А. Його площа біодоступність перорально введеного паклітаксеповерхні тіла становила 1,82 квадратних метри, а лю у сироватці становила менш ніж 1%. його вага - приблизно 72 кілограми. Після голодуПриклад 2 вання протягом ночі він одержав циклоспорин Α Десяти (10) здоровим щурам Sprague Dawtey з (Sandimmune, 5мг/кг) та паклітаксель (180мг) петакими самими характеристиками, які були викорорально за такою самою схемою, як і пацієнт за ристані у дослідженнях, описаних у Прикладі 1, Прикладом 1, що дорівнювало приблизно 2,5мг/кг вводили перорально 5мг/кг циклоспорину А, а чеабо приблизно 100мг/м2 для цього пацієнта. Станрез 1 годину - ще одну дозу циклоспорину А 5мг/кг дартні курси премедикації, які звичайно викорисперорально та 9мг/кг паклітакселю перорально. товуються при короткострокових інфузіях таксанів, Проби крові відбирали з хвостової вени кожнотакож не робились. Випивши розчин, пацієнт заго щура через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 та 24 значив, що смак був неприємним. Протягом кільгодин після введення паклітакселю. Після відповікох годин він зазнав кількох рідких випорожнень. дної обробки зразків та утворення одного предВін мав також незначне зниження кров'яного тиску ставницького зразка для групи, плазму від кожного після прийому дози, яке може бути пов'язаним з зразка аналізували на незмінений паклітаксель. вазовагусною реакцією, вторинною щодо його стаРезультати дослідження графічно проілюстрону голодування, та відбором крові. Як пересторогу, вані верхньою кривою на Фіг.1. Можна помітити, пацієнт одержав приблизно 100мл сольового розщо рівні паклітакселю у плазмі цієї групи тварин чину внутрішньовенно. З'ївши ленч, пацієнт почупротягом перших шести годин були у кілька разів вав себе значно краще і далі його курс клінічного вище, ніж у щурів за Прикладом 1, які одержували спостереження був звичайним. самий лише паклітаксель, що рівні, які дорівнюваЗразки плазми відбирали з малими інтервалали чи перевищували «цільові» терапевтичні рівні, ми часу після введення паклітакселю і аналізували підтримувались протягом (8) восьми годин після методом РХ/МС/МС. Результати визначення рівнів введення дози, і що значні рівні у плазмі підтримуу плазмі у часі наведено на Фіг.3. Піковий рівень вались протягом 24-годинного періоду. становив майже 0,3мікромоль і був одержаний Приклад 3 через 4 години після прийому дози. Рівні вище Чоловік у віці 71 року, що хворів на рак прос0,07мікромоль утримувались приблизно з першої тати протягом 3 років, погодився приймати перодо десятої години. Рівні, порівнянні до тих, що рально дозу паклітакселю та підсилювача у формі спостерігаються у хворих на рак молочної залози, циклоспорину А. Площа поверхні його тіла станоякі одержують 96-годинні внутрішньовенні інфузії вила 2,04 квадратних метри, а вага становила паклітакселю, спостерігались протягом приблизно приблизно 84кг. Після голодування протягом ночі 12-15 годин. він одержав перорально дві дози циклоспорину Α Як відзначалось раніше, Фіг.4 об'єднує рівні (Sandimmune, 5мг/кг) з інтервалом в одну годину. концентрації паклітакселю у часі, визначені для Зразу ж після другої дози пацієнт випив дозу пакщурів (верхня крива з Фіг.1) та для людей (криві з літакселю на основі Cremophor/етанольного розФіг.2 та 3), яким було введено паклітаксель перочину, яка містила 180мг активного агента, розчирально після двох доз циклоспорину перорально з неного у 120мл 5%-ї декстрози у воді, тобто інтервалом у одну годину згідно з даним винахо2 приблизно 2мг/кг маси тіла або приблизно 90мг/м дом. Видно, що рівні концентрації, досягнуті у люплощі тіла. Стандартні курси премедикації, які звидей, не лише підтверджують ефективність даного чайно використовуються при короткострокових винаходу щодо забезпечення - вперше - біодостуінфузіях таксанів, не робились. Випивши розчин, пності паклітакселю, але й перевищують рівні конпацієнт зазначив, що смак був неприємним. Процентрації, досягнуті на щурячій моделі. Ці результягом кількох годин він зазнав кількох рідких випотати є неочікуваними та несподіваними, і доки рожнень. Він також повідомив про пронос через автори не продемонстрували клінічну ефектив 21 74767 22 ність даного способу на людях, її не можна було Оскільки можуть бути здійснені різні можливі передбачити на основі будь-яких повідомлень з варіанти втілення даного винаходу та зроблені відомого рівня техніки, що стосуються циклоспорізні зміни у описаних вище варіантах втілення, ринів чи інших потенційних підсилюючих агентів слід розуміти, що увесь наведений тут матеріал або тих, що стосуються паклітакселю, його похідтреба інтерпретувати як ілюстративний, а не обних, аналогів та проліків чи інших таксанів. межуючий. Таким чином, було показано, що запропоноваТе, що заявляється як нове та таке, що бажано способи, які досягають різних цілей даного вино захистити патентом на винахід, який має новинаходу, і які добре пристосовані для задоволення зну, корисність та патентоспроможність, викладевимог практичного використання. но у наведеній нижче формулі. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601